BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Kanker Ovarium Pendahuluan Kanker ovarium merupakan salah satu keganasan yang paling sering ditemukan pada alat genitalia perempuan dan menempati urutan kedua setelah kanker serviks. Dari seluruh kanker keganasan ginekologi pada wanita ternyata kanker ovarium mempunyai permasalahan yang paling besar dan angka kematiannya hampir separuh dari angka kematian seluruh keganasan ginekologik. Hal ini disebabkan karena kanker ovarium tidak mempunyai gejala klinis yang khas pada stadium awal sehingga penderita kanker ovarium datang berobat sudah dalam stadium lanjut. Diperkirakan 70-80% kanker ovarium baru ditemukan setelah menyebar luas atau telah bermetastasis jauh sehingga hasil pengobatan tidak seperti yang diharapkan. Parameter tingkat keberhasilan pengobatan kanker termasuk kanker ovarium adalah angka ketahanan hidup 5 tahun (fiveyear survival rate) setelah pengobatan. 4,12 Kanker ovarium jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun. Angka kejadian meningkat dengan makin tuanya usia; dari per pada usia tahun menjadi paling tinggi dengan angka 57 per pada usia tahun. Penelitian Fadlan di Medan ( ) menyatakan bahwa insidensi kanker ovarium tertinggi pada kelompok usia tahun. 2,3 Mayoritas kanker ovarium adalah jenis epitelial, tetapi kanker ovarium dapat juga berasal dari sel lain yang terdapat di ovarium. Tumor ovarium yang berasal dari sel germinal diklasifikasikan sebagai disgerminoma dan teratoma, sedangkan tumor ovarium yang berasal

2 dari sel folikel diklasifikasikan sebagai sex cord-stromal tumor, terutama tumor sel granulosa dan tumor yang berasal dari stroma ovarium adalah sarkoma. Akan tetapi, angka kejadian tumor ovarium nonepitelial kecil sekali sehingga angka kejadian tumor ovarium epitelial dianggap angka kejadian seluruh kanker ovarium. Pada penelitian Iqbal ( ) di Medan, ditemukan 105 kasus kanker ovarium, yaitu 84 kasus (80%) kanker ovarium jenis epitel dan 21 kasus (20%) kanker ovarium nonepitel. 2,3,5, Diagnosis Melihat topografi ovarium hampir tak memungkinkan untuk melakukan deteksi dini tumor ganas ovarium oleh karena letaknya sangat tersembunyi. Diagnosis didasarkan atas 3 gejala/tanda yang biasanya muncul dalam perjalanan penyakitnya yang sudah agak lanjut: 2,14,15 a. Gejala desakan yang dihubungkan dengan pertumbuhan primer dan infiltrasi ke jaringan sekitar. b. Gejala diseminasi/penyebaran yang diakibatkan oleh implantasi peritoneal dan bermanifestasi adanya asites. c. Gejala hormonal yang bermanifestasi sebagai defeminisasi, maskulinisasi, atau hiperestrogenisme; intensitas gejala ini sangat bervariasi dengan tipe histologik tumor dan usia penderita. Pemeriksaan ginekologik dan palpasi abdominal akan mendapatkan tumor atau massa di dalam panggul dengan bermacammacam konsistensi mulai dari massa yang kistik sampai yang padat. 14,15 Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan:

3 a. Ultrasonografi Merupakan cara pemeriksaan noninvasif yang relatif murah. Pemakaian USG dapat membedakan tumor kistik dengan tumor yang padat. Pada tumor dengan bagian-bagian padat (ekogenik) persentase keganasan makin meningkat. Sebaliknya, pada tumor kistik tanpa ekointernal (anekogenik) kemungkinan keganasan menurun. 2 Pemakaian USG Color Doppler dapat membedakan tumor ovarium jinak dengan tumor ovarium ganas. Modalitas ini didasarkan kepada analisis gelombang suara Doppler (RI, PI, dan Velocity) dari pembuluh-pembuluh darah tumor yang menunjukkan peningkatan arus darah diastolik dan perbedaan kecepatan arus darah sistolik dan diastolik. 2 b. Computed Tomography Scan (CT-scan) Pemakaian CT-scan untuk diagnosis tumor ovarium juga sangat bermanfaat. Dengan CT-scan dapat diketahui ukuran tumor primer, adanya metastasis ke hepar dan kelenjar getah bening, asites, dan penyebaran ke dinding perut. 2 CT-scan kurang disenangi karena (1) risiko radiasi, (2) risiko reaksi alergi terhadap zat kontras, (3) kurang tegas dalam membedakan tumor kistik dengan tumor padat, dan (4) biaya mahal. 2 c. Magnetic Resonance Imaging (MRI) Jika dibandingkan dengan CT-scan, MRI tidak lebih baik dalam hal diagnostik, menggambarkan penjalaran penyakit, dan menentukan lokasi tumor di abdomen atau pelvis. 2 d. Pemeriksaan Tumor Marker CA 125

