BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA Induksi anestesi adalah pemberian obat atau kombinasi obat pada saat dimulainya anestesi yang menyebabkan suatu stadium anestesi umum atau suatu fase dimana pasien melewati dari sadar menjadi tidak sadar. Tahap awal dari anestesi umum adalah induksi anestesi yang dapat dilakukan dengan penyuntikan agen induksi secara intramuskular, intra nasal, intravena ataupun dengan agen inhalasi. 2 Idealnya induksi harus berjalan dengan lembut dan cepat, ditandai dengan hilangnya kesadaran. Keadaan ini dinilai dengan tidak adanya respon suara dan hilangnya reflek bulu mata dan hemodinamik tetap stabil. 28 Salah satu obat anestesi intravena yang sering digunakan dalam induksi anestesi adalah propofol, karena propofol mempunyai onset yang cepat, durasi yang singkat, dan waktu pulih sadar yang cepat 2.1. PROPOFOL Propofol (2,6-diisopropylophenol) pertama kali diperkenalkan pada tahun 1977, dilarutkan dalam kremofor karena sifatnya yang tidak larut dalam air. Kemudian propofol ini ditarik dari peredaran karena pernah dilaporkan terjadinya insiden reaksi anafilaktik pada saat penyuntikan. Pelarut yang adekuat untuk propofol ditemukan berdasarkan penelitian klinis pada tahun 1983 dan dipakai di seluruh dunia sampai saat ini. 9 Propofol menjadi obat pilihan induksi anestesia, khususnya ketika bangun yang cepat dan sempurna diperlukan. Kecepatan onset sama dengan barbiturat intravena, masa pemulihan lebih cepat dan pasien dapat pulang berobat jalan

2 lebih cepat setelah pemberian propofol. Kelebihan lainnya pasien merasa lebih nyaman pada periode paska bedah dibanding anestesi intravena lainnya. Mual dan muntah paska bedah lebih jarang karena propofol mempunyai efek anti muntah. 8,9,17, STRUKTUR KIMIA Propofol mengandung satu cincin fenol dengan dua ikatan grup isoprofil dengan berat molekul 178 Da. Panjang ikatan alkilfenol ini mempengaruhi potensi, induksi dan karakteristik pemulihan. Propofol tidak larut dalam air, tetapi 1% larutan air (10 mg/ml) dapat digunakan sebagai obat intravena dalam larutan emulsi minyak dalam air yang mengandung 10% minyak kedelai, 2.25% gliserol dan 1.2 % lesitin telur. 9,17 Riwayat alergi telur tidak langsung dijadikan kontraindikasi penggunaan propofol karena kebanyakan alergi telur melibatkan reaksi dengan putih telur (contoh albumin) sedangkan lesitin diekstraksi dari kuning telur. Gambar 2.1. Rumus bangun propofol Formula ini menyebabkan nyeri saat penyuntikan yang dapat dikurangi dengan penyuntikan pada vena besar dan dengan pemberian injeksi lidokain 0,1 mg/kgbb sebelum penyuntikan propofol atau dengan mencampurkan 2 ml lidokain 1% dengan 18 ml propofol dapat menurunkan ph dari 8 menjadi 6,3. Propofol adalah obat yang tidak larut dan membutuhkan lemak untuk

3 emulsifikasi. Formulasi propofol saat ini menggunakan minyak kedelai sebagai fase minyak dan lesitin telur sebagai zat emulsifikasi yang terdiri dari trigliserida cincin panjang. Formulasi ini mendukung pertumbuhan bakterial dan meningkatkan konsentrasi trigliserida plasma khususnya ketika penggunaan infus IV yang lama MEKANISME KERJA Propofol adalah modulator selektif dari reseptor gamma amino butiric acid (GABA A ) dan tidak terlihat memodulasi saluran ion ligand lainnya pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Propofol memberikan efek sedatif hipnotik melalui interaksi reseptor GABA A. GABA adalah neurotransmiter penghambat utama dalam susunan saraf pusat. Ketika reseptor GABA A diaktifkan, maka konduksi klorida transmembran akan meningkat, mengakibatkan hiperpolarisasi membran sel postsinap dan hambatan fungsional dari neuron postsinap. Interaksi propofol dengan komponen spesifik reseptor GABA A terlihat mampu meningkatkan laju disosiasi dari penghambat neurotransmiter, dan juga mampu meningkatkan lama waktu dari pembukaan klorida yang diaktifkan oleh GABA dengan menghasilkan hiperpolarisasi dari membran sel FARMAKOKINETIK Pemberian propofol mg/kg IV (setara dengan tiopental 4-5 mg/kg IV atau metoheksital 1.5 mg/kg IV) sebagai injeksi IV (<15 detik), mengakibatkan ketidaksadaran dalam 30 detik. Sifat kelarutannya yang tinggi di dalam lemak menyebabkan mulai masa kerjanya sama cepatnya dengan tiopental ( satu siklus sirkulasi dari lengan ke otak) konsentrasi puncak di otak diperoleh dalam 30 detik dan efek maksimum diperoleh dalam 1 menit. Pulih sadar dari dosis tunggal juga cepat disebabkan waktu paruh distribusinya (2-8) menit. Lebih cepat bangun atau sadar penuh setelah induksi anestesia dibanding semua

