FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA (UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA) Jl. Terusan Arjuna No.6 Kebon Jeruk Jakarta Barat

Transkripsi

1 FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA (UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA) Jl. Terusan Arjuna No.6 Kebon Jeruk Jakarta Barat KEPANITERAAN KLINIK STATUS ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA SMF PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT UMUM DAERAH TARAKAN Nama : Edward Suryadi Tirta Tanda tangan Nim : Dr. Pembimbing : dr. Endah Sp.P IDENTITAS PASIEN Nama : Tn. Marsono Usia : 53 tahun Agama : islam Jenis kelamin : Laki-laki Status perkahwinan : Menikah Pekerjaan : wiraswasta Alamat : GG. EDDY X RT 014/06 ANAMNESIS Diambil dari Autoanamnesis pada Tanggal 5 oktober 2013 Jam WIB Keluhan utama: lemas sejak 1 hari SMRS Riwayat Penyakit Sekarang: 1 hari SMRS OS lemas karena tidak nafsu makan. Mual dirasakan pasien sejak mengkonsumsi OAT sejak 3 hari SMRS. Selama 1 hari OS tidak bisa makan dan segera dirujuk oleh puskesmas untuk dirawat di RSUD tarakan. 1 P a g e

2 OS batuk sejak 2 bulan SMRS. Batuk tidak berdahak. OS juga tidak mengeluh adanya darah saat batuk. OS tidak demam, sesak nafas tidak dialami OS. OS tidak mengeluh adanya sakit pada dada. Terdapat penurunan berat badan dalam 2 bulan terakhir ini. OS tidak pernah mengkonsumsi OAT sebelumnya. Di keluarga OS, tidak ada yg menderita sakit paru-paru. OS merokok sejak lebih kurang 20 tahun yang lalu. 1 hari OS menghabiskan 2 bungkus rokok. Rokok yang dikonsumsi OS adalah rokok kretek (tanpa filter). Riwayat Penyakit Dahulu ( - ) Cacar ( - ) Malaria ( - ) Batu ginjal / saluran kemih (+) Cacar air ( - ) Disentri ( - ) Burut (hernia) ( - ) Difteri ( - ) Hepatitis ( - ) Penyakit prostat ( - ) Batu rejan ( - ) Tifus abdominalis ( - ) Wasir ( +) Campak ( - ) Skrofula ( - ) Diabetes ( +) Influensa ( - ) Sifilis ( - ) Alergi ( - ) Tonsilitis ( - ) Gonore ( - ) Tumor ( - ) Korea ( - ) Hipertensi ( - ) Penyakit pembuluh ( - ) Demam rematik akut ( - ) Ulkus ventrikuli ( - ) Perdarahan otak ( - ) Pneumonia ( - ) Ulkus duodeni ( - ) Psikosis ( - ) Pleuritis ( - ) Gastritis ( - ) Neurosis ( - ) Tuberkulosis ( - ) Batu empedu ( - ) Lain-lain:( - ) Operasi Riwayat Keluarga Hubungan Umur (tahun) Keadaan kesehatan Penyebab meninggal Kakek Meninggal Sakit tua Nenek Meninggal Sakit tua Ayah Meninggal SKA Ibu Meninggal Sakit tua Adakah kerabat yang menderita: Penyakit Ya Tidak Hubungan Alergi Asma Tuberculosis Arthritis Rematisme Hipertensi Ayah Jantung Ginjal Lambung ( - ) Kecelakaan 2 P a g e