4 CA 125 adalah antigen yang dihasilkan oleh epitel coelom (sel mesotelial pleura, pericardium dan peritoneum) dan epitel saluran muller (tuba, endometrium dan endoserviks). Permukaan epitel ovarium dewasa tidak menghasilkan CA 125, kecuali kista inklusi, permukaan epitel ovarium yang mengalami metaplasia dan yang mengalami pertumbuhan kapiler. Kadar normal paling tinggi yang disepakati untuk CA 125 adalah 35 U/ml. Pemeriksaan kadar CA 125 ini mempunyai spesifisitas dan positive predictive value yang rendah. Hal ini karena pada kanker lain seperti kanker pankreas, kanker mammae, kanker kandung kemih, kanker liver, dan kanker paru, kadar CA 125 juga meningkat. Di samping itu, pada keadaan bukan kanker seperti mioma uteri, endometriosis, kista jinak ovarium, abses tuboovarian, sindroma hiperstimulasi ovarium, kehamilan ektopik, kehamilan, dan menstruasi, kadar CA 125 juga meningkat. 2, Angiogenesis Kanker Ovarium Pertumbuhan tumor secara absolut tergantung pada suplai oksigen dan nutrisi yang diperoleh dari jaringan vaskuler di sekitarnya. Progresivitas tumor berkaitan dengan transisi dari status avaskuler, dimana proliferasi sel dapat dikompensasi oleh proses apoptosis, menjadi status angiogenesis dimana terjadi pembentukan pembuluh darah baru, pertumbuhan tumor dan perkembangan metastasis. Kemudian tumor akan bergantung pada proses angiogenesis (angiogenic switch). 17 Angiogenesis merupakan proses kompleks yang diatur oleh keseimbangan faktor pro dan antiangiogenik. Faktor angiogenik disintesis oleh banyak tipe sel. Pemicu angiogenik di antaranya adalah transforming growth factor α dan β (TGF-α, TGF-β), vascular

5 endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor-2 (FGF-2), platelet-derived growth factor (PDGF), tumoral necrosis factor α (TNFα), prostaglandin E2, interleukin 8 dan protein membran sel (α β- integrins, cadherins, Eph-4B/ephrin-B2). Penghambat angiogenik termasuk TSP-1, angiopoietins (Ang 1 dan 2) dan endostatin. 17 Angiogenic switch terjadi pada awal pembentukan tumor. Terjadi proangiogenic growth factors upregulation dan reseptornya serta antiangiogenic factors downregulation. 17 Gambar 1. Angiogenesis: Cascade of Events (dikutip dari daftar pustaka 17 ) Proses terjadinya angiogenesis: Tumor menghasilkan dan melepaskan angiogenic growth factors yang berdifusi ke jaringan sekitar. 2. Angiogenic growth factors akan berikatan dengan reseptor spesifik di dalam sel endotel (Endothelial Cell/EC) yang terletak dekat dengan pembuluh darah yang sudah ada.

