EKSPRESI VIMENTIN SEBAGAI PETANDA PADA ADENOKARSINOMA ENDOMETRIUM TESIS

EKSPRESI VIMENTIN SEBAGAI PETANDA PADA ADENOKARSINOMA ENDOMETRIUM TESIS OLEH : JESURUN BANGUN DAUD HUTABARAT DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN 2015

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 PEMBIMBING: dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG.K PENYANGGAH : Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K dr. Syamsul A. Nasution, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K Diajukan Untuk Melengkapi Tugas Dan Memenuhi Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Keahlian Dalam Bidang Obstetri Dan Ginekologi

KATA PENGANTAR Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yesus, Tuhan Yang Maha Kuasa, sebab bukan karena kuat dan gagah manusia, tetapi berkat kasih dan karunia-nya semata penulisan tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul : EKSPRESI VIMENTIN SEBAGAI PETANDA PADA ADENOKARSINOMA ENDOMETRIUM Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi tingginya kepada yang terhormat : Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH), yang telah memberikan kesempatan kepada saya

untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan. Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan. Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K), Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K), yang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut. Kepada dr. Risman F. Kaban, M.Ked(OG),SpOG selaku orang tua angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.

Kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K) dan dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K), selaku pembimbing tesis ini, serta Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), dr. Syamsul A. Nasution, M.Ked(OG), SpOG(K), dan dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku penyanggah. Terima kasih kepada para guru saya di Tim 5, atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini. Kepada Divisi Onkologi yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini. Kepada dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul : Perbandingan MRI & USG Pada Pemeriksaan Sistem Saraf Pusat Janin, kepada Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Referat Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul : Physiologic Intracytoplasmic Sperm Injection (PICSI), dan kepada Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul : Terapi Komplementer Pada Kanker. Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU Sundari, RS Haji Mina dan RS KESDAM II Putri Hijau, Medan, yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan Ketua Departemen Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wakil Direktur Pelayanan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr Rushakim Lubis, Mked(OG), SpOG beserta Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, Mked(OG), SpOG(K); sekretaris SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan; Koordinator Pendidikan dokter spesialis SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Sanusi Piliang, SpOG; Koordinator penelitian SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Fadjrir, Mked(OG), SpOG, Koordinator pelayanan SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Jenius L. Tobing, Mked(OG), SpOG; Ketua divisi Fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Christoffel Tobing, Mked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Aswar Aboet, Mked(OG), SpOG(K); Ketua

divisi Onkoginekologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K) dan dr. John S. Khoman, SpOG(K) beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Direktur RS Haji Mina Medan dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan dr. H. Muslich Perangin-angin, SpOG, direktur RS Tembakau Deli dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan dr. H. Sofian Abdul Ilah, SpOG, direktur RSU Sundari dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG, Kepala Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, dr. M Rizky Pratama Yudha Lubis, Mked(OG), SpOG, dr. M. Yazim Yakub, SpOG serta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut. Kepada Kadis Kesehatan/ Direktur RSUD dr. Hadrianus Sinaga Pangururan, Samosir beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis. Terima kasih atas segala kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama saya bertugas di RSUD Samosir. Kepada Laboratorium Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD dr. Pirngadi Medan dan RS Murni Teguh Memorial

Hospital, dr. Sufida, SpPA, dan dr. P.Poida BG, SpPA beserta staf yang telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini. Kepada Almarhumah Ibu Hj. Asnawati Hasibuan; beserta Ibu Hj. Sosmalahayati; Ibu Zubaedah; Ibu Sudarmawan; Ibu Bani; Rahmi, Amd; Vina, Amd; Anggi, Amd; kak Asih, kak Dewi, Kak Yus, Kak Tuti dan seluruh pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas bantuan dan dukungannya. Kepada senior-senior saya, teman seangkatan saya dan rekanrekan PPDS, saya berterimakasih atas segala bimbingan dan dukungan selama ini. Kepada seluruh residen yang pernah menjadi tim jaga saya dan dengan kebersamaan yang indah, saling mendukung dan memberikan semangat dan berkomitmen untuk seia sekata dengan penuh loyalitas dalam bertugas selama menempuh pendidikan ini, saya ucapkan terima kasih. Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSHAM dan RSPM, terima kasih atas bantuannya selama ini. Kepada seluruh pasien, rekan dokter muda, staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis pada seluruh instansi di tempat saya pernah mengikuti pendidikan maupun bertugas. Terima kasih banyak atas segala kerjasama, bantuan, bimbingan, serta kebaikan yang diberikan selama masa pendidikan yang saya jalani.