3 Anamnesis sistem (review of system) Kulit : tidak ada keluhan Kepala : Pasien tidak mengeluh sakit kepala dan tidak pernah mengalami trauma sebelumnya Mata : Pasien tidak memakai kaca mata dan tidak ada keluhan gangguan atau penurunan penglihatan Telinga : Tidak ada keluhan gangguan pendengaran Hidung : Fungsi penciuman pasien baik, tidak ada keluhan pilek dan nyeri Mulut : Tidak ada keluhan Tenggorokan : Pasien mengeluh nyeri saat menelan makanan, tidak ada perubahan suara menjadi serak, tidak ada keluhan gatal pada tenggorokan Leher : Pasien mengeluh terdapat benjolan di leher kanan, benjolan terasa panas, sakit dan gatal, leher dirasakan mengganjal Dada : Tidak ada keluhan batuk, sesak napas, nyeri dada dan berdebar Abdomen : Nafsu makan pasien baik, tidak ada keluhan mencret atau wasir Saluran kemih : Tidak ada keluhan, BAK pasien lancer Saraf dan otot : Tidak ada keluhan Ekstremitas : Tidak ada keluhan Berat badan Berat badan rata-rata : 50 kg Berat tertinggi : 52 kg Berat badan sekarang : 50 kg ( bila pasien tidak tahu dengan pasti) Tetap ( ) Naik ( ) Turun ( ) RIWAYAT HIDUP Riwayat kelahiran Tempat lahir : Di rumah 3 P a g e

4 Ditolong oleh : Bidan Riwayat imunisasi Pasien pernah mendapatkan imunisasi hepatitis, campak, DPT, BCG dan polio. Namun kelengkapannya diragukan Riwayat makanan Frekuensi : 3 kali per hari Jumlah : 1 porsi setiap kali makan Variasi : Bervariasi ayam, ikan, nasi, sayur Nafsu makan : Baik Pendidikan ( + ) SD ( ) SLTP ( ) SLTA ( ) Akademi ( ) Universitas ( ) SMU ( ) Kursus ( ) Tidak sekolah Kesulitan Keuangan Pekerjaan Keluarga : ada : ada : Tidak ada PEMERIKSAAN JASMANI Pemeriksaan umum Keadaan umum Kesadaran Tinggi badan Berat badan Tekanan darah Nadi Suhu Pernapasan : tampak sakit sedang : compos mentis : 155 cm : 50 kg : 130/70 mmhg : 102x/menit : 37,0 o C : 22x/menit 4 P a g e

5 Keadaan gizi : kurang Sianosis : tidak ada Udema umum : tidak ada Habitus : atletikus Cara berjalan : normal Mobilisasi : aktif Aspek kejiwaan Tingkah laku : wajar Alam perasaan: biasa, tidak sedih atau cemas Proses fikir : wajar, tidak ada gangguan seperti waham, obsesi, fobia Kulit : Warna sawo matang, Suhu raba normotemi, Turgor cukup, Tidak ada ikterus, edema, pigmentasi Kelenjar getah bening : KGB submandibula, supraklavikula dan leher tidak teraba membesar Kepala : Rambut hitam, tidak mudah cabut; Wajah simetris, tidak ada udema Mata : Konjungtiva tidak anemis, Sklera tidak ikterik, Pupil isokor, refleks cahaya positif, tidak ada eksoftalmos, tidak ada tremor kelopak mata Telinga : Tidak ada sekret Mulut : Faring tidak hiperemis, Tonsil tenang T1-T1, Bibir tidak sianosis dan kering Leher : tidak teraba pembesaran KGB Dada : pergerakan dada simetris Paru-paru Inspeksi : Simetris pada saat statis dan dinamis Palpasi : Fremitus kiri dan kanan sama, benjolan (-), nyeri (-) Perkusi : Sonor di semua lapang paru Auskultasi : Suara napas vesikuler, Wheezing -/-, Ronki -/- Jantung Inspeksi : Ictus cordis terlihat di ICS 5 linea mid-klavikularis 5 P a g e

6 Palpasi : Ictus cordis teraba di sela iga V garis midklavikula kiri, diameter +- 2cm, regular, kuat angkat. Perkusi : Batas kanan : sela iga V garis sternalis kanan Batas kiri : sela iga V garis midklavikula kiri Batas atas : sela iga II garis parasternal kiri Auskultasi : Bunyi jantung I-II murni regular, murmur (-), gallop (-) Pembuluh darah Arteri Temporalis : Teraba pulsasi Arteri Karotis : Teraba pulsasi Arteri Brakialis : Teraba pulsasi Arteri Radialis : Teraba pulsasi Arteri Poplitea : Teraba pulsasi Arteri Tibialis Posterior : Teraba pulsasi Arteri Dorsalis Pedis : Teraba pulsasi Perut Inspeksi : Datar, simetris, tidak ada benjolan Palpasi Dinding perut : Nyeri tekan (-), Benjolan (-) Hati : Tidak teraba membesar Limpa : Tidak teraba membesar Ginjal : Ballotement (-) Perkusi : Timpani pada seluruh abdomen, Shifting dullness (-) Auskultasi : Bising usus normal Anggota gerak o Lengan Otot : Normotonus, massa normal Sendi : Tidak nyeri Gerakan : Aktif Kekuatan : +5 / +5 Lain-lain : Tidak ada udema, tangan hangat o Tungkai dan kaki Luka : Tidak ada Otot : Normotonus, massa normal 6 P a g e