6 3. Sel endotel akan menjadi aktif saat faktor pertumbuhan berikatan dengan reseptornya. Sinyal akan dikirimkan dari permukaan sel menuju inti sel. 4. Sel endotel akan menghasilkan molekul baru termasuk enzimenzim. Enzim-enzim tersebut akan menyebabkan terbentuknya lubang kecil pada membran basalis. 5. Sel endotel mulai berproliferasi dan bermigrasi keluar melalui lubang pada pembuluh darah yang sudah ada menuju jaringan tumor. 6. Molekul khusus yang disebut molekul adhesi atau integrin (avb3, avb5) yang berperan sebagai pengait untuk membantu menarik pembuluh darah yang baru terbentuk untuk berkembang. 7. Enzim tambahan (matrix metalloproteinases/mmp) diproduksi untuk mengakomodasi pertumbuhan pembuluh darah baru. Dengan bertambah lebarnya pembuluh darah, terjadi remodeling jaringan di sekitar pembuluh darah. 8. Sel endotel akan tumbuh dan berkembang membentuk pembuluh darah. 9. Pembuluh-pembuluh darah baru akan saling berhubungan membentuk loop pembuluh darah yang dapat mensirkulasikan darah. 10. Akhirnya terbentuk pembuluh darah baru yang distabilisasi oleh sel-sel otot khusus (sel otot polos, perisit) sebagai struktur penyokong Deteksi Dini Kanker Ovarium

7 Kanker ovarium biasanya dideteksi pada stadium lanjut dan berkaitan dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sekitar 30%. Antara 70 dan 75% kanker ovarium tidak terdiagnosis hingga stadium II atau lanjut. Angka ketahanan hidup sebesar 90% dilaporkan diperoleh pada stadium I, sehingga diperlukan usaha untuk menentukan peran skrining populasi untuk deteksi penyakit pada tahap awal. Penelitian yang terbaru memfokuskan pada dua strategi skrining; 1) hanya menggunakan ultrasonografi, 2) menggunakan serum tumor marker CA-125 sebagai skrining awal disertai pemeriksaan ultrasonografi sebagai uji lini ke dua (multimodal screening) Program skrining yang baik adalah yang memiliki sensitivitas tinggi (kemungkinan hasil tes positif pada individual yang memiliki penyakit tersebut) dan spesifisitas tinggi (kemungkinan hasil tes negatif pada individu yang tidak memiliki penyakit tersebut). Diperkirakan tes skrining untuk kanker ovarium memerlukan sensitivitas paling sedikit 75% dan spesifisitas lebih dari 99,6% untuk mencapai nilai praduga positif 10% (nilai praduga positif minimum yang ditetapkan oleh ahli epidemiologi untuk tes skrining) Jacobs et al, 1990, mengemukakan suatu Indeks Risiko Kegananasan (IRK) berdasarkan kadar CA 125 serum, status menopause dan temuan USG, dan merekomendasikan penggunaannya untuk membedakan massa adneksa jinak dan ganas. Karakteristik USG yang digunakan adalah (a) kista multilokuler, (b) massa solid (c) metastasis (d) asites (e) lesi unilateral atau bilateral. Massa yang simpel (U=0); massa semi komplek (U=1); massa komplek (U=3) untuk nilai dari USG. IRK dihitung dengan penambahan skor 1 untuk status premenopause dan skor 3 untuk status menopause (M), dikalikan skor dari USG dan nilai absolut dari kadar CA 125: U x M x CA 125. Berdasarkan hasil penelitian tersebut dengan skor IRK 200, mempunyai sensitivitas dan spesifisitas 85,4% dan 96,9%. 28

8 Petanda tumor serum telah digunakan untuk deteksi dini kanker ovarium. Pengukuran petanda tumor sering digunakan karena tersedia secara luas, dapat dilakukan pemeriksaan ulangan dalam interval waktu yang ditentukan, dan hanya sedikit invasif serta tidak tergantung pada interpretasi analis. CA 125 merupakan protein yang ditemukan dalam jumlah besar pada sel-sel kanker ovarium dibandingkan pada sel lain, konsentrasinya meningkat pada sekitar 80% wanita dengan kanker ovarium stadium lanjut, dan hanya meningkat pada sekitar 1-2% dalam populasi normal. Bagaimanapun, beberapa keterbatasan tes ini telah mengurangi penggunaan CA 125 untuk skrining kanker ovarium. Spesifisitas tes CA 125 rendah karena pada sejumlah proses jinak dan keganasan dapat terjadi peningkatan palsu kadar CA ,27 Ultrasonografi pelvis digunakan untuk visualisasi adneksa. Kista ovarium kompleks dengan dinding abnormal atau area padat berkaitan dengan peningkatan risiko keganasan, sedangkan kista ovarium unilokuler mempunyai risiko terjadinya kanker ovarium kurang dari 1% pada wanita premenopause. 20 Campbell et al (1989) mempublikasikan hasil penelitian yang menggunakan ultrasonografi abdominal untuk skrining kanker ovarium. Pada penelitian ini, pemeriksaan ultrasonografi abdominal dapat mendeteksi kanker ovarium stadium awal. Nagell et al (1990) dan Bourne et al (1991) mempublikasikan hasil penelitian yang menggunakan sonografi transvaginal (Transvaginal Sonography/TVS) untuk skrining kanker ovarium. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa TVS bersifat aman, dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, dan efektif dalam mengidentifikasi kanker ovarium Ultrasonografi