4 obat lain yang digunakan untuk induksi anestesi IV yang cepat. Pengembalian kesadaran yang lebih cepat dengan residu minimal dari sistem saraf pusat (CNS) adalah salah satu keuntungan yang penting dari propofol dibandingkan dengan obat alternatif lain yang diberikan untuk tujuan yang sama. 8,9,17 Rasa sakit karena injeksi terjadi pada sebagian besar pasien ketika propofol diinjeksikan ke dalam vena tangan yang kecil. Ketidaknyamanan ini dapat dikurangi dengan memilih vena yang lebih besar atau dengan pemberian 1% lidokain (menggunakan lokasi injeksi yang sama seperti propofol) atau opioid kerja jangka pendek. Klirens propofol dari plasma melebihi aliran darah hepatik, menegaskan bahwa ambilan jaringan (mungkin ke dalam paru), sama baiknya dengan metabolisme oksidatif hepatik oleh sitokrom P-450, dan ini penting dalam mengeluarkan obat ini dari plasma. Dalam hal ini, metabolisme propofol pada manusia dianggap bersifat hepatik dan ekstrahepatik. Metabolisme hepatik cepat dan luas, menghasilkan sulfat yang tidak aktif dan larut dalam air serta metabolit asam glukuronik yang diekskresikan oleh ginjal. Propofol juga menjalani hidroksilasi cincin oleh sitokrom P-450 membentuk 4-hidroksipropofol yang kemudian di glukuronidasi atau sulfat. Meskipun glukuronida dan konjugasi sulfat dari propofol terlihat tidak aktif secara farmakologi, 4-hidroksipropofol memiliki sepertiga aktivitas hipnotik dari propofol. Kurang dari 0.3% dari dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam urine. 8,9, Induksi anestesi Dosis induksi dari propofol pada orang yang sehat adalah 1.5 hingga 2.5 mg/kgbb IV, dengan kadar darah 2-6 µg/ml yang menghasilkan ketidaksadaran tergantung pada pengobatan dan pada usia pasien. Onset hipnosis propofol sangat cepat (one arm-brain circulation) dengan durasi hipnosis 5-10 menit. Seperti halnya dengan barbiturat, anak membutuhkan dosis induksi dari propofol yang lebih tinggi per kilogram badan, kemungkinan berhubungan dengan volume distribusi sentral lebih besar dan juga angka bersihan yang tinggi. Pasien lansia membutuhkan dosis induksi yang rendah (25% hingga 50% terjadi penurunan)

5 akibat penurunan volume distribusi sentral dan juga penurunan laju bersihan. Pasien sadar biasanya terjadi pada konsentrasi propofol plasma 1,0 hingga 1,5 µg/ml Rumatan anestesi Dosis khusus dari propofol untuk pemeliharan anestesia adalah µg/kgbb/menit IV, seringkali dikombinasikan dengan opioid kerja jangka pendek. Anestesia umum menggunakan propofol mempunyai efek mual dan muntah paska operasi yang minimal dan kesadaran yang lebih cepat dengan efek residual yang minimal FARMAKODINAMIK Sistem saraf pusat Propofol mengurangi laju metabolik otak untuk oksigen (CMRO 2 ), aliran darah ke otak (CBF), dan tekanan intrakranial (ICP). Pemberian propofol untuk menghasilkan sedasi pada pasien dengan SOL (space occupying lesion) intrakranial tidak meningkatkan ICP. Dosis yang besar dari propofol ini dapat mengurangi tekanan darah sistemik dan juga mengurangi tekanan perfusi otak (CPP). Autoregulasi serebrovaskular sebagai respon terhadap perubahan tekanan darah sistemik dan reaktivitas aliran darah ke otak untuk merubah PaCO 2 tidak dipengaruhi oleh propofol. Dalam hal ini kecepatan aliran darah ke otak akan berubah seiring dengan perubahan pada PaCO 2 dengan adanya propofol dan midazolam. Propofol menimbulkan perubahan elektroensefalografi (EEG) sama dengan tiopental, termasuk kemampuan untuk menghasilkan supresif penuh dengan dosis tinggi. Bangkitan potensial somatosensori kortikal yang dimanfaatkan untuk monitoring fungsi medula spinalis tidak begitu bermakna pada penggunaan propofol tunggal tetapi penambahan nitro oksida atau anastesi inhalasi menghasilkan penurunan amplitudo. Pada level sedasi yang sama, propofol menghasilkan gangguan memori pada derajat yang sama seperti midazolam. Peningkatan toleransi terhadap obat dalam menekan sistem saraf

