Investigasi Produk FDC 2 Kid Tablet Dispersibel

Investigasi Produk FDC 2 Kid Tablet Dispersibel Latar Belakang: - Tindak lanjut Laporan Investigasi Ketidaksesuaian No: 006/INV/QA/2020 (21 Maret 2020) - Nama produk: FDC 2 Kid Tablet Dispersibel no. batch: 36479001 36479005 A. Identifikasi Masalah 1) Data Produksi dengan Formula Granul Rifampicin Terbaru (Produksi pada Tahun 2019) No. Batch FDC 2 Kid 2) Data Produksi dengan Formula Granul Rifampicin Terbaru (Produksi pada Tahun 2020) No. Batch FDC 2 Kid No. Batch Granul RIF No. Batch Granul RIF No. Batch Granul INH 26479021 2611G001 (data tidak ditampilkan) 1 menit 26479022 2611G001 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479023 2611G001 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479024 2611G001; 2611G002; 2611G003 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479025 2611G002; 2611G003 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479026 2611G002; 2611G003 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479027 2611G002; 2611G003; 2611G004 (data tidak ditampilkan) 2 menit 26479028 2611G003; 2611G004 (data tidak ditampilkan) 3 menit No. Batch Granul INH Waktu Hancur syarat: max 3 menit 36479001 3611G001 3612G001 4 6 menit 36479002 3611G001 3612G001 4 5 menit 36479003 3611G001 3612G001 5 8 menit 36479004 3611G001; 3611G002 3612G001 6 menit 36479005 3611G002 U1 3612G002 6 menit Keterangan: Minimal 4 menit Memenuhi syarat (MS) Maksimal 8 menit Tidak memenuhi syarat (TMS) Rata-rata 6 menit Waktu Hancur syarat: max 3 menit 26479029 2611G002 (data tidak ditampilkan) 1,69 menit 26479030 2611G002 (data tidak ditampilkan) 1 menit 26479031 2611G002 (data tidak ditampilkan) 2 menit Keterangan: Minimal 1 menit Memenuhi syarat (MS) Maksimal 3 menit Tidak memenuhi syarat (TMS) Rata-rata 1,91 menit Berdasarkan data di atas, dapat disimpulkan bahwa waktu hancur produk yang diproduksi pada tahun 2020 TMS semua, walaupun pada tahun 2019 waktu hancurnya MS semua. I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 1

B. Investigasi Data Produksi untuk Tindak Lanjut R&D - Pada laporan investigasi tersaji data nomor batch produk jadi dan bulk granul serta bahan baku lainnya yang digunakan selama proses produksi. Data lain yang dapat diperlukan untuk investigasi oleh R&D: Material Man 1) Hasil pemeriksaan fisika dan kimia bulk granul sesuai nomor batch yang digunakan. Apakah ada penyimpangan hasil atau tidak. 2) Usia bulk granul yang digunakan untuk produksi. Penggunaan granul Rifampicin (3611G001 dan 3611G002) serta granul Isoniazid (3612G001 dan 3612G002) = kurang dari 1 bulan (sejak pembuatan). Penggunaan granul Rifampicin 3611G002U1 = lebih dari 1 bulan (sejak pembuatan), namun hasil uji ulang pertama masih MS. 3) Formula bulk granul. Sejak Oktober 2019, bulk granul Rifampicin menggunakan formula terbaru telah digunakan untuk produksi dengan nomor batch 26479021 26479031 namun hasil uji waktu hancur masih MS. Tidak ada perubahan formula untuk bulk granul Isoniazid. - Pada laporan investigasi tersaji data nama operator yang bertugas memproduksi bulk granul dan produk jadi. - Operator yang ditugaskan adalah operator yang biasa melakukan produksi produk FDC 2 Kid. - Telah dilakukan wawancara kepada operator yang bertugas dan tidak ditemukan penyimpangan selama proses Data lain yang dapat diperlukan untuk investigasi oleh R&D: 1) Melakukan pengecekkan terhadap Batch Record produksi terutama bagian: Pencampuran kering dan lubrikasi cek durasi real Mg Stearate pada lubrikasi bila dicampur/mixing terlalu lama dapat mempengaruhi waktu hancur tablet. Machine Milleu - Pada laporan investigasi tersaji data mesin yang digunakan. - Mesin-mesin yang digunakan masih dalam masa terkalibrasi. n/a - Proses produksi menggunakan system bulk granul dengan proses pembuatan produk sesuai dengan prosedur dan tahapan proses yang ada di batch record. Method Data lain yang dapat diperlukan untuk investigasi: 1) Melakukan pengecekkan terhadap Batch Record produksi terutama bagian: Pencampuran kering dan lubrikasi cek durasi real Mg Stearate pada lubrikasi bila dicampur/mixing terlalu lama dapat mempengaruhi waktu hancur tablet. I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 2