7 Sendi : Tidak ada nyeri Gerakan : Aktif Kekuatan : +5 / +5 Edema : - / - Refleks Kanan Kiri Refleks Tendon Positif Positif Bisep Positif Positif Trisep Positif Positif Patela Positif Positif Achiles Positif Positif Kremaster Tidak dilakukan Tidak dilakukan Refleks Patologis Negatif Negatif LABORATORIUM Lab Darah Hemoglobin 12.8 g/dl Hematokrit 38.8 % Eritrosit 4.86 juta/ul Leukosit 9.170/mm3 Trombosit GDP 191 mg/dl AST 25 U/L ALT 46 U/L Ureum 160 mg/dl 7 P a g e

8 Kreatinin Natrium Kalium 1.57 mg/dl 130 meq/l 4.6 meq/l Lab Darah 24 September 2013 HbsAg negative Anti HCV negative Hba1c 6.9, Gula darah rata2 3 bulan terakhir 151 AST 139 U/L ALT 86 U/L Bilirubin total 1.18 mg/dl Bilirubin direk 0.73 mg/dl Protein total 4.69 g/dl Albumin 2.11 g/dl Lab Darah 30 September 2013 AST 227 U/L ALT 106 U/L Ureum 28 mg/dl Kreatinin 0.58 mg/dl Bilirubin total 0.96 mg/dl Bilirubin direk 0.48 mg/dl Lab darah 4 Oktober 2013 GD 2jam PP 108 mg/dl AST 51 U/L ALT 75 U/L Bilirubin total 0.55 mg/dl Bilirubin direk 0.33 mg/dl Protein total 5.00g/dL Albumin 2.08 g/dl 8 P a g e

9 Pemeriksaan foto toraks PA 21 September 2013 EKG ( 20 April 2013) Sinus ritme, HR 106x/menit, LAD, QRS < 0,12s, PR interval normal, T waves normal, LVH/RVH/BBB (-) RINGKASAN Seorang pria 53 tahun datang dengan keluhan lemas dan mual sejak 1 hari SMRS. OS mengkonsumsi OAT 3 hari SMRS. OS batuk sejak 2 bulan SMRS. Batuk tidak berdahak. Sesak (-). Penurunan berat badan 2 bulan terakhir (+). Riwayat konsumsi OAT (-). Riwayat merokok (+). Pada pemeriksaan fisik didapatkan jantung dan paru dalam batas normal. Hepar dan limpa tidak teraba pembesaran. Sclera tidak ikterik, konjungtiva tidak anemis. 9 P a g e

10 Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan kenaikan ALT dan AST. (AST 227 U/L, ALT 106 U/L). DAFTAR MASALAH 1. Hepatitis ec drug induce 2. TBC paru kasus baru PENGKAJIAN MASALAH DAN RENCANA TATALAKSANA 1. Hepatitis ec drug induce Dipikirkan adanya hepatitis drug induce oleh karena riwayat konsumsi obat anti tuberculosis yang diketahui dapat mengganggu fungsi hati. OS mengeluh mual 2 hari sejak mengkonsumsi OAT. Pemeriksaan fungsi hati pada tanggal AST 25 U/L, ALT 45 U/L tanggal AST 139 U/L, ALT 86 U/L tanggal AST 227 U/L, ALT 106 U/L. Tanggal AST 51 U/L, ALT 75 U/L Rencana diagnostic: pemeriksaan lab fungsi hati berkala untuk memonitor fungsi hati. Rencana pengobatan: Konsumsi OAT diberhentikan sementara setelah perbaikan hati. Curcuma 2x1 HP pro 2x1 Lesichol 2x300mg Rencana edukasi: istirahat yg cukup, diet tinggi kalori tinggi protein 2. TBC paru kasus baru Dipikirkan adanya tuberculosis paru oleh karena keluhan pasien berupa batuk yang dialami pasien selama 2 bulan terakhir ini yang tidak membaik. Batuk tidak berdahak. Tidak demam. Tidak ada darah waktu batuk. Terdapat penurunan berat badan dalam 2 bulan terakhir ini. 10 P a g e