6 pusat sering terjadi pada pasien yang sering menggunaan opioid, obat hipnotik sedatif, ketamin dan nitrous oksida. 8,9,17 Hipotensi merupakan komplikasi akibat pemberian propofol khususnya pada orang tua, bahkan dapat menyebabkan hipotensi preintubasi paska induksi yang sedang sampai berat. Hipotensi ini dapat menurunkan CBF dan menimbulkan episode sekunder iskemi serebral yang dapat menyebabkan gejala sisa neurologi Sistem kardiovaskular Propofol menghasilkan penurunan tekanan darah sistemik yang lebih besar dibandingkan dosis tiopental pada saat induksi. Pada keadaan dimana tidak ada gangguan kardiovaskuler, dosis induksi 2-2,5 mg/kgbb menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 25-40%. Perubahan yang sama terlihat juga terhadap tekanan arteri rerata (MAP) dan tekanan darah diastolik. Penurunan tekanan darah ini mengikuti penurunan curah jantung sebesar 15% dan penurunan resistensi vaskular sistemik sebesar %. Relaksasi otot polos vaskular dihasilkan oleh propofol adalah terutama berkaitan dengan hambatan aktivitas saraf simpatik. 8,30 Menurut Dhungana, propofol menyebabkan hipotensi akibat vasodilatasi perifer yang diakibatkan oleh peningkatan produksi endothelial dan lepasnya nitric oxide. 13 Efek inotropik negatif dari propofol dapat dihasilkan dari penurunan kalsium intraselular akibat hambatan influks kalsium trans sarkolema. Efek tekanan darah akibat propofol dapat diperburuk pada pasien hipovolemi, pasien lanjut usia dan pasien dengan gangguan fungsi ventrikel kiri yang berkaitan dengan penyakit arteri koroner. 8,9,17 Disamping penurunan tekanan darah sistemik, peningkatan denyut jantung seringkali tidak berubah secara nyata. Bradikardi dan asistol juga telah diamati setelah induksi anestesia dengan propofol, yang menghasilkan rekomendasi dimana obat antikolinergik diberikan ketika stimulasi vagal terjadi berkaitan dengan pemberian propofol. Propofol dapat mengurangi aktivitas sistem saraf simpatik pada cakupan yang lebih besar dibandingkan dengan aktivitas sistem

7 saraf parasimpatik, dengan menghasilkan dominasi aktivitas parasimpatik. 8 Refleks baroreseptor yang mengontrol denyut jantung juga didepresi oleh propofol sehingga mengurangi refleks takikardia yang selalu mengikuti hipotensi. Hal ini yang menyebabkan laju jantung tidak berubah secara bermakna setelah penyuntikan propofol Sistem Respirasi. Propofol menghasilkan depresi ventilasi tergantung pada dosis, kecepatan pemberian dan premedikasi, dengan apnu yang berlangsung pada 25% hingga 35% pasien setelah induksi dengan propofol. Pemberian opioid pada pengobatan preoperatif dapat meningkatkan efek depresi ventilasi. Pemakaian infus rumatan propofol akan mengurangi volume tidal dan frekwensi pernafasan. Propofol mengurangi respon ventilasi pada karbon dioksida dan juga hipoksemia. Propofol dapat mengakibatkan bronkodilatasi dan menurunkan insidensi sesak pada pasien asma. Konsentrasi sedasi dari propofol akan menekan respon ventilasi terhadap hiperkapnia disebabkan efek dari kemoreseptor sentral. Berbeda dengan anestesi inhalasi dosis rendah, respon kemorefleks perifer pada karbon dioksida masih tetap ada ketika dirangsang oleh karbon dioksida dengan adanya propofol. 8,9, Efek-efek lain. Propofol tidak mempengaruhi fungsi ginjal atau hepar sebagaimana dinyatakan oleh konsentrasi enzim transaminase liver atau kreatinin. Propofol tidak mempengaruhi sintesis kortikosteroid atau mempengaruhi respon normal terhadap stimulasi ACTH. Propofol dalam formula emulsi tidak mempengaruhi fungsi hematologi atau fibrinolisis. 8 Propofol juga mempunyai efek antiemetik yang signifikan pada dosis subhipnotik (10 mg) dan telah digunakan untuk mengatasi mual muntah paska operasi (PONV). Peningkatan tekanan bola mata dicegah setelah pemberian propofol, oleh sebab itu propofol ideal digunakan pada operasi mata. 8

8 INTERAKSI OBAT Konsentrasi fentanil dan alfentanil meningkat dengan pemberian yang bersamaan dengan propofol. Kombinasi midazolam dan propofol memberikan efek sinergistik dalam hal onset yang lebih cepat dan total dosis yang lebih rendah. 9 Interaksi ketamin dengan propofol adalah aditif SINDROMA INFUS PROPOFOL Sindroma infus propofol adalah kejadian yang jarang terjadi dan merupakan suatu keadaan yang kritis pada pasien dengan penggunaan propofol yang lama (lebih dari 48 jam) dan dosis yang tinggi (lebih dari 5 mg/kgbb/jam). Biasanya terjadi pada pasien yang mendapat sedasi di unit perawatan intensif. Sindroma ini ditandai dengan terjadinya kegagalan jantung, rabdomiolisis, asidosis metabolik dan gagal ginjal. Penanganannya adalah oksigenasi yang adekuat, stabilisasi heodinamik, pemberian dekstrosa,dan hemodialisa HIPOTENSI AKIBAT PROPOFOL Hipotensi didiagnosa sebagai adanya penurunan darah arteri disertai laju nadi yang menurun atau normal. Pada kepentingan klinis dan eksperimental, diagnosa hipotensi ditegakkan bila ada penurunan tekanan arteri rerata (MAP) lebih dari 40% atau MAP<60 mmhg, atau penurunan tekanan darah sistolik lebih besar 20% dari tekanan darah sistolik semula atau tekanan darah sistolik lebih kecil dari 90 mmhg. 10 Hipotensi merupakan salah satu efek samping dari propofol. Pada dosis induksi 2-2,5 mg/kgbb menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 25-40%. 8 Derajat hipotensi yang relatif ringan sebagian besar berasal dari perubahan tahanan pembuluh darah. Bila tekanan darah terus turun di bawah kritis, hipotensi

