BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Dewasa ini banyak sekali penyakit berbahaya yang muncul dalam dunia kesehatan. Penyakit-penyakit ini bukan lagi diturunkan melalui faktor gen namun gaya hidup (pola makan) masyarakat. Ketahanan para pasien yang menderita penyakit tersebut merupakan kajian yang menarik untuk diuji, berapa lama waktu pasien tersebut bertahan hidup hingga berhasil sembuh atau mengalami kegagalan. Untuk menguji ketahanan para pasien terhadap suatu penyakit diperlukan suatu alat uji. Maka peranan statistika sangat diperlukan untuk menganalisis kejadian tersebut. Salah satu alat yang digunakan yaitu analisis ketahanan hidup atau sering dikenal dengan istilah analisis survival. Analisis survival merupakan analisis data yang sesuai dengan waktu dari waktu yang terdefinisi sampai suatu peristiwa tertentu terjadi atau disebut titik akhir. Dalam penelitian kedokteran, waktu terdefinisi berhubungan dengan keikutsertaan individu dalam suatu eksperimental seperti percobaan klinik untuk membandingkan dua atau lebih pengobatan. Dengan kata lain berhubungan dengan diagnosa dari beberapa penyakit. Apabila titik akhir tersebut adalah kematian dari pasien, maka disebut waktu survival (survival time). Analisis survival dapat juga digunakan untuk titik akhir yang tidak fatal seperti kesembuhan atau kekambuhan (Collet, 1997). Analisis uji waktu hidup dikenal juga sebagai analisis survival. Dengan kata lain, analisis survival digunakan untuk menguji tentang daya tahan atau keandalan suatu komponen ataupun pengukuran lamanya daya uji tidak terjadinya kegagalan atau kerusakan suatu alat untuk melakukan fungsinya secara wajar selama periode operasi yang ditentukan. Waktu daya tahan hidup dapat dinyatakan sebagai variabel non-negatif, sehingga analisis tahan hidup dapat dinyatakan sebagai prosedur statistik pada variabel random nonnegatif yang berfungsi untuk mengetahui ketahanan hidup objek yang diteliti. Distribusi waktu 1
2 ketahanan hidup dapat dinyatakan oleh tiga fungsi yaitu: 1. Fungsi ketahanan hidup: probabilitas suatu individu tidak mendapatkan event (survive) lebih lama dari waktu tertentu 2. Fungsi probabilitas densitas 3. Fungsi hazard: tingkat (rate) terjadinya suatu event pada waktu tertentu Fungsi ketahanan hidup (survival function) didefiniskan sebagai probabilitas tahan hidup sampai waktu tertentu. Fungsi ketahanan hidup dapat dikelompokkan menjadi dua metode estimasi, yaitu metode parametrik dan metode non parametrik. Metode parametrik digunakan jika diasumsikan distribusi populasi terlebih dahulu, sedangkan metode nonparametrik adalah metode yang tidak tergantung pada asumsi distribusi populasi. Umumnya, metode yang digunakan untuk mengestimasi fungsi tahan hidup pada data tak lengkap dapat menggunakan estimasi Kaplan-Meier, estimasi Nelson-Aalen, dan untuk membandingkan kelompok didalam observasi digunakan uji log-rank. Waktu ketahanan hidup (T) merupakan variabel random nonnegatif yang mewakili ketahanan hidup dari individu-individu dalam populasi yang merupakan variabel random kontinu dalam interval [0, ) atau ketahanan hidup pada waktu t dengan t > 0. Dalam menentukan waktu ketahanan hidup, terdapat tiga elemen yang harus diperhatikan yaitu waktu awal (time origin), defnisi failure time yang harus jelas, dan skala waktu sebagai satuan pengukuran. Perbedaan antara analisis ketahanan hidup dengan analisis statistik lainnya adalah adanya data tersensor. Menurut Pyke & Thompson (1986) data dikatakan tersensor jika pengamatan waktu ketahanan hidup hanya sebagian, tidak sampai failure event. Penyebab terjadinya data tersensor antara lain: 1. Loss to follow up, terjadi bila obyek pindah, meninggal atau menolak untuk berpartisipasi. 2. Drop out, terjadi bila perlakuan dihentikan karena alasan tertentu. 3. Termination, terjadi bila masa penelitian berakhir sementara obyek yang diobservasi belum mencapai failure event.