11 darah rutin. Rencana diagnostic : rontgen thorax, mikroskopik sputum pewarnaan BTA, lab Rencana pengobatan : Obat anti tuberculosis kategori 1 selama 6 bulan terapi (fase intensif 2 bulan, diikuti fase lanjutan 4 bulan secara teratur sampai dinyatakan sembuh dengan pemeriksaan pewarnaan sputum BTA 3x). Saat ini OS berada dalam fase intensif pengobatan tuberculosis paru. o Rifampisin 1x 450mg o INH 1x 300mg o Pirazinamid 1x 1000mg o Etambutol 1x1000mg Rencana Edukasi : Diet tinggi kalori tinggi protein Mengkonsumsi OAT secara teratur hingga sembuh Berhenti merokok Membuang dahak pada tempatnya Memakai masker Menutup mulut apabila batuk Memprhatikan ventilasi dan masukanya sinar matahari di tempat tinggal PROGNOSIS - Ad vitam : dubia ad bonam - Ad functionam : dubia ad bonam - Ad sanationam : dubia ad bonam 11 P a g e

12 TINJAUAN PUSTAKA Pendahuluan Penyebab Tuberkulosis (TB) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 50 tahun sudah ditemukan berbagai macam obat yang efektif untuk mengatasinya. Namun, masalah TB dunia sekarang lebih besar dari sebelumnya. Penyebab pasti ini tidak diketahui. Hal ini diperkirakan karena hubungan antara TB dengan infeksi HIV serta terjadinya Multiple Drug Resistant Tuberkulosis (TB-MDR). Setiap tahun diperkirakan ada satu juta kasus baru dan dua juta kematian terjadi akibat TB di dunia. Selain itu, efek samping dan toksisitas obat juga memiliki sebuah ancaman baik untuk dokter dan pasien dalam melanjutkan terapi. Di antara berbagai efek yang disebabkan oleh obat TB, kerusakan hati yang paling banyak. Kerusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini pertama dan hal ini tidak hanya menjadi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan dan perawatan TB tetapi juga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. Regimen pengobatan untuk TB Nasional yang direkomendasikan yakni Isoniazid (INH), Rifampisin (R), Etambutol (E), pirazinamid (P) dan Streptomisin (S) (3 obat pertama bersifat hepatotoksik). Factor risiko hepatotoksisitas: Faktor Klinis (usia lanjut, pasien wanita, status nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya) dan Faktor Genetik. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau HIV yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan antara HLA-DR2 dengan tuberculosis pada berbagai populasi dan keterkaitan variasi gen NRAMPI dengan kerentanan terhadap tuberculosis. 1 Manifestasi Klinis 12 P a g e