9 paling sering disebabkan perubahan curah jantung. Batas kritis hipotensi untuk penderita normal akibat perubahan curah jantung adalah sistolik 90 mmhg. Hipotensi bila berlangsung lama dan tidak diterapi akan menyebabkan hipoksia jaringan. Bila keadaan ini berlanjut terus akan mengakibatkan keadaan syok hingga kematian. Respon kompensasi terhadap hipotensi adalah mekanisme yang menurunkan kapasitas vena (untuk menjaga pengisian jantung), mekanisme yang meningkatkan kontraksi jantung dan denyut jantung (untuk mengoptimalisasi curah jantung pada keadaan menurunnya isi jantung) dan mekanisme yang meningkatkan tahanan vaskular (untuk menurunkan kapasitas vena), yang meredistribusi curah jantung pada berbagai keadaan vaskular untuk menjamin perfusi ke organ-organ kritis, dan yang meningkatkan tekanan di sistem arteri proksimal EFEK HIPOTENSI TERHADAP FUNGSI ORGAN Susunan saraf pusat Hipotensi menyebabkan penurunan aliran darah ke otak (CBF) sehingga dapat menyebabkan iskemi serebral yang berefek pada terjadinya gejala sisa neurologi. Autoregulasi serebral adalah kemampuan otak untuk mempertahankan CBF tetap konstan, baik pada keadaan dimana terjadi perubahan pada tekanan darah sistemik ataupun tekanan perfusi serebral (CPP) yaitu dengan usaha dilatasi sebagai respon terhadap berkurangnya aliran darah atau iskemia. Autoregulasi ini berlangsung jika tekanan arteri rerata (MAP) berada pada mmhg. Batas bawah tekanan darah sistolik adalah 85 mmhg dan 113 mmhg pada pasien dengan hipertensi. Jika MAP lebih rendah dari batas bawah autoregulasi (60mmHg), aliran darah ke otak akan menurun Sistem kardiovaskular Ketika curah jantung menurun, baroreseptor yang berada di jantung, aorta dan arteri karotid terangsang untuk meningkatkan laju jantung dan pelepasan

10 katekolamin menyebabkan vasokonstriksi di perifer dan meningkatkan kontraktilitas untuk menambah curah jantung dan menstabilkan tekanan darah. 30 Meskipun mekanisme protektif ini pada mulanya akan meningkatkan tekanan arteri darah dan perfusi jaringan, namun efeknya terhadap miokardium justru buruk karena meningkatkan beban kerja jantung dan kebutuhan miokardium akan oksigen. Karena aliran darah koroner tidak memadai, maka ketidak-seimbangan antara kebutuhan dan suplai oksigen terhadap miokardium semakin meningkat, menimbulkan suatu infark di jantung. Pada pasien dengan gagal jantung, penurunan kontraktilitas jantung mengurangi curah jantung dan meningkatkan volume dan tekanan akhir diastolik ventrikel kiri, hingga mengakibatkan kongesti paru-paru dan edema. Dengan bertambah buruknya kinerja ventrikel kiri, keadaan hipotensi berkembang dengan cepat sampai akhirnya terjadi gangguan sirkulasi yang menggangu sistem organorgan penting Ginjal dan Hati Perfusi ginjal yang menurun mengakibatkan anuria dengan volume urine kurang dari 20 cc/jam. Dengan semakin berkurangnya curah jantung, terjadi respon kompensatorik, aliran darah ke ginjal berkurang, retensi natrium dan air sehinga kadar natrium dalam kemih juga berkurang. Sejalan dengan menurunnya laju filtrasi glomerulus, terjadi peningkatan ureum kreatinin. Bila hipotensi berat dan berkepanjanganan, dapat terjadi nekrosis tubular akut yang kemudian disusul gagal ginjal akut. Syok yang berkepanjangan akan mengakibatkan gangguan sel-sel hati dan bermanifetasi sebagai peningkatan enzim-enzim hati Saluran cerna. Iskemik saluran cerna berkepanjangan umumnya mengakibatkan nekrosis hemoragik dari usus besar. Penurunan motilitas saluran cerna ditemukan pada keadaan hipotensi.

