HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA TESIS

HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA TESIS Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Oleh : M. Iccha Kertawari B S 501108052 PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2015

PERNYATAAN Yang bertandatangan di bawah ini: Nama : M. Iccha Kertawari B NIM : S 501108052 Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya penulis, dalam tesis ini diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan penulis tidak benar, maka penulis bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar diperoleh dari tesis tersebut.

v KATA PENGANTAR Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaian tesis dengan judul HUBUNGAN KADAR SERUM HS-CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA Tesis ini disusun sebagai untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta serta untuk persyaratan mencapai Derajat Magister. Terselesaikannya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada : 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberi kesempatan untuk mengikuti pendidikan spesialisasi Ilmu Penyakit Saraf. 3. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd, selaku direktur program pascasarjana yang telah memberi kesempatan untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan mengadakan penelitian di dalam lingkup Universitas Sebelas Maret Surakarta. 4. Prof. Dr. H. A. A. Subijanto, dr., M.S, selaku Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan dalam menempuh Magister Kedokteran

vi Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini. 5. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta beserta jajaran Direksi yang telah memberi kesempatan untuk terlaksananya penelitian ini. 6. Prof. Dr. Suroto, dr. Sp.S(K), FAAN selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/RSDM selaku pembimbing I. Terima kasih telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini. 7. FX. Soetedjo, W, dr., Sp. S(K) selaku pembimbing II, yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini. 8. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., M.M., selaku penguji yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini. 9. Dr. Untung Alifianto, dr., Sp.BS, selaku penguji yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini. 10. B. Rina A. Sidharta, dr., Sp.PK(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK UNS/RSDM dan Ka. Instalasi Laboratorium RSDM, yang telah memberikan pengarahan dan kemudahan penulis dalam hal terkait pemeriksaan laboratorium

vii 11. Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr., Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf FK UNS/RS dr. Moewardi yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf. 12. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. Dr. dr. Suroto, Sp.S(K), FAAN, Prof. Dr. dr. OS Hartanto, Sp.S(K), dr. Risono, Sp.S(K), dr. Suratno, Sp.S(K), dr. Agus Soedomo, Sp.S(K), dr. Sutedjo, Sp.S(K), dr. Diah KM, Sp.S(K), dr. Indriani Sp.S, dr. Subandi, Sp.S.FINS, dr. Rivan D, Sp.S, M.Kes dan dr. Pepi B, Sp.S yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis. 13. Keempat orangtua terhormat dan terkasih, Bp. Drs. Tjandra Boentoro, S.H, M.Kn, Bp. Srijono, Ibu Henny Ayrianawati, dan Ibu Martha Nurmaningtyas, S.Kp.Ns yang telah memberikan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. 14. Suami tercinta, Johan Ade Putra Wijaya, SS, MM, yang selalu memberikan doa, semangat, keceriaan, inspirasi dan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. Adik adik: dr. D. Prathita Acchedya B, dr. Fredy Danan Sanjaya, Yosef Sri Bima, S.H, yang selalu memberikan doa, semangat dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. 15. Dr. Musayadah, residen Patologi Klinik FK UNS/RSDM, Dr. Rina Macdalena, Sp.PK, M.Kes, Bu Tatuk dan seluruh pegawai Laboratorium RSDM yang telah bekerja sama dalam pengambilan dan pengolahan sampel penelitian.

viii 16. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Saraf terutama teman seangkatan dr. Igor Hermando, dr. Fadhilah, dr. Indah Aprilia R dan adik-adik tingkat yang telah memberikan dukungan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan 17. Mbak Pip, Mbak Wiwik, Mas Purwanto selaku seketariat bagian Ilmu Penyakit Saraf yang selalu memberikan bantuan pada penulis selama menjalani pendidikan dan penelitian selama ini. 18. Mas Leo selaku pegawai Perpustakaan RSUD Dr. Moewardi, Bagian Diklat dan Etik yang telah memberikan bantuan dalam keperluaan administratif penelitian ini 19. Segenap jajaran Perawat Bangsal Inap Bagian Saraf Anggrek 2, Melati 3, Tulip RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah membantu penulis dalam penelitan ini. 20. Para pasien di Bangsal Inap Bagian Saraf Anggrek 2, Melati 3, Tulip RSUD DR. Moewardi Surakarta yang telah bersedia dengan sukarela bekerja sama dalam penelitian ini. 21. Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan tesis penelitian maupun menjalani pendidikan yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih banyak kekurangan, untuk itu kritik dan saran dari pembaca kami harapkan sehingga lebih sempurna Surakarta, Juni 2015 Penulis M. Iccha Kertawari B

