BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. Payudara merupakan kelenjar keringat yang mengalami modifikasi dan

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1.Payudara Normal Embriologi Payudara merupakan kelenjar keringat yang mengalami modifikasi dan berkembang lebih kompleks pada wanita dan rudimenter pada pria. Proses perkembangan dimulai pada janin berumur 6 minggu dimana terjadi penebalan lapisan epidermis pada bagian ventral, superfisial dari fasia pektoralis serta otototot pektoralis mayor dan minor. Penebalan yang terjadi pada venteromedial dari region aksila sampai ke regio inguinal menjadi milk lines dan selanjutnya pada bagian superior berkembang menjadi puting susu dan bagian lain menjadi atrofi. 5, Anatomi, Fisiologi dan Histologi Setiap payudara terdiri dari 12 sampai 20 lobulus kelenjar tubuloalveolar yang masing-masing mempunyai saluran ke puting susu yang disebut duktus laktiferus. Diantara kelenjar susu dan fasia pektoralis serta diantara kulit dan kelenjar payudara terdapat jaringan lemak. Diantara lobulus terdapat ligamentum Cooper yang memberi rangka untuk payudara. Setiap lobulus terdiri dari sel-sel asini yang terdiri dari sel epitel kubus dan mioepitel yang mengelilingi lumen. Sel epitel mengarah ke lumen, sedangkan sel mioepitel terletak diantara sel epitel dan membran basalis. 4

2 Perdarahan payudara terutama berasal dari cabang a. perforantes anterior dari a. mammaria interna. Persarafan kulit payudara diurus oleh cabang pleksus servikalis dan n. interkostalis. Jaringan kelenjar payudara sendiri diurus oleh saraf simpatik. Aliran limfe dari payudara sekitar 75% menuju ke aksila, sisanya ke kelenjar parasternal dan interpektoralis. Gbr 1. Anatomi payudara (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby). Secara fisiologis, payudara mengalami berbagai perubahan yang dipengaruhi oleh hormonal. Pada saat pubertas, estrogen dan progesteron yang dihasilkan oleh ovarium dan pengaruh hipofisa anterior menyebabkan berkembangnya duktus dan asinus. Sesuai dengan siklus menstruasi, terjadi peningkatan estrogen dan progesteron sehingga terjadi proliferasi sel dan retensi cairan. Pada saat kehamilan, terjadi proliferasi sel akibat pengaruh estrogen, progesteron, laktogen plasenta dan prolaktin. Pada saat menyusui terjadi peningkatan produksi prolaktin dan penurunan estrogen dan progesteron, sedangkan pada saat menopause terjadi involusi payudara diikuti dengan berkurangnya jumlah kelenjar. 6,7,8

3 2.2.Kanker Payudara Kanker payudara merupakan tumor ganas yang berasal dari sel-sel yang terdapat pada payudara. Payudara wanita terdiri dari lobulus, duktus, lemak dan jaringan konektif, pembuluh darah dan limfe. Pada umumnya karsinoma berasal dari sel-sel yang terdapat di duktus, beberapa diantaranya berasal dari lobulus dan jaringan lainnya Epidemiologi Kanker payudara merupakan salah satu penyebab kematian pada wanita dan lebih dari satu juta kasus ditemukan di berbagai belahan dunia. Di Amerika Serikat setiap tahunnya ditemukan kasus baru dan diantaranya meninggal. Di Amerika Utara dan Eropa Utara lebih tinggi, yaitu 91,4 kasus baru dari wanita per tahun, diikuti dengan Eropa Selatan dan Amerika Latin dan paling rendah di Asia dan Afrika. Pada beberapa tempat di dunia seperti Amerika Utara, Eropa dan Australia telah terjadi penurunan angka mortalitas sehubungan dengan keberhasilan untuk mendiagnosis secara dini dan terapi yang tepat. Berbeda dengan di Jepang, Costa Rica dan Singapura angka mortalitas cenderung meningkat. Di Singapura, kanker payudara merupakan keganasan terbanyak pada wanita, di temukan 46,1 kasus per wanita per tahun dan mengalami peningkatan 3,68 % per tahun. 9

