PROGRAM EKSTENSI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2016

STUDI PENETRASI KETOPROFEN MELALUI KULIT KELINCI MENGGUNAKAN BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO SKRIPSI pada Fakultas Farmasi Universitas Mate ra OLEH: SEVENTRIA SINAGA NIM 131524044 PROGRAM EKSTENSI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2016

STUDI PENETRASI KETOPROFEN MELALUI KULIT KELINCI MENGGUNAKAN BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO SKRIPSI Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi OLEH: SEVENTRIA SINAGA NIM 131524044 PROGRAM EKSTENSI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2016

PENGESAHAN SKRIPSI STUDI PENETRASI KETOPROFEN MELALUI KULIT KELINCI MENGGUNAKAN BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO OLEH: SEVENTRIA SINAGA NIM 131524044 Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Pada Tanggal: 19 Juli 2016 Disetujuioleh: Pembimbing I, PanitiaPenguji, Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP 195201171980031002 NIP 195409091982011001 Pembimbing II, Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. NIP 195201171980031002 Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt. NIP 195306251986012001 Dr. KasmirulRamlanSinaga, M.S.,Apt. NIP 195504241983031003 Drs. Fathur Rahman Harun, M.Si., Apt. NIP 195201041980031002 Medan, Juli 2016 Fakultas Farmasi Dekan, Dr. Masfria, M.S., Apt. NIP 195707231986012001

KATA PENGANTAR Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan anugerah dan karunia-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul Studi Penetrasi Ketoprofen Melalui Kulit Kelinci Mengggunakan Basis Gel Alginat secara In Vitro.Skripsi ini diajukan sebagai salah satu syarat guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi dari Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Pada kesempatan ini penulis hendak menyampaikan rasa hormat dan terima kasih kepadaibu Dr. Masfria, M. S. Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi yang telah memberikan fasilitas dan masukan selama masa pendidikan dan penelitian. Penulis juga menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Ibu Dr. Anayanti Arianto, M.Si., Apt., selaku dosen pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan, arahan, dan bantuan selama masa penelitian. Ucapan terima kasih juga disampaikan kepada Ibu Dra. Lely Sari Lubis M.Si., Apt., selaku pembimbing akademik yang telah banyak memberikan motivasi selama mengikuti kuliah dan kepadabapak Prof. Dr. Karsono, Apt., Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., dan Drs. Fathur Rahman Harun, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan dalam penyusunan skripsi ini. Penulis juga menyampaikan rasa terima kasih serta penghargaan yang tulus kepada orangtua tercinta Ayahanda Ampin Sinaga dan Ibunda Kosmina Sagala yang selalu memberikan semangat, doa, dukungan dan berkorban dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis, kepada Kakak, Abang, Adik, keluarga besar dan teman dekat yang memberi motivasi dan semangat bagi kesuksesan penulis, iv

sahabat-sahabat yang baik hati menemani selama perkuliahan, penelitian hingga penyusunan skripsi, dan teman-teman di Laboratorium Farmasi Fisik yang memberikan dorongan, motivasi dan bantuan hingga penulis menyelesaikan penelitian. Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalam skripsi ini. Untuk itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun dari semua pihak guna perbaikan skripsi ini. Akhir kata penulis berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan khususnya dalam bidang farmasi dan berguna bagi alam semesta. Medan, Juli 2016 Penulis, Seventria Sinaga NIM 131524044 v

SURAT PERNYATAAN Saya yang bertanda tangan dibawah ini: Nama : Seventria Sinaga Nomor Induk Mahasiswa : 131524044 Program Studi Judul Skripsi : Ekstensi Farmasi : Studi Penetrasi Ketoprofen Melalui Kulit Kelinci Menggunakan Basis Gel Alginat Secara In Vitro Dengan ini menyatakan bahwa skripsi ini ditulis berdasarkan data dari hasil pekerjaan yang saya lakukan sendiri, dan belum pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar kesarjanaan di perguruan tinggi lain, dan bukan plagiat karena kutipan yang ditulis telah disebutkan sumbernya di dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari ada pengaduan dari pihak lain karena didalam skripsi ini ditemukan plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia menerima sanksi apapun oleh Program Studi Farmasi Fakultas Farmasi, dan bukan menjadi tanggung jawab pembimbing. Demikianlah surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya untuk dapat digunakan jika diperlukan sebagaimana mestinya. Medan, Juli 2016 Yang membuat pernyataan Seventria Sinaga NIM 131524044 vi