ix DAFTAR ISI KATA PENGANTAR... v DAFTAR ISI... ix DAFTAR GAMBAR... xi DAFTAR TABEL... xii DAFTAR LAMPIRAN... xiii DAFTAR SINGKATAN... xiv ABSTRAK... xvii ABSTRACT... xviii BAB I. PENDAHULUAN... 1 A. Latar belakang... 1 B. Rumusan masalah... 3 C. Tujuan penelitian... 3 D. Manfaat penelitian... 4 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 5 A. Tinjauan teori... 5 1. Stroke iskemik... 5 a). Definisi... 5 b). Epidemologi... 6 c). Klasifikasi stroke... 8 d). Faktor resiko... 9 e). Pembentukan trombus pada stroke iskemik... 11 f). Patofisiologi stroke iskemik... 19 2. High sensitivity c-reactive protein (hs-crp)... 28 3. Stroke iskemik akut dengan hs-crp... 32 4. Tingkat keparahan stroke dengan instrumen... 37 B. Kerangka konsep... 39 C. Hipotesis... 42 BAB III. METODE PENELITIAN... 43 A. Desain penelitian... 43 B. Waktu dan lokasi penelitian... 43 C. Populasi penelitian... 43

x D. Subjek dan cara pemilihan subjek... 43 E. Besar subjek... 44 F. Identifikasi variabel... 45 G. Definisi operasional... 45 H. Alur penelitian... 47 I. Prosedur penelitian... 47 J. Analisa data... 48 K. Jadwal penelitian... 49 BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN A. Hasil penelitian... 50 B. Pembahasan... 54 BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... 60 A Kesimpulan... 60 C. Saran... 60 BAB VI. DAFTAR PUSTAKA... 61 LAMPIRAN

xi DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Proses Plak Aterosklesosis... 12 Gambar 2.2 Struktur Molekul dan Morfologi CRP........ 28 Gambar 2.3 Pengaruh CRP Terhadap Disfungsi Endotel Dan Produksi Sitokin 31 Gambar 3.1 Alur Penelitian........ 47 Gambar 4.1 Grafik Hubungan Kadar HS-CRP Dengan Tingkat Keparahan Stroke (NIHSS)... 54

xii DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Kaskade Iskemik...... 27 Tabel 3.1 Jadwal Penelitian.......... 49 Tabel 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian..... 50 Tabel 4.2 Hasil Analisis Bivariat Dengan Koefisien Korelasi Pearson dan Spearman Terhadap Faktor - Faktor Yang Mempengaruhi Kadar HS-CRP. 51 Tabel 4.3 Hasil Analisis Bivariat Dengan Koefisien Korelasi Lambda Terhadap Faktor - Faktor Yang Mempengaruhi Kadar HS-CRP... 51 Tabel 4.4 Hasil Analisis Bivariat Dengan Koefisien Korelasi Pearson dan Spearman Terhadap Faktor - Faktor Yang Mempengaruhi Tingkat Keparahan Stroke (NIHSS) pada Stroke Iskemik Akut... 52 Tabel 4.5 Hasil Analisis Bivariat Dengan Koefisien Korelasi Lambda Terhadap Tingkat Keparahan Stroke (NIHSS) Pada Stroke Iskemik Akut...53 Tabel 4.6 Hasil Analisis Multivariat Regresi Linier Terhadap Tingkat Keparahan Stroke pada Stroke Iskemik Fase Akut... 53