4 2.2.2.Faktor Resiko Usia Kanker payudara jarang terjadi pada usia sebelum 25 tahun, kecuali pada beberapa kasus yang berhubungan dengan faktor familial. Secara keseluruhan dapat terjadi pada semua usia, 77 % terjadi pada wanita di atas 50 tahun dan rata-rata diagnosis ditegakkan pada wanita usia 64 tahun. Usia Menarche Pada 20 % kasus, terjadi peningkatan insiden kanker payudara pada wanita yang usia menarche kurang dari 11 tahun jika dibandingkan dengan usia yang mendapat menarche pada usia 14 tahun. Menopause yang terlambat juga merupakan faktor penyebab terjadinya resiko kanker payudara. Usia Kehamilan Pada wanita dengan usia kehamilan anak pertama kurang dari 20 tahun memiliki faktor resiko separuhnya jika dibandingkan dengan wanita pada saat usia kehamilan anak pertama lebih dari 35 tahun atau pada nullipara. Diduga, pada saat kehamilan menyebabkan terjadi diferensi terminal sel-sel epitel yang dikatakan berkompetensi untuk terjadinya perubahan kearah keganasan. 10

5 Hubungan familial pada garis pertama Resiko terjadinya kanker payudara meningkat sehubungan dengan derajat kekerabatan garis pertama familial dalam keluarga, misalnya ibu, saudara perempuan dan anak perempuan. Secara mayoritas, kanker terjadi pada tanpa adanya hubungan tersebut, sekitar 13 % yang mempunyai hubungan demikian. 1,7,11 Ras Walaupun secara keseluruhan insiden kanker payudara rendah pada wanita Afrika dan Amerika, tetapi pada kelompok ini di temukan pada stadium yang lanjut sehingga angka mortalitas meningkat jika dibandingkan dengan wanita kulit putih. Kanker payudara lebih banyak ditemukan pada wanita kulit hitam jika dibandingkan dengan wanita kulit putih serta berusia lebih dari 40 tahun. Pada wanita kulit hitam yang menderita kakner payudara umumnya dengan nuclear high-grade, lebih sering tanpa reseptor hormonal dan terjadinya mutasi sporadik p53. Penderita kanker payudara paling banyak ditemukan pada wanita kaukasia. Faktor sosial yang berpengaruh seperti keterlambatan pemeriksaan ke pusat kesehatan dan sedikitnya penggunaan mamografi juga memegang peranan panting. 7,11 Paparan Estrogen Penggunaan hormon pengganti pada wanita postmenopausal menunjukkan peningkatan faktor resiko terjadinya kenker payudara. Pemberian estrogen dan

6 progesteron secara bersamaan meningkatkan terjadinya insiden kanker payudara jika dibandingkan dnegan pemberian estrogen saja. Keadaan ini terutama dijumpai pada karsinoma lobular invasif. Tidak adanya estrogen endogen (oovorektomi) dapat menurunkan insiden kanker payudara mencapai 75 %. Faktor-faktor lain yang berpengaruh seperti geografik, diet, obesitas, olah raga teratur, menyusui, toksin lingkungan dan merokok dikatakan mempunyai faktor keterkaitan. 1,7,11,12, Etiologi dan patogenesis Berkembangnya suatu kanker payudara pada umumnya berhubungan dengan faktor hormonal dan genetik (riwayat keluarga). Secara sporadik, kanker payudara berhubungan dengan paparan dan secara herediter berhubungan dengan mutasi germ-line. 12,13 Herediter Ditemukan 13% kanker payudara terjadi secara herediter pada garis pertama keturunan, hanya sekitar 1 % yang diakibatkan oleh multifaktor dan mutasi germline. Sekitar 23 % kenker payudara terjadi secara familial (atau 3% dari seluruh kanker payudara) hal ini diakibatkan dengan BRCA1 dan BRCA2 probabilitas terjadinya kanker yang berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika terjadi pada garis pertama keturunan. Penderita terkena sebelum menopause dan atau