3 Dalam penulisan ini diambil data yang tersensor interval. Contoh dari studi pada pasien kanker payudara dan data pertumbuhan gigi 24. Pasien dibagi menjadi dua kelompok menurut perlakuan terhadap pasien kanker tersebut. Kelompok pertama mendapat perlakuan dengan radioterapi dan kelompok lainnya mendapat perlakuan radioterapi dan kemoterapi. Dua kelompok pasien diperiksa setiap 4-6 bulan. Dalam studi ini yang menjadi kejadian (event) adalah waktu sampai terlihatnya retraksi payudara (breast retraction) dan dibandingkan pada masing-masing perlakuan. Beberapa pasien melewatkan beberapa jadwal pemeriksaan berturut-turut dan kembali lagi kemudian dengan status klinis yang sudah berubah. Observasi terhadap beberapa pasien ini termasuk observasi tersensor interval. Adapun data lain yang digunakan yang juga didalamnya terdapat tersensor interval yakni data pertumbuhan gigi 24 terhadap 4386 anak Flemish baik laki-laki dan perempuan yang berusia 7-12 tahun. Event yang akan diperhatikan ialah pertumbuhan gigi 24. Statistik uji yang paling umum digunakan adalah tes logrank diusulkan oleh Mantel (1966) dan uji Gehan-Wilcoxon diusulkan oleh Gehan (1965). Selanjutnya, Peto dan Peto (1972) memverifikasi bahwa uji log-rank adalah uji yang paling kuat terhadap alternatif proporsional hazard ketika distribusi penyensoran sama. Namun, uji Gehan-Wilcoxon lebih tepat untuk alternatif dengan perbedaan hazard awal. Selain itu, Gill (1980) menyatukan uji yang didasarkan pada jumlah perbedaan weight untuk memperkirakan dua fungsi hazard kumulatif sebagai weighted log-rank test. Weighted log-rank test merupakan tes alternatif dari uji log-rank, dimana digunakan ketika terjadi perpotongan pada kurva survival dan hazard dan merujuk pada non-propotional hazard. Fungsi hazard dapat berpotongan walaupun kurva survival tidak saling berpotongan. Dasar inilah diperlukan uji alternatif dari uji logrank, sehingga digunakan weighted log-rank test. Dalam penulisan ini dikaji beberapa uji dalam weighted log-rank test yakni uji log-rank Sun, uji Finklestein, Uji Wilcoxon-Peto, dan Uji Fleming-Harrington.
4 1.2 Perumusan Masalah Dari latar belakang di atas, maka penulis dapat merumuskan beberapa permasalahan yang menjadi kajian dalam penelitian ini, yaitu: 1. Bagaimana menganalisis kurva survival pada kasus data tersensor interval? 2. Apakah terdapat perbedaan probabilitas survive antar kelompokkelompok pada kasus tersensor interval? 3. Uji alternatif dari weighted log-rank test manakah yang memberikan hasil terbaik? 1.3 Tujuan dan Manfaat Penelitian Adapun tujuan yang ingin dicapai dalam penelitian ini, yaitu sebagai berikut: 1. Mempelajari konsep dasar estimasi fungsi survival nonparametrik dan perluasannya dengan menggunakan weighted log-rank test untuk data tersensor interval 2. Menerapkan weighted log-rank test untuk data tersensor interval 3. Mengetahui perbedaan probabilitas survive antar kelompok-kelompok dalam data tersensor interval 4. Uji alternatif dari weighted log-rank test mana yang memberikan hasil terbaik dalam menunjukkan perbedaan probabilitas survive antar kelompok-kelompok dalam data tersensor interval Dari penulisan diharapkan penulisan ini dapat bermanfaat bagi penulisanpenulisan selanjutnya dan dapat memberikan manfaat bagi pihak rumah sakit dalam menentukan pengobatan (terapi) mana yang efektif bagi para pasien sehingga dapat memperoleh kesembuhan (dapat bertahan hidup lebih lama).