11 Oleh karena itu keadaan hipotensi tidak dapat dibiarkan dan harus dicegah jangan sampai terjadi, khususnya pada pasien-pasien dengan penyakit kardiovaskular seperti penyakit jantung koroner, arteriosklerosis, gagal jantung, penyakit serebrovaskular, pasien-pasien dengan kelainan hepar, penyakit ginjal, pada geriatri, gangguan volume darah seperti pada anemia, perdarahan dan keaadan syok hipovolemik. 33,34 Ketamin merupakan obat simpatomimetik yang meningkatkan tekanan darah dan laju jantung dan dapat digunakan untuk mencegah hipotensi akibat induksi anestesi KETAMIN Ketamin adalah obat yang menghasilkan anestesi disosiasi, yang kemudian ditandai dengan disosiasi pada EEG diantara talamokortikal dan sistem limbik. Anestesi disosiasi menyerupai kondisi kataleptik dimana mata masih tetap terbuka dan ada nistagmus yang lambat. Pasien tidak dapat berkomunikasi, meskipun dia tampak sadar. Refleks-refleks masih dipertahankan seperti refleks kornea, refleks batuk dan refleks menelan, namun semua refleks ini tidak boleh dianggap sebagai suatu proteksi terhadap jalan nafas. Variasi tingkat hipertonus dan gerakan otot rangka tertentu sering kali terjadi dan tidak tergantung dari stimulasi bedah. Ketamin mempunyai efek sedatif dan analgetik yang kuat. Dosis induksi 1-2 mg/kgbb intravena, 3-5 mg/kgbb intramuskular. Pada dosis subanestesi ketamin menghasilkan efek analgetik yang memuaskan STRUKTUR KIMIA Ketamin, 2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanonehydrochloride, suatu arylcycloalkylamine yang secara struktural berhubungan dengan

12 phencyclidine (PCP) dan cyclohexamine. 26 Ketamin hidroklorid adalah molekul yang larut dalam air, dengan berat molekul 238 dan pka 7,5. Walaupun larut dalam air, kelarutannya dalam lemak sepuluh kali dibanding tiopenton, sehingga dengan cepat didistribusi ke organ yang banyak vaskularisasinya, termasuk otak dan jantung, dan selanjutnya diredistribusikan organ-organ yang perfusinya lebih sedikit. Keberadaan atom karbon asimetris menghasilkan dua isomer optik dari ketamin yaitu S(+) ketamin dan R(-) ketamine. Sediaan komersil ketamin berupa bentuk rasemik yang mengandung kedua enantiomer dalam konsentrasi sama. Masing-masing enantiomer mempunyai potensi berbeda. S(+) ketamin menghasilkan analgesia yang lebih kuat, metabolisme yang lebih cepat dan pemulihannya, kurangnya sekresi saliva dan rendahnya kejadian emergence reation ataupun mimpi buruk/halusinasi dibanding R(+) ketamin. 8,9,29 Gambar 2.2. Rumus bangun ketamin MEKANISME AKSI Ketamin berikatan secara non kompetitif terhadap tempat terikatnya phencyclidine pada reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA), suatu subtipe dari reseptor glutamat, yang berlokasi di saluran ion. Ketamin menghambat aliran ion transmembran. Reseptor NMDA adalah suatu reseptor saluran kalsium. Agonis endogen dari reseptor ini adalah neurotransmiter eksitatori seperti asam glutamat, asam aspartat, dan glisin. Pengaktifan dari reseptor mengakibatkan terbukanya

13 saluran ion dan depolarisasi neuron. Reseptor NMDA ini terlibat dalam input sensoris pada level spinal, talamik, limbik dan kortikal. Ketamin menghambat atau menginterferensi input sensoris ke sentral yang lebih tinggi dari sistem saraf pusat, dimana terdapat respon emosional terhadap stimulus dan pada tempat untuk proses belajar dan memori. Ketamin menghambat pengaktifan dari reseptor NMDA oleh glutamat, mengurangi pelepasan glutamat di presinaps dan meningkatkan efek dari neurotransmiter inhibisi GABA. 8,9,17 Ketamin juga berinteraksi dengan reseptor mu, delta dan kappa opioid. Efek analgesi ketamin mungkin disebabkan oleh pengaktifan reseptor ini di sentral dan spinal. Beberapa efek ketamin dapat disebabkan karena kerjanya pada sistem katekolamin, dengan meningkatkan aktivitas dopamin. Efek dopaminergik ini mungkin berhubungan dengan efek euforia, adiksi dan psikotomimetik dari ketamin. Kerja dari ketamin ini juga disebabkan oleh efek agonis pada reseptor adrenergik α dan β, efek antagonis pada reseptor muskarinik di sistem saraf pusat, dan efek agonis pada reseptor σ FARMAKOKINETIK Ketamin dapat diberikan melalui oral, rektal, intranasal, intra-muskular ataupun intravena. Untuk operasi dan manajemen nyeri paska bedah ketamin dapat diberikan secara intratekal dan epidural. Farmakokinetik ketamin menyerupai tiopental yaitu onset yang cepat, durasi yang relatif singkat, dan kelarutan dalam lemak yang tinggi. Hal ini disebabkan karena ketamin mempunyai berat molekul yang kecil dan pka yang mendekati ph fisiologi, sehinga dengan cepat melewati sawar darah otak dan mempunyai onset 30 detik setelah pemberian intravena. Konsentrasi plasma puncak dari ketamin terjadi dalam 1 menit setelah pemberian intravena dan bertahan selama 5-10 menit, dan 5 menit setelah injeksi intramuskular, bertahan menit. Analgesia diperoleh pada dosis 0,2-0,75 mg/kgbb intravena. 8,9,17