7 dengan kenker multiple, atau pada pria dengan kanker payudara dan jika pada anggota keluarga menderita kanker ovarium. Secara herediter, penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu dari gen dan sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi malignan didukung oleh faktor lain. 7,12,13 Gen BRCA1 dan BRCA2 Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada dua pertiga kasus kanker payudara familial atau 5 % secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q Adanya mutasi dan delesi BRCA1 yang bersifat herediter pada 85 % menyebabkan terjadinya peningkatan resiko untuk terkena payudara 10 % secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari BRCA1 menunjukkan perubahan kearah karsinoma tipe medular, cenderung high grade,, mitotik sangat aktif, pola pertumbuhan dan mempunyai prognosis yang buruk. Gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q melibatkan 70 % untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan mutasi sekunder dari BRCA1. Seperti halnya BRCA1, BRCA2 juga dapat menyebabkan terjadinya kanker ovarium dan pada pria dapat meningkat resiko terjadinya pada kanker payudara. 13,14,15,16,17

8 Mutasi Germline Faktor genetik ditunjukkan dengan kecendrungan familial yang kuat. Tidak adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni terjadi mutasi dari tumor suppressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan kelenjer adrenal pada anak-anak dan kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1 % mutasi p53 pada penderita kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun. 14,15,16 Mutasi Sporadik Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti yang dijumpai pada wanita postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen sendiri mempunyai dua kemampuan untuk berkembangnya kanker payudara. Metabolit estrogen pada penyebab mutasi atau menyebabkan perusakan DNA- radikal bebas. Melalui aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna menjadi suatu maligna. Sifat bergantung hormon ini berkaitan dengan adanya estrogen, progesterone dan reseptor hormon steroid lain ini di sel payudara. Pada neoplasma yang memiliki reseptor ini terapi hormon (antiestrogen) dapat memperlambat pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor. 6,11,19

9 HER2/neu HER2/neu (c-erbb-2) merupakan suatu onkogen yang meng-encode glikoprotein transmembran melalui aktivitas tirosin kinase, yaitu p185. Overekspresi HER2/neu dapat dideteksi melalui pemeriksaaan imunohistokimia, FISH ( Fluorencence In Situ Hybridization ) dan CISH ( Chromogenic In Situ Hybridization ). Suatu kromosom penanda (1q+) telah dilaporkan dan peningkatan ekspresi onkogen HER2/neu telah dideteksi pada beberapa kasus. Adanya onkogen HER2/neu yang mengalami amplikasi pada sel-sel payudara berhubungan dengan prognosis yang buruk. 14,15,20,21 Virus Diduga menyebabkan kanker payudara. Faktor susu Bittner adalah suatu virus yang menyebabkan kanker payudara pada tikus yang ditularkan melalui air susu. Antigen yang serupa dengan yang terdapat pada virus tumor payudara tikus telah ditemukan pada beberapa kasus kanker payudara pada manusia tetapi maknanya tidak jelas. 10,15,20, Lokasi Sekitar 50 % massa tumor terdapat pada kuadran lateral atas, 15% pada kuadran medial atas, 10 % pada kuadran lateral bawah dan 17 % pada region sentral ( 1 cm dari areola mamma) dan 3 % difus. Beberapa kasus menunjukkan bahwa massa

10 tumor lebih sering ditemukan pada payudara kiri dibandingkan dengan payudara kanan. 7, Klasifikasi Histopatologi Klasifikasi karsinoma payudara dapat berdasarkan The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), Ackerman dan The World Health Organization (WHO). 9,10 Berdasarkan The World Health Organization (WHO) tahun 2003, kanker payudara dibagi atas : 1.Karsinoma non invasif: a.karsinoma duktal in situ b.karsinoma lobular in situ 2.Karsinoma invasif: a.karsinoma duktal invasif b.karsinoma duktal invasif dengan predominan komponen intraduktal c.karsinoma duktal invasif dengan penyakit Paget d.karsinoma lobular invasif e.karsinoma musinosum f.karsinoma meduler g.karsinoma papiler h.karsinoma tubular i.karsinoma sistik adenoid j.karsinoma sekretori (juvenile)

