1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitian Kanker kolorektal merupakan kanker ketiga terbanyak dan penyebab kematian ketiga yang disebabkan oleh kanker baik secara global maupun di Asia sendiri. American Cancer Society memperkirakan sebanyak 141.210 orang terdiagnosis kanker kolorektal tahun 2011 dan sekitar 49.380 orang akan meninggal oleh karena kanker ini di Amerika Serikat. Ada sekitar satu juta kasus baru tiap tahun dengan angka kematian 500.000 jiwa per tahun dan bila dibiarkan angka ini semakin meningkat karena populasi dunia terutama kelompok usia tua semakin banyak. Insidensi kanker kolorektal di negara Asia yang maju hampir serupa dengan negara barat. Beberapa tahun terakhir, insiden kanker kolorektal di Asia semakin meningkat dan di Indonesia saat ini menjadi kanker ketiga terbanyak. Kurang lebih 96% jenis histopatologi yang terbanyak dari kanker ini adalah adenokarsinoma dimana merupakan perkembangan dari polip adenomatous (Alteri et al., 2011; Pourhoseingholi, 2012; Habib, 2013). Interleukin-6 (IL-6) adalah pleiotropic cytokine yang diketahui memiliki banyak peran dalam fungsi fisiologis. Interleukin ini menstimulasi sel B untuk memproduksi immunoglobulin dan menstimulasi hepatosit untuk memproduksi protein fase akut. Interleukin 6 diperlukan untuk pertumbuhan beberapa hybridomas atau plasmacytomas dan menginduksi diferensiasi neural dari PC-12. Selain itu, IL-6 juga mempunyai peranan dalam hematopoesis dan aktivasi sel T (Yoshimura, 2006).
2 Interleukin-6 berperan besar baik pada proses fisiologis maupun patofisiologis dalam pengaturan sistem imun, hematopoesis, dan inflamasi. IL-6 diproduksi oleh berbagai macam tipe sel. Sumber utama pada in vivo berasal dari monosit, fibroblast, dan sel endotel yang terstimulasi. Makrofag, sel T dan limfosit B, granulosit, sel otot halus, eosinofil, kondrosit, osteoblas, sel mast, sel glial, dan kerasinosit juga memproduksi IL-6 setelah terstimulasi. Ekspresi yang berlebihan dari IL-6 berimplikasi pada beberapa penyakit antara lain multipel mieloma, arthritis rheumatoid, psoriasis, Alzheimer, osteoporosis paska menopause dan keganasan. Banyak peneliti menyatakan bahwa IL-6 diproduksi oleh sel tumor yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan. Kanker kolorektal memproduksi IL-6 sehingga peningkatan IL-6 di mukosa kolon merupakan suatu tanda pertumbuhan sel yang berlebihan. Kinoshita et al. melaporkan bahwa 60% spesimen kanker kolorektal menunjukkan ekspresi yang berlebihan dari IL-6 (Kinoshita et al., 1999; Banerjea et al., 2005; Chung et al., 2006). Beberapa penelitian menilai peranan IL-6 pada kanker kolorektal dan fokus pada penggunaan IL-6 sebagai faktor prognostik kanker. Salah satu hasil studi dari Nikiteas et al. (2005) adalah konsentrasi IL-6 yang meningkat pada pasien kanker kolorektal dan berhubungan dengan harapan hidup yang lebih pendek. Esfandi et al.(2006) melaporkan bahwa stadium kanker kolorektal tidak hanya berhubungan dengan konsentrasi IL-6 serum, tapi juga berkaitan dengan kadar IL-6 di jaringan kanker kolorektal. Banyak studi yang telah meneliti tentang pengaruh dari karakteristik klinis dan biologis dari tumor terhadap luaran atau prognosis dari pasien kanker
3 kolorektal. Karakteristik biologis tumor tersebut yang sering dikaitkan dengan prognosis pasien kanker antara lain lokasi tumor, ukuran tumor, jenis histopatologi, stadium kanker, invasi pembuluh darah dan limfe di jaringan tetapi belum banyak penelitian khusus tentang lokasi tumor dan IL-6 jaringan. Chung et al. (2006) melaporkan adanya perbedaan yang tidak bermakna dari ekspresi interleukin 6 jaringan berdasarkan lokasi tumor meskipun jumlah pasien dengan IL-6 (+) lebih banyak ditemukan di kolon dibandingkan di rektum sedangkan Yeh et al. melaporkan bahwa kadar IL-6 serum yang signifikan lebih tinggi pada kanker di daerah kolon dibandingkan rektum. Beberapa studi lain menyimpulkan bahwa faktor lokasi tumor dapat berpengaruh terhadap onset usia, klasifikasi stadium kanker, diferensiasinya dan juga terhadap disease free survival (Chung et al., 2006; Papagiorgis et al., 2006; Benedix et al., 2010; Hemminki et al., 2010; Yeh et al., 2010; Marzouk et al., 2011; Mlecnik et al., 2011; Weiss et al., 2011). Beberapa studi telah meneliti tentang kadar IL-6 baik serum maupun jaringan berhubungan dengan progresifitas kanker dan survival pasien kanker kolorektal. Namun masih belum jelas apakah ekspresi yang berlebihan dari IL-6 jaringan di kanker kolorektal terkait erat dengan lokasi tumor primernya (Becker et al., 2005; Chung et al., 2006). B. Pertanyaan Penelitian Apakah terdapat perbedaan ekspresi IL-6 jaringan antara kelompok tumor yang berlokasi di kolon dan rektum pada pasien adenokarsinoma kolorektal di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta?