C. Investigasi R&D 1) Master Formula Bulk Granul Rifampicin Formula Lama Edisi No. 1 18114G 01 item number 14318114G Formula Baru Edisi No. 1 18114G1 00 item number 14318114G1 No. Kode Bahan Nama Bahan Jumlah/Unit Formula Lama Jumlah/Batch Jumlah/Unit Formula Baru Jumlah/Batch 1. 14318114 Rifampicin BP (Non-Compacted) 82,50 mg 106,452 kg 10% 75,00 mg 96,774 kg - 2. 14316114 Pregelatine Starch USP/BP 5,00 mg 6,452 kg - 5,00 mg 6,452 kg - 3. 14303125 Corn Starch 5,00 mg 7,097 kg 10% 13,00 mg 18,452 kg 10% 4. 14319110 Sodium Lauryl Sulfat 0,50 mg 0,645 kg - n/a n/a - 5. 14301003 Air Murni 23,38 µl 30,16 L - 28,675 µl 37,00 L - Keterangan a) Formula bulk granul Rifampicin telah didaftarkan BPOM NIE terbit 2 Maret 2019. b) Pengembangan formula dilakukan oleh Pak Aditya Tanjung, bukan Pak Pradip. c) Formula lama bulk granul Rifampicin adalah formula yang digunakan untuk produksi FDC 2 Kid, FDC 3 Kid, Pro TB 2 Kid dan Pro TB 3 Kid. d) Penetapan penggunaan formula baru bulk granul Rifampicin untuk produksi adalah mulai Oktober 2019. e) Dasar perubahan formula adalah dokumen: - Formulir Usulan Perubahan nomor 199/QRA/PPP/2019 - PCC nomor 307/PCC/QA/2019 (tanggal 7 Oktober 2019) f) Hasil UDT dengan formula sesuai NIE belum similar dengan komparator (Rimactan) untuk pemenuhan regulasi maka formula existing diubah sesuai NIE dan paralel dengan reformulasi hingga UDT similar dengan Rimactane (Rifampicin) 300 mg Kapsul. Overmaat Overmaat I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 3

2) Hasil Trial Pengembangan Formula a) Review formula pengembangan sebelumnya - Formula yang digunakan untuk pendaftaran ke BOPM (memperoleh NIE) telah dikembangkan oleh Pak Aditya Tanjung dan telah dilakukan Validasi Proses pembuatan bulk granul Rifampicin-nya. - Trial pilot-scale pembuatan bulk granul Rifampicin dengan nomor batch: 06086- GR/0/I/A/1/0-P1 dengan batch size 60 kg tanggal 9 Juni 2017, dan Laporan Validasi Proses nomor: LVP/PPP/11G/02R dengan edisi CPB nomor: 4-11GR-00. - Trial pilot-scale pembuatan FDC 2 Kid dengan nomor batch: 06479-TD/0/I/A/1/0-P1 dan 06479-TD/0/I/A/1/0-P2 dengan batch size 60 kg tanggal 9 Juni 2017, dan Laporan Validasi Proses nomor: LVP/PPP/479/02R dengan edisi CPB nomor: 4-479R-00. - Trial lab-scale pembuatan FDC 2 Kid dengan nomor batch: 26479-TD/1/II/A/1/0-L4 dengan ibatch size 3.169 kg tanggal 24 Januari 2019. b) Evaluasi hasil trial No. Nomor Batch Waktu Hancur (syarat: max 3 menit) 1. 06479-TD/0/I/A/1/0-P1 1 menit 2. 06479-TD/0/I/A/1/0-P2 1 menit 3. 26479-TD/1/II/A/1/0-L4 1 menit 14 detik Dari data waktu hancur tersebut, semuanya datanya MS (memenuhi syarat) tidak ada yang TMS (tidak memenuhi syarat). 3) Evaluasi Formula Bulk Granul Rifampicin Baru a) Hasil Monitoring Tiga Batch Komersial - Syarat UDT similar: f 1 = 0 15 dan f 2 = 50 100. Komparator Rimactane (Rifampicin) 300 mg Kapsul no batch: HP2650 No. Nomor Batch UDT ph 1,2 UDT ph 4,5 UDT ph 6,8 1. 26479021T 2. 26479022T 3. 26479023T f 1 = 27,17 (different) f 2 = 23,79 (different) rapidly dissolve f 1 = 27,12 (different) f 2 = 23,25 (different) rapidly dissolve f 1 = 32,01 (different) f 2 = 20,79 (different) rapidly dissolve f 1 = 99,17 (different) f 2 = 16,28 (different) f 1 = 94,28 (different) f 2 = 10,11 (different) Ketiga batch produksi komersial data UDT-nya tidak ada yang similar, different semua terhadap komparatornya (Rimactatne 300 mg Kapsul). I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 4