14 Ketamin tidak terikat secara signifikan pada plasma dan didistribusikan dengan cepat pada jaringan. Pada awalnya ketamin didistribusikan pada jaringan yang perfusinya tinggi seperti otak, dimana konsentrasi puncak mungkin 4 sampai 5 kali dari darah. Kelarutan yang tinggi dalam lemak menyebabkan cepat menembus sawar darah otak. Selanjutnya, ketamin menyebabkan peningkatan aliran darah ke otak sehingga mempermudah perjalanan obat dan kemudian menambah cepat konsentrasi obat dalam otak. Kemudian didistribusikan kembali dari otak dan jaringan yang perfusinya tinggi ke jaringan yang perfusinya rendah. 8,9 Angka klirens dari ketamin relatif tinggi yaitu 1 liter/menit, mendekati aliran darah hepar yang berarti perubahan pada aliran darah hepar mempengaruhi klirens dari ketamin. Distribusi volume yang besar yaitu 3 liter/menit, menghasilkan eliminasi waktu paruh yang cepat yaitu 2-3 jam. Ketamin dimetabolisme di hepar oleh enzim mikrosomal hepatik melalui N- demetilasi dari ketamin oleh sitokrom P-450 menjadi norketamin (metabolit I), kemudian dihidroksilasi menjadi hidroksi-norketamin. Produk ini berkonjugasi ke derivat glukoronid yang larut dalam air dan diekskresi di urin. Norketamin adalah metabolit aktif dengan potensi anestesi sepertiga dari ketamin dan mempunyai efek analgesi. 8,9 Interaksi ketamin dengan obat pelumpuh otot adalah efek potensiasi dari obat pelumpuh otot. Kombinasi ketamin dengan teofilin dapat menyebabkan kejang. Diazepam menghambat efek kardiostimulasi dari ketamin dan memperpanjang eliminasi waktu paruh ketamin. Propranolol, fenoksibenzamin dan antagonis simpatis lain menutupi efek depresi otot jantung ketamin. Jika dikombinasi dengan halotan, ketamin menimbulkan depresi otot jantung. Terdapat toleransi untuk efek analgesi dari ketamin yang terjadi pada pasien yang menerima dosis berulang. Dalam hal ini, toleransi dapat terjadi pada pasien yang menerima lebih dari dua kontak dalam interval yang pendek. Interaksi ketamin dengan propofol adalah aditif, bukan sinergisme. 8,9,17

15 2.4.4 FARMAKODINAMIK Susunan Saraf Pusat Ketamin menghasilkan stadium anestesi yang disebut anestesi disosiasi. Pada susunan saraf pusat, ketamin bekerja di sistem proyeksi talamoneokortikal. Secara selektif menekan fungsi saraf di korteks (khususnya area asosiasi) dan talamus ketika secara terus menerus merangsang bagian dari sistem limbik, termasuk hipokampus. Proses ini menyebabkan disorganisasi fungsional pada jalur non-spesifik di otak tengah dan area talamus. Ada juga pendapat bahwa ketamin menekan transmisi impuls di formasi retikular medula medial, yang berperan pada transmisi komponen emosi nosiseptif dari spinal cord ke pusat otak yang lebih tinggi. Ketamin juga dianggap menduduki reseptor opioid di otak dan spinal cord, yang menyebabkan ketamin memiliki sifat analgetik. Interaksi pada reseptor NMDA juga menyebabkan efek anestesi umum sebaik efek analgesia dari ketamin. Ketamin meningkatkan metabolisme otak, aliran darah otak dan tekanan intra kranial. Ketamin mempunyai efek eksitatori di susunan saraf pusat sehingga meningkatkan CMRO 2. Dengan peningkatan aliran darah otak yang sejalan dengan peningkatan respon sistem saraf simpatis, maka tekanan intrakranial juga meningkat setelah pemberian ketamin. Hal ini dapat dikurangi dengan pemberian diazepam ataupun tiopental. 9 Ketamin menyebabkan reaksi psikis yang tidak disukai yang terjadi pada saat bangun yang disebut emergence reaction. Manifestasi dari reaksi ini yang bervariasi tingkat keparahannya adalah berupa mimpi buruk, perasaan melayang, ataupun ilusi yang tampak dalam bentuk histeria, bingung, euphoria dan rasa takut. Hal ini biasanya terjadi dalam satu jam pertama pemulihan dan akan berkurang satu jam sampai beberapa jam kemudian. Ada pendapat yang menyatakan bahwa emergence reaction ini disebabkan depresi pada nukleus yang merelai sistem pendengaran dan penglihatan sehingga terjadi mispersepsi dan misinterpretasi. Insidensnya adalah % pada orang dewasa pada pemberian ketamin sebagai obat tunggal anestesi. Faktor-faktor