9 Dunia kesehatan modern telah memanfaatkan perkembangan teknologi untuk meningkatkan efisiensi serta efektivitas di dunia kesehatan. USG merupakan alat dalam dunia kedokteran dengan aplikasi komputer yang memanfaatkan gelombang ultrasonik dengan frekuensi yang tinggi (250 khz 2000 khz) yang kemudian hasilnya ditampilkan dalam layar monitor. Penggunaan ultrasonik dalam bidang kedokteran pertama kali diaplikasikan untuk kepentingan terapi bukan untuk diagnosis. Pada awal tahun 1940, ultrasonik mulai digunakan sebagai alat diagnosis, bukan lagi hanya untuk terapi Penggunaan Ultrasonografi pada Pemeriksaan Ginekologi Ultrasonografi ginekologis (Gynecologic sonography) merupakan aplikasi ultrasonografi medis pada organ pelvis wanita, terutama uterus, ovarium, tuba Fallopi, juga kandung kemih, adneksa, kavum Douglas, dan berbagai temuan pada rongga pelvis di luar kehamilan. Pemeriksaaan USG ginekologis dapat dilakukan secara: 33,34 1. Transabdominal, dengan kandung kemih yang penuh sebagai jendela akustik untuk mendapatkan visualisasi yang lebih baik terhadap organ pelvis. Hal ini akan membantu karena suara berjalan melalui cairan sehingga visualisasi uterus dan ovarium yang terletak di posterior kandung kemih menjadi lebih baik. Lesi yang lebih besar yang mencapai abdomen lebih jelas terlihat secara transabdominal. 2. Transvaginal, dengan transduser vaginal yang didesain secara khusus. Pencitraan transvaginal menggunakan frekuensi yang lebih tinggi, yang memberikan resolusi ovarium, uterus, dan endometrium yang lebih baik (tuba Fallopi biasanya tidak terlihat, kecuali membengkak), tapi terbatas untuk kedalaman pencitraan. 3. Transperineal atau translabial, pemeriksaan ini hanya dilakukan pada keadaan tertentu, misalnya seorang nona atau seorang wanita yang tidak mungkin dilakukan pemeriksaan transvaginal atau transrektal. Dianjurkan kandung kemih pasien cukup terisi, hal ini sebagai petunjuk anatomis untuk memudahkan pemeriksaan.

10 4. Transrektal, hampir sama dengan transvaginal. Perbedaannya terletak pada bentuk dan ukuran probe. Ultrasonografi ginekologis (Gynecologic sonography) digunakan secara luas untuk: 34 - evaluasi organ pelvis, - diagnosis dan penanganan masalah ginekologi, termasuk endometriosis, leiomioma, adenomiosis, kista ovarium dan lesi, - identifikasi massa adneksa, termasuk kehamilan ektopik, - diagnosis kanker ginekologis, - melacak respon folikel ovarium terhadap terapi fertilitas Ultrasonografi Doppler Penemu USG Doppler adalah Johann Christian Doppler ( ). Adapun beberapa pemeriksaan yang dapat dilakukan dengan USG Doppler adalah sebagai berikut: 35,36 - Continous Wave Doppler - Pulsed Wave Doppler - Color Doppler Imaging - Power Doppler - Tissue Doppler - Color Velocity Imaging Teknik Doppler telah digunakan dalam bidang medis selama beberapa tahun, tetapi baru di dekade terakhir modal diagnostik ini berperan penting di bidang obstetri dan ginekologi. USG B-mode memberikan informasi tentang morfologi. USG Doppler memberikan informasi tentang aliran darah. 11 Pada USG Doppler, jika reflektor bergerak menuju transceiver, frekuensi yang direfleksikan lebih tinggi daripada yang ditransmisi. Jika reflektor bergerak menjauhi transceiver, frekuensi yang diterima lebih rendah dari yang ditransmisikan. Pada aplikasi medis, efek Doppler