STUDI PENETRASI KETOPROFEN MELALUI KULIT KELINCI MENGGUNAKAN BASIS GEL ALGINAT SECARA IN VITRO ABSTRAK Latar belakang: Ketoprofenmerupakan obat antiinflamasi nonsteroid yang banyak digunakan untuk pengobatan peradangan, nyeri dan rematik tetapi pemberiannya secara oral dapat menyebabkan iritasi lambung. Oleh karena itu, penyampaiannya melalui kulit menjadi salah satu pilihan untuk menghindari efek samping yang ditimbulkannya. Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh gliserin, etanol, dan kombinasi etanol dan gliserin terhadap penetrasi ketoprofen dari sediaan gel menggunakan kulit kelincisecara in vitro dan sebagai pembanding digunakan gel ketoprofen merk dagang. Metode: Sediaan gel yang mengandung ketoprofen 2,5% dibuat 12 formula menggunakan basis gel alginat meliputi formula F1 tanpa mengandung enhancer, formula F2, F3, F4 dan F5 masing-masing mengandung gliserin 45, 50, 55 dan 60%, formula F6, F7 dan F8 masing-masing mengandung etanol 3, 5 dan 7%, formula F9, F10, F11, dan F12 masing-masing mengandung kombinasi etanol 3% dengan gliserin 45%, etanol 5% dengan gliserin 45%, etanol 7% dengan gliserin 45% dan etanol 5% dengan gliserin 55%. Uji pengaruh gliserin, etanol dan kombinasi etanol dan gliserin terhadap penetrasi ketoprofen secara in vitro melalui kulit kelinci bebas bulu dari dasar gel alginat dilakukan selama 10 jam dengan menggunakan sel difusi kemudian penetrasinya dibandingkan dengan gel ketoprofen merk dagang.jumlah ketoprofen yang terpenetrasi ke dalam larutan dapar fosfat ph 7,4 ditentukan dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 260,2 nm. Pengujian masing-masing formula diulang sebanyak 3 kali. Hasil: Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan gliserin sampai konsentrasi 55%, etanol sampai konsentrasi 5%, dan kombinasi etanol dan gliserin meningkatkan penetrasi dari ketoprofen. Jumlah ketoprofen yang terpenetrasi dari urutan yang paling tinggi ke rendah adalah kombinasi etanol dengan gliserin > etanol > gliserin. Kesimpulan: Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa kombinasi etanol 5% dan gliserin 55% dari sediaan gel memberikan penetrasi ketoprofen yang paling tinggi tetapi masih lebih rendah dari gel ketoprofen merk dagang. Kata kunci:ketoprofen, penetrasi, etanol, gliserin, basis gel alginat. vii