13 Presentasi klinis hepatitis akibat Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terkait mirip dengan hepatitis virus akut. OAT bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat gejala yang bervariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, jaundice, dll. Enzim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. Jika dalam pasien tuberculosis yang sedang dalam pengobatan OAT dan memberikan gejala hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat dijadikan acuan diagnose hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan enzim hati alanine transaminase (ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuberculosis. Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali. Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas. 1,2 Epidemiologi Isoniazid (INH) Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum AST, ALT dan konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang terjadi dapat menjadi progresif danmenyebabkan hepatitis fatal. Asetil hidrazin, suatu metabolit dari INH bertanggung jawab atas kerusakan hati. INH harus dihentikan apabila AST meningkat menjadi lebih dari 5 kali nilai normal. Sebuah penelitian prospektif kohort, sebanyak pasien yang menerima terapi pencegahan INH dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah. Sebanyak 11 dari mereka (0,10% dari mereka yang memulai, dan 0,15% dari mereka yang menyelesaikan terapi) terjangkit hepatitis. Dilaporkan juga dari bulan Januari 1991 sampai Mei 1993, oleh Pusat Transplantasi Hati di New York dan Pennsylvania bahwa terkait hubungan antara pasien hepatitis dengan terapi INH. Terdapat 8 pasien yang sedang menjalankan monoterapi INH dg dosis biasa 300 mg per hari (untuk mencegah TB) terjangkit hepatitis. Hepatotoksisitas jarang terjadi pada anak-anak yang menerima INH. Dalam 10 tahun analisis retrospektif, kejadian hepatotoksisitas pada 564 anak yang menerima INH (10 miligram per kilogram per hari (mg / kg / hari) dan dosis maksimum 300 mg / hari) untuk profilaksis pada pengobatan TB adalah 0,18%. Namun demikian, kejadian hepatotoksisitas 13 P a g e

14 pada anak-anak yang menerima INH dan rifampisin untuk TB adalah 3,3% di lain Studi retrospektif (14 dari 430 anak-anak). 2 Rifampisin Rifampicin dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap awal terapi. Bhakan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat, lebih lagi pada mereka dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, sehingga memaksa dokter untuk mengubah pengobatan dan memilih obat yang aman untuk hati. Rifampicin menyebabkan peningkatan transient dalam enzim hati biasanya dalam 8 minggu pertama terapi pada 10-15% pasien, dengan kurang dari 1% dari pasien menunjukkan rifampisin terbuka-induced hepatotoksisitas. Sebanyak 16 pada pasien yang menerima rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan dengan hepatotoksisitas Rifampicin. Insiden hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima rifampisin dengan anti TB lain terutama Pirazinamid, dan diperkirakan sebanyak kurang dari 4%. Data ini telah merekomendasikan bahwa rejimen ini tidak dianjurkan untuk pengobatan laten tuberculosis. 2 Pirazinamid Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas. Hepatotoksisitas dapat terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama terapi. Di Centre Disease Control (CDC) Update, 48 kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan pada pengobatan TB dengan rejimen 2 bulan Pirazinamid dan Rifampisin antara Oktober 2000 dan Juni pasien pulih dan 11 meninggal karena gagal hati. Dari 48 kasus yang dilaporkan, 33 (69%) terjadi pada kedua bulan terapi. 2 Diagnosis Kriteria yang Dapat Digunakan Untuk Menentukan Perkembangan Hepatotoksisitas Imbas OAT. Periksa kimia normal hati sebelum memulai rejimen obat OAT Tidak ada penggunaan alkohol atau penyalahgunaan obat sebelum memulai pemberian OAT 14 P a g e

15 Pasien harus menerima INH, Rifampicin atau Pirazinamid dengan dosis standar, sendiri atau dalam kombinasi untuk minimal sebelum pengembangan kimia hati yang abnormal. Saat menerima pengobatan OAT, harus ada peningkatan ALT dan / atau untuk AST> 120 IU / L (normal <40 IU / L) dan kadar bilirubin total. 1,5 mg / dl (normal, 1,5 mg / dl). Tidak ada penyebab jelas lainnya untuk peningkatan chemistries hati. Penghapusan obat mengakibatkan normalisasi atau setidaknya peningkatan 50% dari kimia hati yang abnormal. Patogenesis 1. Mekanisme awal toksisitas : Direct cell stress, Direct mitochondrial impairment, dan reaksi imun spesifik. Baik metabolit obat ataupun obat induk dapat menyebabkan direct cell stress, dan mengganggu fungsi mitokondria serta menstimulaasi suatu respon imun. Enzim pemetabolisme obat yang sangat berperan dalam pembentukan suatu metabolit reaktif yang toksik adalah kelompok sitokrom P450 (CYP450), yang berperan pada metabolisme obat fase 1. Akan tetapi metabolisme fase II juga dapat menghasilkan metabolit yang bersifat hepatotoksik seperti asil glukoronida yang telah diketahui menyebabkan DILI. Metabolit reaktif dapat menyebabkan stress pada sel melalui banyak mekanisme termasuk diantaranya deplesi dari glutathione (GSH) atau berikatan dengan suatu enzim, lemak, asam nukleat, dan stuktur sel lain. Selanjutnya metabolit reaktif atau parent drug mungkin dapat spesifik menghambat fungsi hepar tertentu seperti apical (canalicular) bile salt efflux pump (BSEP ABCB 11 gene) yang dimana akan menimbulkan penumpukan substratnya di dalam sel yang menyebabkan kerusakan sekunder pada sel hepar. Pada tahap penyerangan mitokondria, maka metabolit reaktif ataupun parent drug melepaskan atau menghambat jalur respiratory dari mitokondria yang 15 P a g e