11 biasanya digunakan dengan melakukan insonisasi aliran darah dan menilai perubahan Doppler (perubahan frekuensi/δf). 11 Prinsip pemeriksaan USG Doppler memenuhi persamaan berikut: 11 Dikutip dari daftar pustaka 11 Aliran dalam pembuluh darah tergantung kualitas pembuluh darah dan dimensi pembuluh darah. Jika aliran darah laminar (ketika pembuluh darah normal dan berdiameter lebar) bentuk aliran adalah parabola, dimana kecepatan di daerah sentral adalah yang tercepat dan berkurang ketika mendekati dinding. Jika ada hambatan pada pembuluh darah, bentuk aliran akan berubah menjadi turbulensi. 11 Oleh karena adanya kesulitan dalam mengevaluasi aliran darah, kecepatan aliran darah seringkali diinterpretasikan ke berbagai pola berkaitan dengan resistensi yang tinggi dan rendah pada bagian distal pembuluh darah. Tiga indeks yang sering digunakan adalah rasio sistolik/diastolik (rasio S/D), PI, disebut juga indeks impedansi, dan RI, disebut juga rasio Pourcelot. 11 Rasio S/D merupakan yang paling sederhana tetapi tidak relevan ketika tidak ada kecepatan diastolik, dan rasio menjadi tidak terbatas. Nilai di atas 8,0 merupakan nilai yang ekstrim tinggi. RI sedikit rumit tetapi nilai mencapai 1,00 ketika kecepatan diastolik rendah, yang merefleksikan perubahan aliran karena resistensi yang tinggi. Indeks ini tergantung dari sudut antara ultrasound beam dan pembuluh darah yang berinsonisasi, dan tidak tergantung pengukuran kecepatan yang sebenarnya. Penilaian PI memerlukan perhitungan kecepatan dengan bantuan komputer. 11

12 Ada dua dasar metode teknologi untuk aplikasi Doppler dalam bidang medis. Sangat mungkin untuk mentransmisi dan menerima gelombang ultrasonografi secara kontinyu dengan menggunakan probe yang mengandung transduser transmisi dan transduser penerima. Kemungkinan lain adalah untuk mentransmisi dalam bentuk sinyal dimana perubahan Doppler dinilai setelah waktu yang dibutuhkan ultrasonografi mencapai kedalaman dalam tubuh. Sistem continuous wave (CW) tidak mempunyai resolusi kedalaman jadi dilakukan penilaian semua aliran sepanjang pembuluh darah. Sistem ini dapat mengukur semua kecepatan (cepat dan lambat). Jika hanya ada satu pembuluh darah atau satu aliran yang dominan, sistem ini sangat bagus untuk latihan. Sistem pulse wave (PW) dapat mengukur volum yang sensitif, yang mempunyai panjang yang tergantung panjang sinyal (dalam waktu) dan lebar tergantung tebal beam. Kerugian sistem ini adalah tidak dapat mengukur kecepatan tinggi yang berlokasi jauh di dalam tubuh. Dapat juga digunakan kombinasi sistem CW dan PW atau sistem HPRF. Sistem ini dapat menilai beberapa tempat dalam satu waktu. Jika operator dapat mengenali tempat dengan aliran yang dominan atau posisi kursor tepat pada aliran, sistem ini lebih baik untuk pengukuran kecepatan yang tinggi. 11 Pemeriksaan USG yang mengutamakan pengukuran aliran darah vaskuler merupakan pemeriksaan yang mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang cukup tinggi. Tampilan Doppler memungkinkan pemeriksaan denyut pembuluh darah, arah aliran darah (memakai Doppler berwarna) dan melakukan perhitungan kecepatan aliran darah di dalam pembuluh darah (velositas) Ultrasonografi pada Tumor Ovarium Perkembangan dalam pemeriksaan USG pelvik wanita, karakteristik ovarium normal dan abnormal telah diteliti secara luas, terutama pada kasus-kasus dengan dugaan massa pelvis. Penelitian juga dilakukan