11 k.karsinoma apokrin l.karsinoma kribriformis m.karsinoma dengan metaplasia n.karsinoma tipe skuamosa o.karsinoma tipe spindle p.karsinoma tipe kartilagenus dan osseus q.karsinoma tipe campuran r.karsinoma inflamatori. 1, Karsinoma Non Invasif Karsinoma Ductal in situ, Intraductal Carcinoma (Ductal Carcinoma In-Situ /DCIS) Karsinoma intraduktal adalah proliferasi neoplastik sel epitel duktus yang terbatas di dalam membran basalis. DCIS murni tidak bermetastasis, namun umumnya berhubungan dengan karsinoma duktus infiltratif. DCIS sering multifokal dan bilateral pada 15-20% kasus. 23 Insiden DCIS ditemukan pada dekade kedua, 5% ditemukan sebelum dilakukan mamografi dan 15 30% kasus dapat dilakukan setelah skrining mamografi dengan gambaran kalsifikasi. 12 Beberapa varian morfologik DCIS dalam bentuk papilar, komedokarsinoma, solid, kribiformis, mikropapilar, clinging dan hipersekretori kistik. 7

12 Secara makroskopis, DCIS dapat menghasilkan suatu massa keras yang terdiri atas struktur-struktur seperti tali dan massa nekrotik. Kalsifikasi adalah gambaran yang biasanya dijumpai. 1,7,12 Berdasarkan histologinya DCIS terbagi atas lima subtipe: komedokarsinoma, solid, kribriform, papilari, dan mikropapilari. Beberapa kasus menunjukkan hanya mempunyai satu gambaran subtipe, tetapi mayoritas kasus menunjukkan campuran dari kelima tipe ini. Sebelumnya DCIS terbagi atas dua bagian yaitu yang highgrade dengan karakteristik sel-sel besar dan plemorfis serta dijumpai adanya nekrosis (comedokarsinoma). Sedangkan yang low-grade terdiri atas sel-sel kecil yang uniform serta tidak dijumpai adanya nekrosis ( solid, kribiform, mikropapilari). Sekarang ini DCIS terbagi atas tiga-grade berdasarkan atas kriteria sitologi. Yang termasuk grade 3 adalah komedokarsinoma yang klasik, solid klasik/kribiform/mikropapilari termasuk kedalam grade 1 DCIS, dan sedangkan gambaran diantara kedua kriteria diatas dimasukkan kedalam grade 2 DCIS. Gbr.2 Low-grade DCIS subtipe kribiform (Dikutip dari: Mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins) Gbr.3 High-grade DCIS subtipe komedo (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004).

13 Karsinoma Lobular In Situ (Lobular Carcinoma In Situ/LCIS) LCIS adalah proliferasi neoplastik sel epitel lobular yang melibatkan setidaknya satu unit lobulus lengkap sehingga menyumbat lumen. Insiden LCIS lebih banyak ditemukan pada wanita muda, 80 90% saat premenopause. Dikatakan bahwa LCIS sebenarnya bukan merupakan neoplasma tetapi merupakan petanda dari resiko terjadinya kanker payudara. LCIS cenderung bersifat multifokal dan bilateral. LCIS tidak menghasilkan lesi yang dapat diraba dan tidak terlihat pada mammografi. Kondisi ini biasanya merupakan temuan patologik insidental. Sel-sel pada DCIS dan LCIS kehilangan ekspresi e-cadherin, suatu protein transmembran yang bertanggung jawab atas adhesi sel-sel epitelial. Pada keadaan ini ditemukan loss of heterozygocity pada 16q posisi gen e-cadherin. 12,24. Sel-sel abnormal dari hiperplasia lobular atipik, karsinoma lobular insitu dan karsinoma lobular invasif adalah identik, terdiri dari sel-sel kecil dengan inti yang oval atau bulat dan anak inti yang kecil serta tidak berdekatan satu sama lain. Sering dijumpai adanya signet ring cell yang mengandung mucin. Karsinoma lobular insitu tidak merubah bentuk dasarnya dan acini yang terlibat masih tetap dapat dikenali sebagai lobule-lobule. Karsinoma lobular insitu sering menampilkan reseptor estrogen dan progesteron dan overekspresi HER2/neu belum didapat. 1,12