16 yang mempengaruhi adalah umur, dosis, jenis kelamin, status psikis, dan obat yang diberikan bersamaan dengan ketamin. Orang dewasa dan perempuan lebih sering dibandingkan anak-anak dan laki-laki. Dosis yang besar (>2mg/kgBB IV) dan kecepatan pemberian ketamin mempengaruhi kejadian ini. Kelemahan psikis dan orang-orang pemimpi juga lebih mudah mengalaminya. Banyak obat telah digunakan untuk mengurangi reaksi ini, seperti golongan benzodiazepine (midazolam, lorazepam dan diazepam). 8, Sistem Pernafasan Ketamin menjaga patensi dari jalan nafas dan fungsi pernafasan, meningkatkan ventilasi serta mempunyai efek minimal terhadap pusat pernafasan dimana ketamin sedikit memberikan respon terhadap CO 2. Ada penurunan sementara dari volume semenit setelah bolus 2 mg/kgbb intravena. Apnoe dapat terjadi setelah pemberian dengan cepat dan dosis yang tinggi, namun hal ini jarang terjadi. Bagaimanapun pemberian yang bersamaan dengan sedatif ataupun opioid dapat menyebabkan depresi pernafasan. 8,9 Efek ketamin terhadap bronkus adalah relaksasi otot polos bronkus. Ketika diberikan pada pasien dengan masalah pada jalan nafas dan bronkospasme, komplians paru dapat ditingkatkan. Ketamin seefektif halotan dalam mencegah bronkospasme. Mekanismenya adalah mungkin akibat rangsang simpatis ataupun ketamin dapat secara langsung mengantagonis efek spasme dari karbakol dan histamin. Karena efek bronkodilatasi ini, ketamin dapat digunakan untuk terapi status asmatikus yang tidak respon terhadap pengobatan konvensional. 8,9 Masalah pada sistem pernafasan dapat timbul akibat efek hipersalivasi dan hipersekresi kelenjar mukus di trakea-bronkeal yang dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas akibat laringospasme. Atropin dapat diberikan untuk mengatasi hal ini. Aspirasi dapat terjadi walaupun refleks batuk, refleks menelan, refleks gag relatif intak setelah pemberian ketamin. 8,9

17 Sistem Kardiovaskular. Ketamin menstimulasi sistem kardiovaskuler menyebabkan peningkatan tekanan darah, curah jantung, laju jantung, resistensi pembuluh darah sistemik, tekanan arteri pulmonalis, dan resistensi pembuluh darah pulmonal. Hal ini diakibatkan oleh karena peningkatan kerja dan kebutuhan oksigen otot jantung. Mekanisme ini sendiri masih dipertanyakan. 8,9 Ada pendapat menyatakan bahwa efek-efek ini sebagai akibat peningkatan aktifitas sistem saraf simpatis, sehingga pelepasan norepinefrin semakin besar yang diakibatkan oleh penekanan pada refleks baroreseptor. Pengaruh ketamin pada reseptor NMDA di nukleus traktus solitaries menyebabkan penekanan refleks baroreseptor ini. Ketamin memiliki sifat inotropik negatip terhadap otot jantung. Tetapi respon simpatis yang sentral selalu menutupi efek depresi otot jantung ini. Ketamin juga bekerja pada sistem saraf perifer dengan menginhibisi uptake intraneuronal dari katekolamin dan menginhibisi uptake norepinefrin ekstraneuronal pada terminal saraf simpatis. 8,9 Peningkatan tekanan darah sistolik pada orang dewasa yang mendapat dosis klinis ketamin adalah mmhg dengan peningkatan sedikit tekanan darah diastol. Biasanya tekanan darah sistemik meningkat secara progresif dalam 3-5 menit pertama setelah injeksi intra vena ketamin dan kemudian akan menurun ke level sebelum injeksi menit kemudian. 8,9 Ketamin merupakan obat pilihan yang paling rasional untuk induksi anestesi cepat pada pasien gawat darurat terutama pasien dengan keadaan hemodinamik yang tidak stabil Hepar dan Ginjal Ketamin tidak merubah test laboratorium secara bermakna terhadap fungsi hepar dan ginjal.