Terima kasih dari lubuk hati sanubari yang terdalam saya haturkan kepada kedua orang tua yang sangat saya hormati, cintai dan sayangi, Papa Tambok Hutabarat, SE dan Mama Bidan Herlina Hutagalung. Tiada kata yang dapat melukiskan terima kasih tersebut kepada kedua orang tua saya, melainkan rasa syukur yang tak terhingga kepada Tuhan Yang Maha Esa karena telah menitipkan saya kepada orang tua yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, mendidik dan mendukung saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak kecil hingga saat ini. Hanya Tuhan Yang Maha Esa yang dapat membalas kebaikan yang telah mereka berikan selama ini, dan semoga saya dapat menjadi kebanggaan bagi kedua orang tua saya. Kepada keempat saudara kandung saya : Dr. N.D.M. Romauli Hutabarat, STP, M.Eng, Oloan E. Hutabarat, SH, MHum, Anggina T. Hutabarat, SE, Gratia Hutabarat, terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan. Kepada kekasih tersayang, Christy Sitorus, SKed, terima kasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama penyelesaian tesis ini. Kepada seluruh pihak yang saya sebutkan maupun tidak tersebut sebelumnya, saya memohon maaf atas segala kekhilafan yang saya lakukan selama ini, baik yang disadari maupun tidak. Semoga kita semua selalu menjadi orang-orang yang rendah hati,

ikhlas, bersyukur, serta selalu dalam ampunan, kemudahan, dan kasih sayang dari Tuhan Yang Maha Esa. Tuhan Memberkati. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkah-nya kepada kita semua. Medan, Maret 2015 dr. Jesurun Bangun Daud Hutabarat, M.Ked(OG)

DAFTAR ISI Halaman DAFTAR ISI... i DAFTAR TABEL... iv DAFTAR GAMBAR... v DAFTAR SINGKATAN... vi DAFTAR LAMPIRAN... vii ABSTRAK... viii BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar belakang... 1 1.2 Rumusan masalah... 4 1.3 Tujuan penelitian... 4 1.3.1 Tujuan umum... 4 1.3.2 Tujuan Khusus... 4 1.4 Manfaat Penelitian... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 6 2.1 Adenokarsinoma... 6 2.2 Adenokarsinoma endometrium... 6 2.2.1 Defenisi... 6 2.2.2 Insidensi... 8 2.2.3 Etiologi dan patogenesis... 9 2.2.4 Faktor risiko... 12 2.2.5 Patologi adenokarsinoma endometrium... 14 2.2.6 Stadium dan derajat kanker endometrium... 16 2.2.7 Tipe adenokarsinoma endometrium... 17 2.3 Adenokarsinoma serviks... 19 2.3.1 Defenisi dan epidemiologi... 19 2.3.2 Etiologi... 19 2.3.3 Patologi adenokarsinoma serviks... 21 i

2.3.4 Skrining kanker serviks... 22 2.3.5 Stadium kanker serviks... 23 2.3.6 Prognosis adenokarsinoma serviks... 24 2.4 Vimentin... 24 2.5 Imunohistokimia Vimentin... 28 2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia Vimentin Pada Adenokarsinoma Endometrium dan Serviks... 30 2.7 Hipotesis penelitian... 33 2.8 Kerangka teori... 34 2.9 Kerangka konsep... 35 BAB III METODOLOGI PENELITIAN... 36 3.1 Rancangan penelitian... 36 3.2 Tempat dan waktu penelitian... 36 3.3 Subjek penelitian... 36 3.4 Sampel penelitian... 37 3.5 Variabel penelitian.... 39 3.6 Kriteria inklusi dan eksklusi... 39 3.7 Cara kerja dan teknik pengumpulan data... 39 3.8 Prosedur pemeriksaan imunohistokimia... 40 3.8.1 Alat dan bahan penelitian... 40 3.8.2 Cara kerja... 41 3.8.3 Instrumen penilaian... 42 3.9 Defenisi operasional... 44 3.10 Analisis data... 47 3.11 Alur penelitian... 48 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 49 4.1 Karakteristik subjek penelitian... 49 4.2 Pemeriksaan Vimentin pada sediaan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks... 54 ii

4.3 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi pada adenokarsinoma endometrium... 56 4.4 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan indeks massa tubuh pada adenokarsinoma endometrium... 58 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 60 5.1 Kesimpulan... 60 5.2 Saran... 61 DAFTAR PUSTAKA... 62 LAMPIRAN... 69 iii

DAFTAR TABEL Halaman 2.1 Klasifikasi stadium kanker endometrium berdasarkan FIGO 2009... 16 2.2 Klasifikasi stadium kanker serviks berdasarkan FIGO 2009... 23 2.3 Perbedaan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks... 31 4.1 Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik subjek penelitian... 50 4.2 Pemeriksaan vimentin pada sediaan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks... 54 4.3 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi pada adenokarsinoma endometrium... 56 4.4 Korelasi antara penilaian pewarnaan vimentin dengan indeks massa tubuh pada adenokarsinoma endometrium... 58 iv

DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1 Kanker endometrium... 7 Gambar 2.2 Adenokarsinoma endometrium... 15 Gambar 2.3 Adenokarsinoma serviks... 21 Gambar 2.4 Pewarnaan vimentin pada adenokarsinoma endometrium. 30 v

DAFTAR SINGKATAN CEA ER PTEN PI3KCA MAPK HPV ACIS IVA LDL CNS IHC EMA Carcinoembrionic antigen Estrogen reseptor Phosphatase and tensin homolog Phosphatidylinositol 3-kinase Mitogen activated protein kinase Human Papilloma Virus Adenocarcinoma Insitu Inspeksi Visual Asetat Low density lipoprotein Central Nervous System Immunohistochemistry Epithelial Membrane Antigen vi

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Lampiran 2. Lampiran 3. Lampiran 4. Lampiran 5. Lampiran 6. Ethical Clearance Surat Keterangan Penelitian dari RSUP H. Adam Malik Surat Keterangan Penelitan dari RS Murni Teguh Tabel Induk Penelitian Hasil Pemeriksaan Vimentin Analisa Statistik vii

Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP H Adam Malik Medan ABSTRAK LATAR BELAKANG : Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal dari endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit, terutama pada biopsi kecil atau spesimen kuretase. Darimana pertumbuhan tumor berasal, apakah dari endometrium atau endoserviks, sering menjadi permasalahan, sementara dalam aspek terapi dan prognostik terdapat perbedaan antara kedua asal kanker tersebut. Pemeriksaan yang memungkinkan mengidentifikasi asal jaringan tersebut adalah imunohistokimia dimana pemeriksaan imunohistokimia ini lebih akurat dibandingkan dengan pemeriksaan hematoksilin-eosin saja. TUJUAN: Mengetahui ekspresi vimentin pada adenokarsinoma endometrium dan serviks di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU. METODE : Penelitian uji diagnostik dengan luaran sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan vimentin terhadap blok parafin jaringan adenokarsinoma endometrium dan adenokarsinoma serviks pasca pembedahan (histerektomi total ataupun radikal histerektomi), kuretase dan biopsi di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan. HASIL : Ekspresi vimentin sebagai petanda pada adenokarsinoma endometrium memiliki nilai sensitivitas 96,3% dan spesifisitas 81,8%. Dari perhitungan data tersebut juga didapati nilai duga positif pemeriksaan vimentin sebesar 81,2% dan nilai duga negatif sebesar 96,4%. Terdapat korelasi terbalik dengan kekuatan yang lemah antara penilaian pewarnaan vimentin dengan diferensiasi adenokarsinoma endometrium dengan nilai r= -0,394. KESIMPULAN : Pemeriksaan ekspresi vimentin spesifik terhadap adenokarsinoma endometrium. Semakin tinggi nilai pewarnaan vimentin, maka semakin baik diferensiasi adenokarsinoma endometrium (p<0,05). KATA KUNCI: vimentin, adenokarsinoma, endometrium viii

Vimentin expression as a marker in endometrial adenocarcinoma Jesurun Hutabarat, Sarah Dina, Roy Simanjuntak, Henry Salim Siregar, Syamsul Nasution, Deri Edianto Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara RSUP H Adam Malik Medan ABSTRACT BACKGROUND: The histologically distinction between adenocarcinoma derived from the endometrium from the cervix may be difficult, especially on small biopsy or curettage specimens. Where the growth of tumors derived, whether from endometrial or endocervical, often become a problem, while in the therapeutic and prognostic aspects there is a difference between the origin of the cancer. Examination that allows to identify the origin of tissue is immunohistochemistry which immunohistochemical examination is more accurate compared with hematoxylin-eosin examination alone. OBJECTIVE: To determine the expression of vimentin in endometrial and cervical adenocarcinoma in the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine USU. METHODS: The study of diagnostic test with examination of vimentin sensitivity and specificity outcome on paraffin tissue blocks endometrial adenocarcinoma and adenocarcinoma of the cervix after surgery (total hysterectomy or radical hysterectomy), curettage and biopsy in the Department of Obstetrics and Gynecology RSUP H. Adam Malik and RSUD dr. Pirngadi Medan. RESULTS: The expression of vimentin as a marker in endometrial adenocarcinoma has a value of 96.3% sensitivity and 81.8% specificity. From these data calculations were also found positive predictive value of 81.2% and negative predictive value of 96.4%. There is an inverse correlation with the weak force between assessment vimentin staining with endometrial adenocarcinoma differentiation with r = -0.394. CONCLUSION: Examination of vimentin expression specific to endometrial adenocarcinoma. The higher the value of vimentin staining, the better differentiated endometrial adenocarcinoma (p <0.05). KEYWORDS: vimentin, adenocarcinoma, endometrium ix