16 menyebabkan deplesi ATP sehingga meningkatkan jumlah reactive oxygen species (ROS), menghambat β-oksidasi yang mengarah pada steatosis, merusak DNA mitokondria atau menyisip di proses replikasinya, atau secara langsung menyebabkan mitochondria permeability transition (MPT) yaitu dengan membuat lubang di MPT pore yang letaknya ada dibagian dalam membran. Inilah yang mungkin merupakan awal terjadinya kerusakan yang melibatkan penghambatan transport elektron mitokondria sampai tahap kritis dan peningkatan aktivasi ROS dan JNK di sitosol diatas batas yang ditentukan hingga menimbulkan kerusakan hepar. Inhibisi awal dari transport elektron mitokondrial tidak dapat ditentukan dari nilai ALT yang tinggi, sehingga dibutuhkan suatu marker yang bisa mendeteksi kerusakan mitokondrial sejak dini. Respon imun spesifik yang melibatkan sel T sitotoksik yang bersamaan dengan lepasnya sitokin inflamasi yang ditimbulkan oleh metabolit reaktif yang berikatan secara kovalen dengan protein yang kemudian dikenali sebagai suatu antigen baru (pembentukan hapten). Selanjutnya munculnya major histocompatibility complex (MHC) dependent pada antigen presenting cells akan mengaktifkan proses terbentuknya suatu antibodi against haptens atau autoantibodies against cell structure seperti enzim CYP450. Dalam beberapa kasus kerusakan awal juga menargetkan nonparenchymal liver cells. Contohnya adalah adanya toksisitas yang terhadap sel epitel empedu oleh metabolit flucloxacillin atau aktivasi langsung sel steallate oleh methotrexate yang menyebabkan fibrosis. Hepatotoksin yang berbeda memiliki pola yang khusus dalam mekanisme kerusakan awalnya. Namun satu yang harus disadari bahwa satu obat bisa saja melalui banyak mekanisme yang terjadi bersamaan, dan bahwa banyak obat yang masih belum diketahui mekanismenya seperti apa dalam menimbulkan kerusakan hepar. Mekanisme kerusakan awal yang spesifik ini juga bisa disebut upstream events yang pada tahap selanjutnya akan berlanjut ke downstream events yang tidak spesifik yang melibatkan innate immune system 16 P a g e