Komparator Isoniazid 100 mg Tablet no batch: 002017 No. Nomor Batch UDT ph 1,2 UDT ph 4,5 UDT ph 6,8 1. 26479021T 2. 26479022T 3. 26479023T f 1 = 28,82 (different) f 2 = 23,78 (different) f 1 = 30,36 (different) f 2 = 22,10 (different) f 1 = 30,13 (different) f 2 = 22,12 (different) f 1 = 38,00 (different) f 2 = 16,44 (different) f 1 = 30,48 (different) f 2 = 19,39 (different) Ketiga batch produksi komersial data UDT-nya tidak ada yang similar, different semua terhadap komparatornya (Isoniazid 100 mg Tablet). b) Evaluasi waktu hancur No. Nomor Batch Waktu Hancur (syarat: max 3 menit) Atas : 02 01 s/d 02 19 Hopper Kanan Tengah : 02 10 s/d 02 40 1. 26479021T Bawah : 02 30 s/d 03 15 Atas : 01 52 s/d 02 21 Hopper Kiri Tengah : 02 01 s/d 02 42 Bawah : 02 12 s/d 02 39 Atas : 02 25 s/d 02 49 Hopper Kanan Tengah : 02 29 s/d 03 00 2. 26479022T Bawah : 02 04 s/d 03 14 Atas : 02 12 s/d 02 57 Hopper Kiri Tengah : 02 00 s/d 02 04 Bawah : 02 00 s/d 02 03 Atas : 02 05 s/d 02 27 Hopper Kanan Tengah : 02 15 s/d 02 43 3. 26479023T Bawah : 01 54 s/d 02 48 Atas : 01 57 s/d 02 00 Hopper Kiri Tengah : 01 58 s/d 02 20 Bawah : 01 59 s/d 02 16 Keterangan : Batas atas syarat Tidak Memenuhi Syarat (TMS) Berdasarkan hasil evaluasi waktu hancur produk yang diproduksi komersial rata-rata waktu hancur ada di menit ke-2, ada beberapa titik yang mendekati batas atas syarat bahkan TMS karena lebih dari 3 menit. I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 5

4) Verifikasi dan Evaluasi Hasil Pengujian Produk a) Evaluasi waktu hancur produk: - Pro TB 2 Kid (FDC 2 Kid branded dengan formula lama untuk bulk granul Rifampicin) - FDC 2 Kid (formula baru bulk granul Rifampicin) Produk Nomor Batch Hasil Uji Waktu Hancur Pro TB 2 Kid 36479003 00 51 FDC 2 Kid 36182001 04 41 s/d 05 31 Keterangan : Tidak Memenuhi Syarat Berdasarkan pengujian vefirikasi yang dilakukan oleh R&D, diketahui bahwa FDC 2 Kid dengan formula bulk granul Rifampicin lama, waktu hancurnya TMS. b) Evaluasi UDT produk: Nama Produk Nomor Batch No. Order Analisa R&D Tanggal Order Akurit data blm ada data blm ada data blm ada Pro TB 2 Kid 36479003 PPP/20/706 20 Maret 2020 FDC 2 Kid 36182001 PPP/20/738 24 Maret 2020 Keterangan: - Akurit sudah dibon oleh PA (Pak Kris) per Maret 2020 dan telah informasi ke pengadaan (Bu Ayu), namun diperkirakan akan tiba/diterima pada 3 bulan ke depan (Juni 2020), sehingga evaluasi menggunakan data prodil UDT Akurit sebelumnya. - Sampel untuk evaluasi pengaruh perubahan formula (penghilangan SLS dari bulk granul Rifampicin) terhadap profil UDT dan waktu hancur menggunakan perbandingan produk seperti di bawah ini: Akurit 2 Dispersible Tablet (sebagai komparator). Pro TB 2 Kid (FDC 2 Kid branded dengan formula lama untuk bulk granul Rifampicin). FDC 2 Kid (formula baru bulk granul Rifampicin). - Produk komparator masih menunggu kedatangannya, sehingga evaluasi dapat dilakukan dengan mengambil data pemeriksaan profil UDT Akurit terdahulu. I n v e s t i g a s i F D C 2 K i d R & D 6