xiii DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Informed Consent....... 68 Lampiran 2. Lembar Pengumpul Data Penelitian... 69 Lampiran 3. Data Hasil Penelitian.... 78 Lampiran 4. Variabel Penelitian dan Tes Normalitas........ 92 Lampiran 5. Uji Korelasi Bivariat Antara Variabel... 98 Lampiran 6. Analisis Regresi Linier Multivariat... 109 Lampiran 7. Surat Kelaikan Etik... 112 Lampiran 8. Surat Izin Penelitian... 113 Lampiran 9. Surat Pengantar Penelitian... 115 Lampiran 10. Surat Pernyataan Selesai Pengambilan Data... 116 Lampiran 11. Surat Keterangan Selesai Penelitian. 117

xiv DAFTAR SINGKATAN ADO ADP AMP AMPA : Aliran Darah Otak : Adenosin Di Phosphate : Adenosin Monophosphate : Alpha-Amino-3 Hidroksi-5 Methyl-4-Isolate Propionate AT-1R : Angiotensin II Reseptor tipe 1 ATP BBB BCL-2 BI Ca CBF CRP ELISA enos ET-1 ETC GCS GDS GP HDL : Adenosin Tri Phosphate : Blood Brain Barrier : B-cell lymphoma-2 : Barthel Index : Calcium : Cerebral Blood Flow : C-reaktif protein : Enzym-Linked Immunosorbent Assay : endothelial Nitric Oxide Syntheses : Endhotelin-1 : Electron Transport Chain : Glascow Coma Scale : Gula Darah Sewaktu : Glikoprotein : High Density Liproprotein HS-CRP : High Sensitivity C-reaktif protein

xv IAM-1 ICAM LACI LDL IL-1 IL- IL-1 IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 inos MCP-1 mptp mrna mrs : Interselluler Adhesiom Molecules-1 : Interselluler Adhesiom Molecules : Lacunar Arthery Circulation Infarct : Low Density Liproprotein : Interleukin-1 : Interleukin- : Interleukin-1 : Interleukin-4 : Interleukin-6 : Interleukin-8 : Interleukin-10 : inducible Nitric-Oxide Syntheses : Monocyte Chemoattractant Protein-1 : mitrochondrial Permeability Transition Pore : messenger Ribonucleic Acid : modified Rankin Score : Nuclear Factor Kappa Beta NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale NMDA : N - methyl D aspartate NO NOS NSA PACI PGG2 : Nitric Oxide : Nitric Oxide Synthase : National Stroke Association : partial anterior circulation infarct : Prostaglandin G2

xvi PGH2 POCI ROS RSUD SMCs TACI TGF- : Prostaglandin H2 : Posterior Circulation Infarct : Reactive Oxygen Species : Rumah Sakit Umum Daerah : Smooth Muscle Cells : total anterior circulation infarct : Transforming Growth Factor- TH 1 : T helper cells 1 TH 2 : T helper cells 2 TH 3 : T helper cells 3 TIA TNF- TPO VCAM : Transient Ischemic Attack : Tumor Necrosis Factor- : Tekanan Perfusi Otak :Vascular Cell Adhesiom Molecules VCAM-1: Vascular Cell Adhesiom Molecules-1 VEGF VLDL VSM vwf WBC : Vascular Endothel Growth Factor : Very Low Density Lipoprotein : Vascular Smooth Muscle : von Willebrand Factor : White Blood Cells