5 1.4 Pembatasan Masalah Dalam penelitian ini, pembahasan hanya dibatasi pada penerapan weighted log-rank test untuk melihat apakah terdapat perbedaan probabilitas survive antar kelompok-kelompok dalam observasi. Data yang digunakan menggunakan data tersensor interval. 1.5 Tinjauan Pustaka Untuk membandingkan seluruh kurva survival, banyak metode yang baik yang telah diusulkan untuk menguji kesamaan dua fungsi survival, termasuk weighted log-rank test dan weighted Kaplan-Meier test (Chi dan Tsai, 2001). Dalam Peto dan Peto (1972) memperkenalkan uji log-rank, dijelaskan bagaimana melakukan uji logrank berbasis permutasi untuk data tersensor interval. Kemudian, Finkelstein (1986) mempelajari penerapan uji log-rank ke data interval-disensor secara rinci menggunakan dikelompokkan model kontinu. Uji log-rank ini tepat untuk membandingkan kelompok perlakuan saat respon waktu untuk event dan waktu hanya dapat diketahui jatuh ke interval. Sebuah Contohnya adalah waktu untuk kelangsungan hidup perkembangan bebas (Freidlin, Korn, Hunsberger, Gray, Saxman, dan Zujewski 2007), di mana pasien dipantau sebentar-sebentar dan perkembangan adalah diketahui telah terjadi hanya dalam waktu sejak kunjungan terakhir. Pendekatan naive, jika seseorang memiliki data tersensor interval, adalah hanya menyalahkan titik tengah dari interval dan melakukan tersensor kanan weighted log-rank test. Law dan Brookmeyer (1992) mempelajari pendekatan naive ini (Law dan Brookmeyer 1992, menggunakan istilah pengamatan tersensor berganda yang berarti pengamatan tersensor interval), dan menunjukkan melalui simulasi yang ketika mekanisme sensor yang berbeda antara kedua kelompok. Sehingga diperlukan uji yang lebih spesifik untuk menguji data tersensor interval.
6 Data tersensor interval merupakan gabungan dari data tersensor kanan dengan data tersensor kiri, dimana hanya diketahui event terjadi setelah suatu titik waktu tertentu pada data tersensor kanan dan begitu juga sebaliknya untuk data tersensor kiri. Dalam pengamatan tersensor interval, dengan waktu terjadinya kejadian akhir (event) individu ke-i yaitu terletak pada interval L i dan R i, maka data berada pada interval (L i, R i ]. Perhatikan bahwa untuk individu ke-i yang tidak mengalami event sampai pengamatan terakhir akan menjadi tersensor kanan terjadi antara interval (L i, ) dengan L i menjadi sama dengan waktu awal studi sampai kunjungan pemeriksaan terakhir R i =. Analog dengan kasus tersensor kanan, untuk suatu individu ke-i jika event yang menjadi perhatian telah terjadi sebelum kunjungan pemeriksaan pertama, maka data menjadi tersensor kiri berada pada interval (0, R i ] dengan L i =0 menunjukkan waktu awal studi dan R i adalah waktu dari awal studi sampai kunjungan pemeriksaan pertama. 1.6 Metodologi Penelitian Metode penulisan dalam karya tulis ini adalah berdasarkan studi literatur yang didapat dari jurnal-jurnal dan buku serta diktat kuliah yang terkait dengan tema penulisan ini teruatama yang berkaitan dengan weighted log-rank test untuk data tersensor interval. Penulisan ini juga akan didukung dengan software R. 1.7 Sistematika Penulisan Penulisan tesis 1 ini disusun dengan sistematika penulisan sebagai berikut: BAB I PENDAHULUAN Bab ini berisi tentang latar belakang masalah, tujuan dan manfaat penelitian, pembatasan masalah, tinjauan pustaka, metodologi penelitian, dan sistematika penulisan. BAB II LANDASAN TEORI Bab ini berisi tentang teori-teori yang akan digunakan dalam pembahasan, di antaranya Data Survival, Data tersensor dan terpotong,
7 BAB III BAB IV BAB V Data tersensor interval, Fungsi Survival dan Fungsi Hazard, Fungsi likelihood data tersensor interval, Estimator Kaplan-Meier dan Nelson Aalen, Uji Log-rank, Weighted log-rank Test. ANALISIS PENDEKATAN WEIGHTED LOG-RANK TEST UNTUK DATA TERSENSOR INTERVAL Bab ini membahas definisi data tersensor interval serta perumusan statistik uji, yakni weighted log-rank test yang akan digunakan untuk menganalisis data tersensor interval. STUDI KASUS Bab ini membahas tentang deskripsi data, penerapan dari estimator Kaplan-Meier dengan menggunakan metode midpoint, menganalisis uji hipotesis dengan pendekatan weighted log-rank test. KESIMPULAN DAN SARAN Bab ini berisi kesimpulan yang diperoleh dari hasil yang didapatkan pembahasan dan analisis studi kasus yang dilakukan, serta saran yang yang diberikan untuk penulisan-penulisan selanjutnya yang berkaitan dengan topik yang dibahas yang didasarkan pada kekurangankekurangan yang ada dalam penulisan ini.