17 yang tugasnya menyeimbangkan respon pro dan anti inflamasi yang menentukan proses lanjutnya untuk kerusakan yang makin parah ataukah pemulihan Mekanisme kematian sel diperantarai oleh reseptor yang menyebabkan perubahan permeabilitas mitokondria Munculnya cell stress dan reaksi imun spesifik menyebabkan MPT. Jika mekanisme awal ini tidak terjadi secara langsung pada target dan merusak fungsi mitokondria, maka mekanisme ini terjadi melalui dua jalur, salah satunya melalui jalur langsung yang diinisiasi oleh cell stress yang parah (intrinsic pathway) atau melalui cara tidak langsung dengan death receptor amplified yang dipicu oleh cell stress ringan dan/atau reaksi ion imun spesifik (extrinsic pathway). Pada jalur intriksik, stress intraselular yang parah mengaktivasi jalur reticulum endoplasmic, permeabilitas lisosom, atau c-jun N-terminal kinase (JNK) yang kemudian mengaktivasi pro apoptotic (Bax, bak, bad) dan menghambat anti apoptotik (bel-2, belxl) yang merupakan anggota protein bel2, kemudian mengaktivasi MPT. Sedangkan jalur extrinsik, kerusakan awal yang ringan dapat terjadi jika response inflmasi karena mild stress dan faktor tambahan memodulasi system imun bawaan,dimana sinyal dari sitokin (IL-12) yang memicu atau mencegah (IL4, IL10, IL13, MCP-1) luka biasanya seimbang. Sebagai konsekuensinya, sel liver yang sensitif menjadi lebih rentan terhadap efek letal dari tumor necrosis factor alpha (TNFα), fas lingand (fasl), dan interferon gamma (IFγ). Hal ini sangat penting jika memikirkan bahwa hati sebagai organ utama dalam detoksifikasi secara konstan terpapar hingga membuat selnya menjadi stress yang akan mengaktifkan TNFα dan fasl. Jika awalnya sebuah reaksi imun spesifik, maka MHC-dependent antigen yang terbentuk akan merelease TNFalfa dan FasL dari Kupffer cell (hepatic macrofag) dan sel T sitotoksik. Sesuai dengan hipotesis bagi penyakit autoimun, haptenisasi sendiri tidak cukup untuk memicu terjadinya frank allergic hepatotoxicity, karena membutuhkan stimulasi tambahan yang disebut danger-signal. Jika metabolit reaktif menyebabkan stress sel ringan atau 17 P a g e

18 munculnya inflamasi, bersamaan dengan lepasnya sitokin akan dibentuk sebuah danger signal yang dapat meningkatkan keberadaan MHCII-dependent antigen, membuat hepatosit lebih mudah luka, sehingga menyebabkan autoimmune hepatotoxicity. Terlepas dari bagaimana extrinsic pathway dimulai, pada akhirnya TNF α dan FasL berikatan pada intracellular death receptors, serta TNF dan Fas reseptor-associated death domain proteins (TRADD/FADD) akan mengaktivasi inisiator caspase 8. Aktivasi kompleks death-receptor juga disebut sebagai deathinducing signaling complex (DISC). Walaupun caspase 8 dapat memulai apoptosis melalui aktivasi langsung dari efektor caspase 3, 6, dan 7, namun aktivasi langsung ini tampak terlalu lemah dalam hepatosit untuk memperantarai apoptosis. Olehkarenanya diperlukan sebuah mekanisme amplifikasi: caspase 8 dapat mengaktivasi protein pro-apoptitik Bcl-2 (seperti Bid), serta signaling ceramides Apoptosis dan nekrosis MPT menyebabkan influx proton besar-besaran melalui membrane dalam mitokondria, yang menghentikan sintesis ATP oleh mitokondria. Menipisnya ATP mitokondria yang disebabkan oleh MPT menyebabkan terjadinya pelebaran matriks dan permeabilisasi membran luar mitokondria serta pecahnya membran dengan melepaskan sitokrom C dan protein mitokondria pro-apoptotik lainnya dari ruang intermembran menuju ke sitosol. Pada apoptosis, sitokrom C kemudian berikatan pada sebuah cytoplasmic scaffold (apaf-1) dan pro-caspase 9, membentuk sebuah kompleks yang disebut apoptosome, yang mengaktivasi signaling procaspase 9. Proses ini membutuhkan ATP dan hanya dapat dimulai bila MPT tidak muncul dengan cepat dan bersama-sama di seluruh mitokondria. Hanya jika beberapa mitokondria tertinggal utuh dan melanjutkan sintesis ATP, aktivasi pro-caspase 9 dan memungkinkan protein mitokondrial pro-apoptotik lainnya mengaktivasi caspase 3. Kemudian caspase 3 akan memecah protein sel spesifik dan lebih jauh lagi akan mengaktivasi pro-caspase 6, 7, dan 2, yang memiliki protein targetnya masing-masing. Nekrosis, sebaliknya, berkembang jika luka awal 18 P a g e