xvii ABSTRAK M. Iccha Kertawari B. S501108052. 2015. HUBUNGAN KADAR SERUM HS- CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA. Tesis. Pembimbing I: Prof. Dr. Suroto, dr. Sp. S(K)., II: FX. Soetedjo, dr. Sp. S(K). Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta. Stroke iskemik akut memicu respon inflamasi menyebabkan peningkatan kadar C- reaktif protein. Peran CRP sebagai marker selama dan setelah stroke iskemik kurang dipelajari secara ekstensif dibanding dengan penyakit arteri koroner. Penelitian ini bertujuan mengetahui hubungan kadar serum high sensitivity C- reaktif protein dengan tingkat keparahan stroke iskemik fase akut sehingga dengan demikian dapat memberikan petunjuk untuk pengembangan terapi yang lebih efektif. Desain penelitian ini merupakan penelitian potong lintang yang dilakukan bulan April Juni 2015. Teknik sampling dengan purposive sampling, pasien first. Pengukuran HS-CRP dilakukan di laboratorium RSDM. Tingkat keparahan stroke dinilai dengan NIHSS. Analisis variabel bivariat menggunakan uji korelasi spearman dan pearson untuk variabel berskala numerik dan uji korelasi lambda untuk variabel berskala nominal dan analisis multivariat regresi linier untuk nilai p < 0,05. Didapatkan 56 subjek, 60,71% laki-laki dan 39,29% perempuan, mean umur subjek 59,86 ± 1,18 tahun, mean onset masuk rumah sakit 17,21 ± 2,65 jam, mean pengambilan HS-CRP sejak onset 34 ± 2,62 jam dan mean HS-CRP 1,51 ± 0,34 mg/l. Hasil analisis korelasi bivariat menunjukkan hubungan yang signifikan, kadar serum HS-CRP (r = 0,300, p = 0,024) dan jenis stroke berdasarkan klasifikasi Bamford (r = 0,083, p = 0,038) dengan tingkat keparahan stroke iskemik fase akut. Hasil analisis multivariat regresi linier menunjukkan, hubungan signifikan kadar serum HS-CRP (p = <0,01) dengan tingkat keparahan stroke iskemik fase akut. Simpulan : Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa didapatkan hubungan positif kadar serum HS-CRP, di sisi lain jenis stroke (Klasifikasi Bamford) juga berhubungan dengan tingkat keparahan stroke iskemik fase akut. Kata kunci : Stroke iskemik akut - hs-crp - tingkat keparahan stroke - NIHSS

xviii ABSTRACT M. Iccha Kertawari B. S501108052. 2015. HUBUNGAN KADAR SERUM HS- CRP DENGAN TINGKAT KEPARAHAN STROKE ISKEMIK FASE AKUT DI RSUD Dr. MOEWARDI SURAKARTA. Thesis. Supervisor I: Prof. Dr. Suroto, dr. Sp. S (K)., II: FX. Soetedjo, dr., Sp. S(K). Medical Family Study Program, Post Graduate program, Special interest Biomedical science, University of Sebelas Maret, Surakarta. Acute ischemic stroke triggers an inflammatory response causing increased levels of C-reactive protein. The role of CRP as a marker during and after an ischemic stroke is less studied extensively compared with coronary artery diseases. This study aims to determine the relationship of serum levels of high sensitivity C- reactive protein with severity of acute phase of ischemic stroke and thus can provide clues for more effective therapies. The study design was a cross sectional, conducted in April-June 2015 with purposive sampling technique, first stroke -CRP measurements performed at the laboratory of RSDM. The severity of stroke was assessed by NIHSS. Variables bivariate analysis using Spearman and Pearson correlation test for numerical variables and lambda correlation test for nominal variables and multivariate linear regression analysis for the value of p <0.05. Obtained 56 subjects, 60.71% were male and 39.29% female, the mean of age 59.86 ± 1.18 years, the mean onset of hospitalized 17.21 ± 2.65 hours, the mean of taking HS- CRP from the onset 34 ± 2.62 hours and the mean of HS-CRP 1.51 ± 0.34 mg / L. The results of bivariate correlation analysis showed significant association HS- CRP levels (r = 0,300, p = 0.024) and the type of stroke based on Bamford classification (r = 0,083, p = 0.038) with the severity of the acute phase of ischemic stroke. The results of multivariate linear regression analysis showed significant association HS-CRP levels (p = <0.01) with the severity of the acute phase of ischemic stroke. Conclusion: From this study it can be concluded that there are significant positive correlation of HS-CRP level, on the other hand type of stroke based on Bamford classification also correlated with the severity of acute phase of ischemic stroke. Keywords: acute ischemic stroke - hs-crp - severity of the stroke - NIHSS