13 mengenai peranan USG sebagai bagian protokol skrining untuk deteksi kanker ovarium. 7 Karakteristik USG ovarium dan massa adneksa: 1. Ukuran Massa ovarium berukuran besar, disertai adanya karakteristik lain, merupakan faktor yang signifikan dalam memprediksi kanker ovarium. Sebuah penelitian pendahuluan pada wanita pascamenopause menemukan bahwa tumor dengan ukuran melebihi 10 cm secara signifikan berkaitan dengan risiko keganasan. Hal ini dikonfirmasi pada penelitian lainnya; dimana penilaian tunggal atau multipel yang dilakukan secara terpisah atau sebagai bagian dari analisis multiparameter, massa yang berukuran besar secara signifikan berkaitan dengan peningkatan risiko kanker ovarium Karakteristik Morfologis Sejumlah besar penelitian USG tentang neoplasma ovarium mempromosikan suatu pola untuk mengenali gambaran ultrasonografi untuk memprediksi morfologis tumor, seperti yang pernah dikemukakan oleh Sassone et al. (skala Sassone et al.) yang kemudian diperbaharui oleh International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Beberapa gambaran sonografi tersebut adalah komposisi tumor kistik dan padat juga adanya dan tipe septa dan papil. 7

14 Tabel 1. Ultrasound and Clinical Variables for Ovarian Cancer from Selected Studies (dikutip dari daftar pustaka 7 ) Salah satu analisis ovarium dan massa adneksa adalah untuk mengidentifikasi massa non-neoplastik, seperti kista fungsional, penyakit tuba dan radang panggul, atau endometriosis. Massa nonneoplastik biasanya berukuran lebih kecil dan menampilkan gambaran ultrasonografi klasik yang patognomonis. 7 Jika massa diduga neoplastik, satu hal yang perlu dipertimbangkan apakah massa tersebut mempunyai gambaran klasik neoplasma jinak ovarium yang paling sering dijumpai, tumor dermoid. Tumor dermoid, atau teratoma, mempunyai beberapa gambaran klasik. Tumor dermoid ovarium bisa salah diklasifikasikan

15 menjadi tumor curiga ganas, karena gambaran yang padat dan ekogenik. 7 Sassone et al (1991) menggunakan empat morfologi USG yaitu: 37 Struktur dinding dalam (papil) yang diklasifikasikan menjadi dinding yang halus, ireguler (< 3mm), papiler (> 3mm). Tebal dinding, diklasifikasikan menjadi tipis (< 3mm), tebal (> 3mm). Septa yang diklasifikasikan menjadi tidak ada septa, tipis (< 3mm), tebal (> 3mm). Ekogenisitas yang diklasifikasikan menjadi sonolucent, ekogenisitas rendah, ekogenisitas rendah dengan bagian sentral ekogenik; ekogenisitas campuran. Tabel 2. Sassone Scoring System (dikutip dari daftar pustaka 25 ) IOTA Group menggunakan pola kualitatif sonografi untuk membedakan tumor ovarium jinak dan ganas, yang meliputi septa, lokulasi, papil dan area solid serta ada atau tidaknya asites. IOTA Group juga mneggunakan pencitraan Doppler yang meliputi skor warna aliran darah intratumor dan aliran darah pada tumor solid papiler. 7 Tebal septa bervariasi dari beberapa milimeter hingga mencapai 1 cm. Septa dengan ukuran > 3 mm dikategorikan

16 sebagai septa yang tebal dan septa dengan ukuran 3 mm dikategorikan sebagai septa yang tipis. Tumor ovarium dengan septa > 3 mm dikatakan mempunyai risiko malignansi. 38 Simatupang ( ) dalam penelitian untuk mengetahui keakuratan pemeriksaan USG dalam diagnosis kanker ovarium, pada gambaran asites didapatkan akurasi 79,5%, sensitivitas 42,1%, spesifisitas 90,6%, nilai praduga positif 57,1%, dan nilai praduga negatif 84,1%; gambaran septa didapatkan akurasi 63,9%, sensitivitas 63,2%, spesifisitas 64,1%, nilai praduga positif 34,3%, dan nilai praduga negatif 85,4%; gambaran papil didapatkan akurasi 69,9%, sensitivitas 42,1%, spesifisitas 78,1%, nilai praduga positif 36,4%, dan nilai praduga negatif 82,5%. 39 A B C A. Very large, complex solid cystic mass (calipers) in 48-year-old woman obtained in sagittal planes, with large calculated volume and maximal diameter. B. Measurement of thickened septa greater than 3 mm (calipers) in 58-year-old woman. C. Asites manifesting as fluid in posterior cul-de-sac and surrounding uterus in 63-year-old woman. Gambar 2. Variables of tumor characteristics (dikutip dari daftar pustaka 7 ) 3. Evaluasi Doppler