14 Gbr.4 Karsinoma Lobular In Situ (Dikutip dari: Kumar. Abbas. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7 th edition. Elsevier. 2005) Karsinoma Invasif Karsinoma duktal invasif, Infiltrating Ductal Carcinoma (IDC) / No Special Type (NST) Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada permukaan duktus. 25 Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat kapur putih kekuningan merupakan ciri khas karsinoma ini dan dapat terjadi akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena. Fibrosis dapat luas (desmoplasia) dan menghasilkan suatu karsinoma tipe keras (scirrhous). 12,26 Gambaran morfologinya berbeda-beda dari kasus ke kasus dan sering strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor. Bentuk sel-sel tumor dapat tersusun seperti ikatan ( cord ), kelompokan, trabekula dimana beberapa tumor dikarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan menginvasi

15 sedikit stroma. Kasus-kasus diferensiasi kelenjar dapat menunjukkan bentuk tubular dengan central luminal pada kelompok-kelompok sel tumor. Adakalanya, daerah dengan infiltrasi single file atau gambaran targetoid terlihat tetapi ini kurang menunjukkan karakteristik dari sitomorfologi untuk invasif lobular karsinoma. Sel-sel ganas menunjukkan gambaran yang berubah-ubah. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya dapat regular, seragam atau pleomorfik yang tinggi dengan nukleoli yang menonjol dan selalu multipel, mitotik hampir dijumpai dan banyak. 1,24,26 Diatas 80% kasus karsinoma duktal invasive berhubungan dengan ductal carcinoma insitu dan yang tersering adalah DCIS tipe comedo yang high grade. 1 Komponen stromanya sangat bervariasi. Dapat mempunyai proliferasi fibroblastik yang tinggi, hanya sedikit elemen jaringan konektif atau petanda hialinisasi. Daerah jaringan elastik dapat dijumpai, pada distribusi periduktal atau perivenous. Daerah nekrosis biasanya luas. Sebagian kecil kasus dapat dijumpai lymphoplasmacytoid. 1,7 Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor hormon dan tidak overekspresi terhadap HER2/neu. Pada tumor yang lain dijumpai sel-sel pleomorfik yang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit mengekspresikan reseptor hormon dan lebih banyak mengekspresikan HER2/neu. 12

16 Gbr.5 Makroskopis karsinoma duktal invasif (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.6 Mikroskopis karsinoma duktal invasif (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Karsinoma Duktal Invasif Dengan Penyakit Paget Penyakit paget pada puting susu merupakan kasus yang jarang dijumpai bermanifestasi sebagai kanker payudara, insidennya hanya 1-2% dengan gambaran erupsi unulateral reitematous disertai dengan krusta sehingga sering diduga sebagai eksema. Sel-sel malignan (sel-sel paget) berasal dari DCIS yang berada dalam sistem duktus mencapai sampai ke kulit bawah puting susu tanpa menembus membran basal. Sel-sel keluar dari puting susu sebagai cairan ekstraseluler dan dapat ditemukan pada permukaan puting susu. Pada 50-60% kasus massa dapat diraba. Keganasannya biasanya poorly differentiated. Secara mikroskopis bagian epidermis dijumpai sel-sel atipik yang berproliferasi dengan inti yang besar dengan sitoplasma yang jernih. Biasanya membentuk kelompokan kecil yang terletak dipusat lesi dan pada bagian bawah dari epidermis dan cendrung sel-selnya tersebar satu-satu pada bagian pinggir dan atas epidermis.