19 yang terjadi sangat parah sehingga MPT secara cepat terbentuk di seluruh mitokondria, atau jika mekanisme lain menyebabkan menipisnya ATP mitokondria secara cepat dan parah, menghalangi jalur apoptosis. Ini sangat khas untuk hepatotoksin yang secara langsung menyebabkan inisiasi stress sel yang sangat besar. Bagaimanapun, ketiadaan ATP juga aktivasi jalur ekstrinsik akan menghantarkan kepada kematian sel nekrotik. Kesimpulannya, mitokondria merupakan tokoh penting dalam kematian dan kehidupan sel dalam hepatotoksisitas: mereka dapat menjadi target dari inisiasi toksisitas langsung, MPT memegang peran penting dalam signaling dari jalur ekstrinsik dan intrinsik. 3 Penatalaksanaan Tuberkulosis pada Hepatotoksisitas Imbas Obat Hepatitis imbas obat adalah kelainan fungsi hati akibat penggunaan obat-obat hepatotoksik (drug induced hepatitis). 4 Penatalaksanaan: - Bila Klinis (+) (Ikterik, gejala mual, muntah), maka OAT distop - Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT > 3 kali, maka OAT distop - Bila gejala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (Bilirubin>2), maka OAT distop - SGOT dan SGPT >5 kali nilai normal, maka OAT distop - SGOT dan SGPT> 3 kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan Paduan obat yang dianjurkan - Stop OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ) - Setelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali normal (bilirubin, SGOT dan SGPT), maka tambahkkan Isoniazid (H) desensitisasi sampai dengan dosis penuh 300 mg. selama itu perhatikan klinis dan periksa laboratorium saat Isoniazid dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium kembali normal, tambahkan Rifampicin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh (sesuai berat badan). Sehingga paduan obat menjadi RHES. - Pirazinamid tidak boleh diberikan lagi 19 P a g e

20 Pada pasien tuberculosis dengan hepatitis C atau HIV mempunyai risiko hepatotksisitas terhadap obat aniti tuberculosis lima kali lipat. Sementara pasien dengan karier HBsAg positif dan HBeAg negative yang inaktif dapat diberikan obat standard jangka pendek, yakni Isoniazid, Rifampisin, Etambutol, dan/atau Pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien tuberculosis yang mendapatkan Isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respon adaptif terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral, 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian. 5,6 Pengelolaan OAT perlu diperhatikan agar kejadian hepatitis imbas obat dapat diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat berjalan efektif. Rekomendasi Nasional untuk mengelola hepatotoksisitas imbas OAT antara lain: 6 Jika pasien tediagnosis hepatitis imbas obat OAT, maka pemberian OAT tersebut harus dihentikan Tunggu sampai jaundice hilang atau sembuh terlebih dahulu. Jika jaundice muncul lagi, dan pasien belum menyelesaikan tahap intensif, berikan dua bulan Streptomisin, INH dan Etambutol diikuti oleh 10 bulan INH dan Etambutol. Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan INH dan Etambutol sampai 8 bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12 bulan untuk rejimen standar. Rekomendasi British Thoracic Society (BTS) untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas INH harus diberikan dengan dosis awal 50 mg / hari, dinakikkan perlahan sampai 300 mg / hari setelah 2-3 hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan. Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap INH, tambahkan Rifampisin dengan dosis 75 mg / hari lalu naikkan menjadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan 20 P a g e

21 kemudian 450 mg (<50 kg) atau 600 mg (> 50 kg) yang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang terjadi, lanjutkan. pirazinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg / hari, meningkat menjadi 1,0 g setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g (<50 kg) atau 2 g (> 50 kg). Daftar Pustaka 1. Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in Treatment. Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, Russmann, Stefan., Kullak-Ublick, Gerd A., dan Grattagliano, Ignazio. 2009, Current Concepts of Mechanisms in Drug-Induced Hepatotoxicity, Current Medicinal Chemistry, 16: Jaime, Ungo dkk. Antituberculosis Drug induced Hepatotoxicity The Role of Hepatitis C Virus and the Human Immunodeficiency Virus. The University of Miami School of Medicine, Division of Pulmonary Diseases and Critical Care Medicine 5. Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis Edisi 9. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia ; Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta: PDPI; P a g e

22 22 P a g e