IN VITRO PENETRATION STUDY OF KETOPROFEN DRUG THROUGH RABBIT SKIN USING ALGINATE GEL BASE ABSTRACT Background:Ketoprofen is nonsteroidal antiinflamatory drugs that is widely used for the treament inflamation, pain and rheumatic but it can cause gastric iritation if it is given orally. Therefore, the delivery system of ketoprofen through skin can avoid local side effect caused in gastric. Purpose: The purpose of this research was to know the effect of glycerine, ethanol and mixture of ethanol and glycerine to the penetration of ketoprofenfrom gel preparations in vitro by using the skin of rabbit and trademark ketoprofen gel as the comparison. Methods:Gel was made in 12 gel formula containingketoprofen 2,5% with alginate gel base included formula F1 without contained enhancer, formula F2, F3, F4 and F5 with the concentration of glycerine 45, 50, 55 and 60%,formula F6, F7, and F8 with the concentration of ethanol 3, 5 and 7%, formula F9, F10, F11, and F12with the concentration of mixture of ethanol 3% with glycerine 45%, ethanol 5% with glycerine 45%, ethanol 7% with glycerine 45% and ethanol 5% with glycerine 55%. Ketoprofen penetration in vitro test were done through furfree rabbit skin from the alginate gel base within 10 hours by using diffusion cell and then penetration compared with the trademark ketoprofen gel. The amount of ketoprofen penetrate in phosphate buffer solution ph 7.4 was determined by UV spectrophotometer on 260.20 nm wavelength. Results:The results showed that the addition of glycerine 55%, ethanol 5% and mixture of ethanol with glycerine increased the penetration of ketoprofen. The effect of the addition of glycerine, ethanol and combination of ethanol with glycerine indicate the number of ketoprofen which penetrated from the order of the highest to the lowest is mixture of ethanol and glycerine > ethanol > glycerine. Conclusions:From the results of this study we can conclude that gel with mixture of ethanol 5% and glycerine 55% provides the highest penetration of ketoprofen but is lower than trademark ketoprofen gel. Keywords: Ketoprofen, penetration, ethanol, glycerine, alginate gel base. viii

DAFTAR ISI Halaman JUDUL... HALAMAN JUDUL... LEMBAR PENGESAHAN... KATA PENGANTAR... SURAT PERNYATAAN TIDAK PLAGIAT... ABSTRAK... ABSTRACT... DAFTAR ISI... DAFTAR TABEL... DAFTAR GAMBAR... DAFTAR LAMPIRAN... i ii iii iv vi vii viii ix xiii xiv xv BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Kerangka Pikir Penelitian... 4 1.3 Perumusan Masalah... 4 1.4 Hipotesis Penelitian... 4 1.5 Tujuan Penelitian... 5 1.6 Manfaat Penelitian... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 6 2.1 Sistem Penghantaran Obat Transdermal... 6 2.2 Kulit... 7 2.2.1 Epidermis... 8 ix

2.2.2 Dermis... 10 2.2.3 Penetrasi obat melalui kulit... 11 2.2.4 Difusi melalui membran... 13 2.2.5 Faktor-faktor yang mempengaruhi penyampaian obat melalui kulit... 14 2.2.5.1 Faktor biologis... 14 2.2.5.2 Faktor fisikokimia... 15 2.3 Peningkat Penetrasi Obat... 17 2.3.1 Kriteria peningkat penetrasi... 17 2.3.2 Mekanisme enhancer... 17 2.3.3 Jenis-jenis enhancer... 18 2.4 Uraian Bahan... 19 2.4.1 Ketoprofen... 19 2.4.2 Natrium alginat... 19 2.4.3 Etanol... 20 2.4.4 Gliserin... 21 BAB III METODE PENELITIAN... 22 3.1 Alat dan Bahan... 22 3.1.1 Alat... 22 3.1.2 Bahan... 23 3.2 Prosedur Penelitian... 23 3.2.1 Pembuatan pereaksi... 23 3.2.1.1 Pembuatan akuades bebas karbon dioksida... 23 3.2.1.2 Pembuatan larutan natrium hidroksida 0,2 N... 23 3.2.1.3 Pembuatan larutan natrium klorida 0,9% b/v... 23 x

