BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Karsinoma payudara merupakan kanker yang paling sering pada wanita di negara maju dan berkembang, dan merupakan penyebab kematian kedua pada wanita setelah kanker paru (Ferlay et al.,2010). Di Amerika Serikat, 1 dari 8 wanita atau sekitar 12% wanita menderita karsinoma payudara. Menurut American Cancer Society s di Amerika Serikat pada tahun 2012, sekitar 232,340 kasus baru karsinoma payudara dan sekitar 39,620 wanita meninggal karenanya. Di negara Inggris, 1 dari 8 perempuan berisiko terserang kanker payudara, dengan kejadian kanker payudara tersering yaitu tumor yang terlokalisir (Rogers dan Holen,2011). Di RS Dharmais Indonesia karsinoma payudara menempati peringkat pertama dan di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta sejak tahun 1992-1999 karsinoma payudara juga merupakan tumor ganas yang paling sering pada wanita. Di Yogyakarta, karsinoma payudara Stadium IIIB sebanyak 31,4%, 60% kasus pada usia pre-menopausal, dan 70% adalah karsinoma derajat tinggi (Irianiwati et al.,2006). 1
2 Karsinoma payudara berasal dari epitel pada unit lobular duktus terminal (terminal duct lobular unit). Berdasarkan tipe histologisnya, karsinoma payudara terbanyak adalah karsinoma duktal invasif sebesar 79% (Tavassoli dan Devilee,2003; Kumar et al.,2010). Prognosis karsinoma payudara ditentukan oleh beberapa faktor diantaranya adalah status metastasis limfonodi, ukuran tumor, derajat histologi, status hormonal, status Her-2, kecepatan proliferasi sel kanker, mutasi p-53, dan usia pasien. Metastasis limfonodi merupakan faktor prognosis yang kuat pada karsinoma payudara (Tavassoli dan Devilee,2003). Di Yogyakarta, 44% karsinoma payudara dengan metastasis ke limfonodi aksila (Irianiwati et al.,2006). Kekambuhan karsinoma payudara dipengaruhi oleh faktor C-erbB2, sedangkan metastasis dipengaruhi oleh status limfonodi dan usia pasien (Aryandono,2006). Infiltrasi leukosit pada kanker didominasi oleh makrofag. Makrofag yang menginfiltrasi ini kemudian disebut dengan tumor associated macrophages (TAMs). TAMs berasal dari monosit yang berada di sirkulasi darah perifer dan kemudian tertarik ke sekitar tumor karena pengaruh kemokin dan faktor pertumbuhan (growth
3 factor) yang dikeluarkan oleh sel tumor (Ch ng et al.,2011). Pada karsinoma payudara adanya TAMs dihubungkan dengan prognosis yang buruk, yaitu tumor dengan derajat tinggi, reseptor esterogen (ER) dan reseptor progesteron (PR) yang rendah serta aktivitas mitosis yang tinggi (Hou et al.,2011; Laoui et al.,2011; Rogers dan Holen,2011). Penelitain sebelumnya menunjukkan adanya hubungan yang erat antara tumor associated macrophages (TAMs) dengan produksi berbagai mediator inflamasi yang akan mempengaruhi angiogenesis, proliferasi, invasi dan metastasis (Hou et al.,2011). Dengan demikian TAMs berperan pada progresi tumor dan merupakan target terapi yang potensial (Hou et al.,2011; Rogers dan Holen,2011). Metastatis berperan penting dalam progresivitas karsinoma melalui proses penyebaran tumor primer. Metastasis pertama kali terjadi di limfonodi regional dan selanjutnya diikuti metastasis ke paru, hepar, dan tulang (Cunnick et al.,2008). Proses penyebarannya meliputi angiogenesis dan limfangiogenesis. Pada karsinoma payudara, status limfonodi merupakan faktor penting untuk menilai progresivitas (Eyden et al.,2006). Pada limfangiogenesis protein yang sangat
4 berperan adalah vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3). VEGFR-3 diaktivasi oleh vascular endothelial growth factor-c dan -D (VEGF-C dan VEGF-D). Pada karsinoma payudara VEGF-C yang diekspresikan secara berlebihan akan meningkatkan limfangiogenesis intratumoral dan metastasis limfonodi (Ran et al.,2009). Invasi tumor limfovaskular (LVI) adalah adanya sel tumor di dalam lumen endotelial pembuluh limfatik yang berada di dalam dan di sekitar tumor primer (Mokbel et al.,2000; Zaorski et al.,2012). Adanya LVI meningkatkan risiko terjadinya metastasis limfonodi. Ada tidaknya LVI merupakan faktor prognosis yang sangat penting terutama dalam penentuan perencanaan terapi. Pada penelitian sebelumnya telah menunjukkan adanya hubungan yang konsisten antara LVI dengan tingginya kejadian karsinoma payudara derajat III dan berhubungan rendah dengan kejadian tumor T1 (Mokbel et al.,2000). Pada beberapa penelitian sebelumnya belum ada yang menunjukkan hubungan secara langsung antara ekspresi TAMs dengan kejadian invasi limfovaskular. Penelitian lain menunjukkan adanya hubungan ekspresi VEGF-C dan VEGF-D yang memacu limfangiogenesis. Sedangkan terdapat hubungan yang kuat antara densitas
5 limfovaskular (LVD) dengan LVI (Schoppmann et al.,2006). Schoppmann (2002) pada penelitiannya yang lain menyatakan bahwa VEGF-C dan VEGF-D memproduksi sel stroma yang diidentifikasi sebagai TAMs yang teraktivasi. Peran TAMs terhadap adanya invasi tumor limfovaskular pada karsinoma payudara masih belum jelas dan perlu dilakukan penelitian lebih lanjut agar prognosis, terapi dapat ditentukan lebih tepat. I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang, maka dapat dibuat permasalahan : 1. Bagaimana hubungan antara tumor associated macrophages (TAMs) dengan invasi limfovaskular (LVI) pada karsinoma payudara? I.3. Keaslian Penelitian Berikut beberapa penelitian yang pernah dilakukan sebelumnya Penulis Judul Hasil Lin et al., Colony-stimulating Penurunan
6 2001 factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy infiltrasi Makrofag ke dalam tumor Leek et al., 2002 (Schoppmann et al.,2006) Tumor-Associated Macrophages in Breast Cancer VEGF-C espressing tumor-associated macrophage in lymph node positive breast cancer: impact on lymphangiogenesis and survival akan menurunkan invasi sel tumor TAMs memiliki peran penting dalam progresi dan metastasis tumor VEGF-C yang mengekspresikan TAMs memiliki peran penting dalam limfangiogenesis dan invasi limfovaskular
7 Pada penelitian ini akan diteliti hubungan antara jumlah Tumor Associated Macrophages (TAMs) dengan Invasi Limfovaskular (LVI) pada karsinoma payudara. I.4. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk : 1. Mengetahui hubungan antara tumor associated macrophages (TAMs) dengan invasi limfovaskular (LVI) pada karsinoma payudara. I.5. Manfaat Penelitian Manfaat dari penelitian ini yaitu : 1. Mengetahui patogenesis proses metastasis secara limfogen 2. Menentukan prognosis 3. Menjadi dasar pengembangan terapi anti limfangiogenesis melalui penekanan jumlah TAMs.