17 Pemeriksaan USG untuk menilai karakteristik morfologi massa adneksa bersifat terbatas. Semua neoplasma ovarium harus diklasifikasikan secara tepat berdasarkan temuan USG, meliputi bentuk, ukuran, dan ekogenitas struktur kistik internal (septa, papil, dinding kista) juga lokulasi. Aplikasi sonografi Color Doppler memungkinkan visualisasi pembuluh-pembuluh darah kecil yang berperan dalam pertumbuhan tumor. Parameter sonografi Color Doppler yang digunakan adalah lokasi dan kualitas vaskuler, dan pola gelombang Doppler yang ditandai oleh dengan nilai RI dan PI yang rendah. 40 Penggunaan analisis Doppler untuk tujuan pemetaan aliran darah dengan warna (color-flow mapping) dan karakteristik bentuk gelombang (wave-forms) telah digunakan untuk evaluasi neovaskularisasi neoplasma ovarium, yang sering dikombinasikan dengan petanda USG lain. Pemeriksaan kecepatan aliran dan resistensi aliran darah dengan Color Doppler memungkinkan identifikasi pertumbuhan yang cepat. 7,33 Angiogenesis merupakan proses patologis selama proses onkogenesis. Formasi pembuluh-pembuluh darah baru (angiogenesis) menyebabkan terjadinya neovaskularisasi. Neovaskularisasi merupakan peristiwa awal dari pertumbuhan tumor dan neoplasia. Perubahan yang dramatis dari jaringan vaskuler ovarium selama proses onkogenesis diperantarai oleh sejumlah faktor angiogenik. Pembuluh darah baru terbentuk pada postcapillary venules sebagai respon terhadap rangsangan faktor angiogenik. Setelah terjadi proteolisis dari membran basalis dan degradasi dari matriks intraseluler, sel-sel endotelial mengalami migrasi kemudian membentuk kapiler, yang kemudian mengalami kanalisasi tubuler dan menyatu menjadi sebuah loop. 7,19,35,38,40 Tumor yang tumbuh dengan cepat memiliki banyak pembuluhpembuluh darah baru. Perkembangan vaskuler yang adekuat

18 sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan kanker dan metastasisnya. Sebagian besar tumor dengan ukuran lebih besar dari 2-3 mm tidak dapat tumbuh tanpa dukungan vaskularisasi. Pembuluh darah pada proses keganasan biasanya mengalami dilatasi, berkelok-kelok, sebagian besar terdiri dari lapisan endotel dan mungkin mengandung sel tumor di dalamnya. Gambaran lainnya adalah adanya sambungan arteri-vena dalam jumlah banyak karena kecepatan yang ekstrim pada lokasi dengan gradien bertekanan tinggi. Tipe pembuluh darah ini biasanya berlokasi di daerah perifer tumor. Tipe lainnya adalah pembuluh darah dengan variasi sistolik-diastolik yang kecil, biasanya berlokasi di daerah sentral tumor. Pembuluh-pembuluh darah ini mempunyai sedikit otot polos pada dinding bila dibandingkan dengan ukurannya, dan lebih menyerupai kapiler daripada arteri atau arteriol. Pembuluh darah dengan lapisan otot yang lebih tipis mempunyai resistensi aliran yang lebih rendah sehingga dapat menerima aliran darah yang lebih banyak bila dibandingkan pembuluh darah dengan impedansi yang lebih tinggi. Distribusi pembuluh darah dan impedansi terhadap aliran darah tergantung dari tipe dan ukuran tumor. Tidak adanya pembuluh limfe yang fungsional pada stroma tumor dan peningkatan permeabilitas pada pembuluh darah tumor menyebabkan peningkatan tekanan interstisial tumor dan sumbatan pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral. Hal ini mengakibatkan aliran darah berhenti dan terjadi nekrosis sentral. Rendahnya resistensi pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral merupakan respon terhadap aktivitas angiogenik sel tumor dan perbedaan proses nekrotik. 7,38 Pulsed Doppler dan resistensi vaskuler terhadap aliran darah masih menjadi gambaran utama yang diperoleh pada pemeriksaan karakteristik tumor vaskuler. Perbedaan vaskularitas dan pembuluh darah pada lesi adneksa ganas menunjukkan resistensi yang lebih