3.2.1.4 Pembuatan medium dapar fosfat (ph 7,4)... 23 3.2.2 Pembuatan kurva serapan dan kurva kalibrasi larutan ketoprofen dalam medium dapar fosfat (ph 7,4)... 24 3.2.2.1 Pembuatan larutan induk baku ketoprofen... 24 3.2.2.2 Pembuatan kurva serapan ketoprofen... 24 3.2.2.3 Pembuatan kurva kalibrasi ketoprofen... 24 3.2.3 Penyiapan membran biologis dari kulit kelinci... 24 3.2.4 Pembuatan basis gel dasar alginat... 25 3.2.5 Pembuatan gel ketoprofen... 25 3.2.6 Pengujian penetrasi ketoprofen dalam sedian gel secara in vitro... 26 3.2.7 Analisa statistik... 27 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 28 4.1 Pengaruh Konsentrasi Gliserin Terhadap Penetrasi ketoprofen Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro... 28 4.2 Pengaruh Konsentrasi Etanol Terhadap Penetrasi Ketoprofen Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro... 31 4.3 Pengaruh Konsentrasi Campuran Etanol dengan Gliserin Terhadap Penetrasi Ketoprofen Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro... 34 4.4 Perbandingan Peningkat Penetrasi Ketoprofen dari Enhancer Etanol 5%, Gliserin 55%, dan Campuran Etanol 5% dengan Gliserin 55% dari Sediaan Gel Alginat dengan Gel Ketoprofen Merk Dagang Melalui Kulit Kelinci Secara In Vitro... 36 4.5 Laju Pelepasan Ketoprofen Gel Alginat dan Gel Ketoprofen Merk Dagang... 38 4.6 Kinetika Pelepasan Ketoprofen dari Gel Alginat dan Ketoprofen dari Gel Ketoprofen Merk Dagang... 42 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 46 5.1 Kesimpulan... 46 xi

5.2 Saran... 46 DAFTAR PUSTAKA... 48 LAMPIRAN... 52 xii

DAFTAR TABEL Tabel Halaman 3.1 Komposisi formula gel ketoprofen tanpa dan dengan berbagai peningkat penetrasi... 26 4.1 Nilai AUC gel dari formula dengan enhancer gliserin dan tanpa enhancer... 28 4.2 Nilai AUC gel dari formula dengan enhancer etanol dan tanpa enhancer... 32 4.3 Nilai AUC gel dari formula konsentrasi campuran etanol dengan gliserin dan tanpa enhancer... 35 4.4 Korelasi kinetika pelepasan gel ketoprofen orde nol, orde satu dan orde higuchi... 43 xiii

DAFTAR GAMBAR Gambar Halaman 1.1 Kerangka pikir penelitian... 4 2.1 Struktur kulit... 8 2.2 Epidermis... 9 2.3 Jalur penetrasi obat melalui stratum corneum... 12 2.4 Multilayer permeasi obat trasdermal untuk pelepasan sistemik.. 13 2.5 Struktur kimia ketoprofen... 19 2.6 Struktur etanol... 20 3.1 Skema uji penetrasi gel ketoprofen melalui kulit kelinci secara in vitro... 27 4.1 Pengaruh gliserin terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C secara in vitro... 28 4.2 Pengaruh konsentrasi gliserin terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C secara in vitro pada menit ke-300... 30 4.3 Pengaruh etanol terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C kelinci secara in vitro... 31 4.4 Pengaruh konsentrasi etanol terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C secara in vitro pada menit ke-300... 33 4.5 Pengaruh campuran etanol dengan gliserin dengan variasi konsentrasi etanol terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C secara in vitro...... 34 4.6 Pengaruh campuran etanol dengan gliserin dengan variasi konsentrasi gliserin terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci dari gel alginat dalam medium dafar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 C secara in vitro...... 34 xiv

4.7 perbandingan peningkatan penetrasi ketoprofen dari sediaan gel enhancer etanol 5%, gliserin 55% dan campuran etanol 5% dengan gliserin 55% melalui kulit kelinci dalam medium dapar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 Csecara in vitro... 37 4.8 Perbandingan peningkatan penetrasi ketoprofen dari sediaan gel enhancer campuran etanol 5% dengan gliserin 55% dengan gel ketoprofen merk dagang melalui kulit kelinci dalam medium dapar fosfat ph 7,4 pada suhu 37 0 Csecara in vitro... 37 4.9 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer gliserin pada konsentrasi 45%... 38 4.10 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer gliserin pada konsentrasi 50%... 39 4.11 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer gliserin pada konsentrasi 55%... 39 4.12 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer gliserin pada konsentrasi 60%... 39 4.13 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer etanol pada konsentrasi 3%... 40 4.14 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer etanol pada konsentrasi 5%... 40 4.15 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer etanol pada konsentrasi 7%... 40 4.16 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer kombinasi etanol 3% dan gliserin 45%... 41 4.17 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer kombinasi etanol 5% dan gliserin 45%... 41 4.18 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer kombinasi etanol 7% dan gliserin 45%... 41 4.19 Grafik laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer kombinasi etanol 5% dan gliserin 55%... 42 4.20 Grafik laju pelepasan ketoprofen dari gel ketoprofen merk dagang... 42 4.21 Grafik kinetika pelepasan orde nol ketoprofen dari gel alginat tanpa enhancer... 43 xv