4 C. Tujuan Penelitian Untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan ekspresi IL-6 jaringan antara kelompok tumor yang berlokasi di kolon dan rektum pada pasien adenokarsinoma kolorektal di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta D. Manfaat Penelitian 1. Pasien Dengan mengetahui perbedaan ekspresi IL-6 pada setiap lokasi tumor primernya maka diharapkan dapat diketahui perbedaan prognosis dari masingmasing pasien dengan lokasi tumor yang berbeda. Hal ini dapat menjadi pertimbangan bagi pasien untuk lebih waspada dan lebih taat pada pengobatannya. 2. Peneliti Dengan mengetahui perbedaan ekspresi IL-6 dapat memperkirakan prognosis dari penderita berdasarkan lokasi tumornya dan dapat digunakan sebagai panduan untuk tata laksana kanker kolorektal maupun untuk kepentingan penelitian selanjutnya. 3. Institusi Kesehatan Apabila terbukti terdapat pebedaan ekspresi IL-6 pada jaringan kanker kolorektal berdasarkan lokasi tumor maka pemeriksaan IL-6 dapat dijadikan sebagai pemerikasaan rutin pada sampel jaringan kolorektal.
5 E. Keaslian Penelitian Dengan menggunakan pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) dilakukan pencarian dengan kriteria pencarian: colorectal cancer, cytokine, Imunohystochemistry, interleukin-6 didapatkan penelitian yang hampir sama. Tabel 1. Daftar penelitian yang serupa dengan penelitian ini Peneliti/ Metodologi Kinoshita (1999) cross sectional n:70 Chung et al (2006) Cross sectional n: 160 Ashizawa T et al (2006) N=65 Yeh et al (2010) N=99 Subyek Pemeriksaan Hasil Kanker kolorektal Metastase limfonodi dan hepar IL-6 jaringan, IL-6 serum, IL- 6R Kanker kolorektal IL-6 jaringan, IL-6 reseptor, IL-6 serum, karakteristik klinis dan patologi Kanker kolorektal Kanker kolorektal IL-6 serum, IL- 6 jaringan, IL-6 related cytokine, IL-6 serum, IL- 6 reseptor soluble Il-6 serum pada kanker kolorektal memiliki hubungan positif dengan IL-6 pada jaringan (r=0,646, p<0,0001) dan ekspresi IL-6R lebih tinggi pada jaringan tumor dengan IL6(+) dibanding dengan IL6 (-) (p<0,0001) Tidak didapatkan perbedaan bermakna dari proporsi jumlah pasien dengan ekspresi IL-6 jaringan (+) berdasarkan lokasi tumor di kolon caecum/ascenden, transversum, descenden, sigmoid, dan rektum (p=0,268) IL-6 dapat memprediksi adanya keterlibatan limfonodi dan atau metastasis hepar pada kanker kolorektal. Kadar IL-6 serum yang tinggi (>25,0 pg/ml) juga menunjukkan hasil pengecatan imunohistokimia yang positif untuk IL-6 di sitoplasma sel kanker Kadar IL-6 serum tumor yang berlokasi di colon lebih tinggi secara signifikan dibandingkan yang berlokasi rektum (19,6±14,5 vs 9,8±11,9; p=0,045), tetapi untuk kadar IL-6 reseptor soluble tidak didapatkan perbedaan yang bermakna
6 Penelitian yang hampir serupa dengan penelitian ini adalah penelitian oleh Kinoshita et al. (1999) dan Azhizawa et al., (2006) yang menunjukkan Il-6 serum pada kanker kolorektal memiliki hubungan positif dengan IL-6 pada jaringan dan juga berhubungan dengan kondisi penyebaran dari sel tumor. Penelitian oleh Chung et al. (2006) yang menunjukkan adanya perbedaan yang tidak bermakna dari ekspresi IL-6 dan reseptor IL-6 pada jaringan kanker kolorektal berdasarkan lokasi tumornya sedangkan penelitian yang dilakukan Yeh et al., (2010) menunjukkan perbedaan kadar IL-6 serum yang bermakna antara kanker yang berlokasi di kolon dan rektum. Perbedaan antara keempat penelitian tersebut diatas dengan penelitian kali ini adalah perbedaan pada populasi penelitian. Hasil dari penelusuran pustaka, peneliti belum menemukan tentang kemungkinan faktor ataupun kondisi yang dapat membedakan ekpresi IL-6 antara kolon dan rektum. Penelitian sebelumnya hanya sebatas menyimpulkan ada perbedaan genetik, ekspresi protein tertentu antara kolon dan rektum yang kemungkinan berpengaruh terhadap progresifitas sel kanker tetapi belum ada yang spesifik membahas tentang IL-6 itu sendiri. Di Indonesia, sejauh pengetahuan peneliti, belum ada penelitian yang serupa sehingga perlu dilakukan penelitian ini untuk mengetahui apakah perbedaan ekspresi IL-6 jaringan berdasarkan lokasi tumor primer ditemukan pada pasien kanker kolorektal.