19 rendah terhadap aliran darah dibandingkan dengan massa adneksa jinak. 7,38 Folkman et al (1992) menyatakan bahwa faktor angiogenesis tumor sangat penting bagi pembentukan neovaskularisasi pada tumor ganas. Pembuluh-pembuluh darah baru ini mempunyai morfologi abnormal dengan anastomosis arteri-vena dan kurangnya lapisan otot pada dinding, yang tercermin pada resistensi yang rendah atau aliran diastolik yang tinggi. 41 Resistance index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi dengan sistolik. Sedangkan pulsatility index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi dengan rerata kecepatan pada siklus kardiak. Beberapa peneliti mengemukakan nilai titik potong yang berbeda, tetapi nilai 0,4 dan 1,0 untuk RI dan PI menjadi nilai diskriminan yang terbaik untuk diferensiasi tumor adneksa jinak dan ganas. Permasalahan yang mungkin dihadapi adalah adanya variasi hasil RI dan PI pada tumor yang sama disebabkan area vaskularisasi yang berbeda (pembuluh darah yang telah ada dan yang baru terbentuk). 7,12,35,36,41,42 Gambar 3. Flow Velocity Indices (dikutip dari daftar pustaka 42 ) Secara makroskopis vaskularisasi tumor dapat dikategorikan menjadi vaskularisasi perifer dan sentral. Walaupun klasifikasi ini tidak sesuai dan anatomis, klasifikasi ini dapat membantu menilai lokasi pembuluh darah secara ultrasonografi. Pembuluh darah yang

20 berlokasi di daerah perifer tumor berasal dari vaskularisasi sel induk, sementara pembuluh darah yang berlokasi di daerah sentral berkembang karena respon terhadap aktivitas angiogenik sel tumor dan/atau karena proses nekrotik. Pembuluh darah yang berlokasi di dalam septa atau papil menampilkan cabang intratumoral yang spesifik. Pada massa adneksa jinak, pada umumnya vaskularisasi berlokasi di daerah perikistik dan perifer, sementara pada tumor ganas lebih sering berlokasi di daerah sentral. 11 Kurjak et al (1992) dalam penelitian pada pasien dengan massa ovarium menemukan 56 pasien dengan malignansi. Pada 54 pasien ditemukan pola aliran yang abnormal dengan RI < 0,4. Sensitivitas, spesifisitas dan positive predictive value (PPV) yang dilaporkan adalah 96.4%, 99.8% dan 98.2%. 7 Fleischer et al (1993) dalam penelitian pada 43 pasien dengan massa ovarium menggunakan nilai titik potong PI < 1,0 dan mendapatkan sensitivitas 100% dan spesifisitas 82%, PPV 73% dan negatif predictive value (NPV) 100%. 7 Scheneider et al (1993) meneliti 55 pasien dengan massa adneksa dan mengggunakan titik potong nilai RI < 0,4. Dari penelitian ini didapatkan sensitivitas 96% dan spesifisitas 95%. 43 Arun et al (2005) meneliti 50 pasien dengan diagnosis kista ovarium dan menggunakan nilai titik potong RI < 0,4. Didapatkan hasil sensitivitas 90,9% dan spesifisitas 92,3%. 7 Penelitian dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa pemeriksaan Power Doppler 3 dimensi lebih akurat daripada pemeriksaan Power Doppler 2 dimensi. Kurjak et al (2000) dalam penelitian pada 120 orang dengan tumor ovarium membandingkan pemeriksaan Power Doppler 2 dan 3 dimensi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemeriksaan Power Doppler 3 dimensi lebih akurat dibandingkan pemeriksaan Power Doppler 2 dimensi dengan

21 peningkatan sensitivitas, spesifisitas, nilai praduga positif dan nilai praduga negatif. 29 Cohen et al (2001) dalam penelitian pada 71 orang dengan massa ovarium menemukan bahwa pemeriksaan Power Doppler 3 dimensi lebih akurat dibandingkan pemeriksaan Power Doppler 2 dimensi, dengan sensitivitas 100%, spesifisitas 75% dan nilai praduga positif 50%. 29