4.22 Grafik kinetika pelepasan orde nol ketoprofen dari gel alginat dengan enhancer gliserin... 44 4.23 Grafik kinetika pelepasan orde nol ketoprofen dari gel alginat dengan enhancer etanol... 44 4.24 Grafik kinetika pelepasan orde nol ketoprofen dari gel alginat dengan enhancer campuran etanol dan gliserin... 44 4.25 Grafik kinetika pelepasan orde nol gel ketoprofen merk dagang... 45 xvi

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran Halaman 1 Kurva serapan larutan ketoprofen dalam medium dapar fosfat ph 7,4... 52 2 Kurva kalibrasi larutan ketoprofen dalam medium dapar fosfat ph 7,4 pada panjang gelombang 260,2 nm... 53 3 Perhitungan persen kumulatif ketoprofen yang berpenetrasi melalui kulit kelinci secara in vitro... 54 4 Data difusi ketoprofen dari gel formula 1... 55 5 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 1... 58 6 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 1 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 59 7 Data difusi ketoprofen dari gel formula 2... 60 8 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 2... 63 9 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 2 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 64 10 Data difusi ketoprofen dari gel formula 3... 65 11 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 3... 68 12 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 3 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 69 13 Data difusi ketoprofen dari gel formula 4... 70 14 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 4 73 15 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 4 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 74 16 Data difusi ketoprofen dari gel formula 5... 75 xvii

17 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 5... 78 18 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 5 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 79 19 Data difusi ketoprofen dari gel formula 6... 80 20 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 6... 83 21 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 6 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 84 22 Data difusi ketoprofen dari gel formula 7... 85 23 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 7... 88 24 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 7 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 89 25 Data difusi ketoprofen dari gel formula 8... 90 26 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 8... 93 27 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 8 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 94 28 Data difusi ketoprofen dari gel formula 9... 95 29 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 9... 98 30 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 9 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 99 31 Data difusi ketoprofen dari gel formula 10... 100 32 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 10... 103 33 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 10 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 104 34 Data difusi ketoprofen dari gel formula 11... 105 xviii

35 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 11... 108 36 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 11 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 109 37 Data difusi ketoprofen dari gel formula 12... 110 38 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel formula 12... 113 39 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel formula 12 dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 114 40 Data difusi ketoprofen dari gel ketoprofen merk dagang... 115 41 Jumlah rata-rata difusi ketoprofen yang berpenetrasi dari gel ketoprofen merk dagang... 118 42 Data AUC uji difusi ketoprofen dari gel ketoprofen merk dagang dalam medium dapar fosfat ph 7,4 suhu 37 o C... 119 43 Laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer gliserin... 120 44 Laju pelepasan ketoprofen dengan enhancer etanol... 121 45 Laju pelepasan ketoprofen dengan enhancerkombinasi etanol dan gliserin... 122 46 Laju pelepasan ketoprofen dari gel ketoprofen merk dagang... 123 47 Data uji statistik pengaruh gliserin terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci secara in vitro... 124 48 Data uji statistik pengaruh etanol terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci secara in vitro... 126 49 Data uji statistik pengaruh kombinasi etanol dan gliserin terhadap penetrasi ketoprofen melalui kulit kelinci secara in vitro... 128 50 Grafik kinetika pelepasan orde satu dan orde higuchi... 130 51 Sertifikat analisis obat ketoprofen... 134 52 Gambar alat... 135 xix