18 Endokrin Pada awal pembedahan, ketamin meningkatkan kadar gula darah, kortisol plasma dan prolaktin. Setelah itu tidak ada perbedaan dalam metabolisme dan sistem endokrin INTERAKSI Obat pelumpuh otot nondepolarisasi dipotensiasi oleh ketamin. Kombinasi teofilin dengan ketamin dapat mempredisposisi pasien terhadap kejang. Diazepam mengurangi efek stimulasi terhadap kardiovaskular dan memperpanjang waktu paruh eliminasinya, sehingga waktu pulih sadar ketamin menjadi tertunda. Ketamin menyebabkan depresi otot jantung ketika diberikan bersamaan dengan halotan. Halotan memperlambat distribusi dan menghambat metabolisme hepatik ketamin, sehingga memperpanjang efek ketamin terhadap susunan saraf pusat. N 2 O mengurangi dosis ketamin dan memperpendek waktu pulih sadar ketamin. 9 Pemberian berulang ketamin dapat menyebabkan toleransi. Efek ini dapat terjadi secara akut yang disebabkan oleh perubahan pada tempat ketamin bekerja daripada karena peningkatan dalam kecepatan metabolisme, yang tampak dari terjadinya toleransi ini setelah suntikan pertama, tanpa perubahan dalam konsentrasi plasma EFEK SAMPING Ketamin mempunyai efek samping berupa mual, muntah, efek psikomimetik seperti halusinasi, diplopia, mimpi buruk, ansietas, euphoria. 36

19 KONTRA INDIKASI Ketamin dikontraindikasikan pada keadaan-keadaan seperti pasien dengan peningkatan tekanan intra kranial, pasien dengan operasi mata karena ketamin dapat meningkatkan tekanan intra okular, pasien dengan penyakit jantung iskemik, hipertensi, penyakit aneurisma vaskular, pasien dengan riwayat gangguan psikiatri ataupun pasien yang diduga cenderung mengalami delirium paska operasi KETAMIN DOSIS RENDAH Ketamin dosis rendah disebut juga ketamin dosis analgesia ataupun dosis subanestesia yaitu 0,2-0,75 mg/kgbb IV. 26 Literatur lain menyebutkan dosis analgesia dicapai pada 0,2-0,5 mg/kgbb IV. 9 Pada dosis 0,25-0,5 mg/kgbb IV yang diberikan setelah midazolam 0,07-0,15 mg/kgbb IV dikatakan ketamin memberikan efek sedasi yang memuaskan, amnesia dan analgesia tanpa depresi kardiovaskular yang signifikan. 37 Terhadap kejadian emergence reaction, Subramaniam K, menyebutkan efek samping ketamin tidak meningkat dengan dosis kecil ketamin. Pada dosis 0,15-1 mg/kgbb IV tidak meningkatkan efek psikomimetik seperti halusinasi ataupun efek sedasi yang dalam. 35 Arora menyatakan penambahan ketamin dosis kecil 0,5 mg/kgbb terhadap induksi propofol 1,5 mg/kgbb IV dapat mengurangi kejadian desaturasi dan apnoe. 22 Salah satu efek samping yang ditakutkan pada pemberian ketamin adalah spasme laring yaitu tertutupnya pita suara yang dapat menyebabkan sumbatan jalan nafas sebagian ataupun total. Tetapi Newton dan Fitton (2008) menyebutkan pada 92 pasien yang diberikan ketamin dosis 0,5-1 mg/kgbb IV sebagai prosedural sedasi di ruang emergensi, kejadian spasme laring ini tidak ditemukan. 38

20 Pada pasien-pasien neurologi, Albanese J dkk. menyebutkan bahwa pada penelitian terhadap pasien dengan cedera kepala akibat trauma, ketamin menurunkan tekanan intra kranial dan aktivitas EEG pada pasien yang dikontrol pernafasan dengan ventilasi mekanik, yang disedasi dengan propofol 3 mg/kgbb IV, serta tidak meningkatkan MAP. 39 Pada dosis 0,1-0,5 mg/kgbb IV, ketamin memberikan efek analgesia yang memuaskan selama operasi dan pada manajemen nyeri pasca bedah, tanpa suatu sedasi maupun perubahan pada hemodinamik dan pernafasan. Efek mual dan muntah juga jauh berkurang pada dosis ini.,40,41,42 Penggunaan ketamin dosis rendah dengan obat anestesi lokal juga telah banyak dilakukan. Suzuki et al. (2006) memberikan ketamin 0,05 mg/kgbb/jam IV sebagai tambahan terhadap infus epidural ropivakain dan morfin kontinu, dan diperoleh hasil bahwa ketamin meningkatkan efek analgesia dari ropivakainmorfin dan mengurangi nyeri paska torakotomi. 43 Untuk pencegahan kejadian menggigil pada anestesi umum, profilaksis ketamin dosis 0,5 mg/kgbb IV yang diberikan 20 menit sebelum operasi berakhir, telah terbukti efektif untuk mencegah menggigil paska operasi. 44 Pada anestesi spinal, ketamin 0,5 mg/kgbb IV ataupun ketamin 0,25 mg/kgbb IV + midazolam 37,5 µg/kgbb IV dapat mencegah kejadian menggigil setelah pemberian bupivakain 15 mg. 45

21 2.5. KERANGKA KONSEP PROPOFOL KETAMIN KALSIUM INTRASELULER INHIBISI SIMPATIS RANGSANG SIMPATIS INOTROPIK (-) RELAKSASI OTOT POLOS VASKULAR PELEPASAN KATEKOLAMIN VASOKONSTRIKSI PERIFER CURAH JANTUNG VASODILATASI HIPOTENSI RESPON HEMODINAMIK - Tekanan darah - Tekana arteri rerata - Laju jantung laju nafas