17 Pada bagian bawah duktus laktiferus dijumpai gambaran duktal adenokarsinoma insitu yang high grade. Gbr.7 Gambaran klinis penyakit paget (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.8 mikroskopis penyakit paget (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Karsinoma lobular invasif, Infiltrating Lobular Carcinoma (ILC) Tipe kanker payudara yang biasanya tampak sebagai penebalan di kuadran luar atas dari payudara. Tumor ini berespon baik terhadap terapi hormon. Terjadi sebanyak 5% dari kasus kanker payudara. Karsinoma lobular invasif biasanya tampak seperti karsinoma duktal insitu yaitu massa yang dapat teraba dan densitas pada mammografi. Sekitar ¼ kasus adalah bentuk difus dari invasif tanpa desmoplasia yang menonjol dan adanya daerah penebalan dari payudara atau perubahan arsitektur pada mammografi. Metastasis sulit dideteksi berdasarkan klinis dan radiologis pada tipe invasif. Karsinoma lobular dilaporkan paling banyak dijumpai bilateral. Insiden dari karsinoma lobular dilaporkan meningkat pada wanita yang postmenopause. Diduga ada hubungan dengan terapi hormon pengganti pada wanita yang postmenopause.

18 Secara makroskopis, tumor berkonsistensi keras dengan pinggir yang tidak teratur. Kadang-kadang dijumpai penebalan jaringan yang difus pada perabaan dan suatu massa tumor yang terpisah tidak dapat ditentukan. Gambaran histologi dari karsinoma lobular adalah sel-sel tumor yang menginfiltrasi secara tunggal terjadi hanya pada satu sel yang melebar ( single file ) atau sekelompok atau lipatan yang longgar. Respon desmoplastik minimal atau tidak dijumpai. Karsinoma lobular invasif yang well differentiated dan moderate differentiated biasanya diploid, mengekspresikan reseptor hormone dan kebanyakan kasus berhubungan dengan karsinoma lobular insitu. Overekspresi dari HER2/neu sangat jarang dijumpai. Berbeda dengan karsinoma lobular yang poorly differentiated biasanya aneuploidi, reseptor hormon sering berkurang dan bisa overekspresi dari HER2/neu. Jika dibandingkan berdasarkan derajat dan stadium, karsinoma lobular sama prognosisnya dengan karsinoma duktal invasif. Sebagian besar karsinoma lobular menunjukkan region yang hilang pada kromosom 16 (16q22.1), termasuk sekelompok dari 8 gen yang responsif terhadap adhesi sel, termasuk e-cadherin dan B catenin. Gen dari e-cadherin pada opposite kromosom diinaktifkan oleh mutasi, metilasi dari promoter atau penurunan ekspresi dari faktor transkripsi. Perubahan ini juga dijumpai pada karsinoma lobular. Karsinoma lobular mempunyai pola metastasis yang berbeda dibandingkan dengan karsinoma payudara yang lain. Metastasis bisa ke peritoneum dan retroperitoneum, leptomeningens (carsinomatous meningitis), traktus

19 gastrointestinal dan ovarium dan uterus frekuensinya lebih banyak dijumpai. Metastasis karsinoma ini mirip dengan yang terjadi di paru dan pleura. Secara sitologi menunjukkan gambaran klasik dengan kecenderungan populasi sel yang sedikit. Sel-sel tersebar tunggal atau membentuk kelompokan kecil dengan karakteristik gambaran single files, sitoplasma sedikit, banyak dijumpai naked cells, inti irregular, hiperkromatik dan ukuran inti uniform. Ukuran sel sedikit lebih besar dari limfosit, inti bulat oval, ukuran inti 11,8 μm, tepi ireguler, kadang-kadang tampak nukleoli dan indentasi pada tepi inti, kadang-kadang inti eksentrik, sitoplasma banyak dan mengandung musin. Pada karsinoma lobular secara umum dapat dijumpai dua jenis sel yaitu, sel-sel kecil yang tersebar merata biasanya dijumpai pada wanita postmenopause dan sel-sel yang tersusun dalam kelompokan pleomorfik, membentuk gambaran tiga dimensi, ukuran sel lebih besar sedikit dari sel-sel darah merah. Kadang-kadang dapat dijumpai lumina intrasitoplasmik, vakuol musin atau signet ring cell. Stroma banyak, terdiri dari jaringan ikat atau desmoplastik. Sel-sel neoplastik tidak begitu erat melekat ke stroma dan pada sediaan hapus menunjukkan populasi yang sedikit. Pada beberapa karsinoma lobular dijumpai kondensasi droplet musin pada sentral ( bull s eye inclusion ) tetapi keadaan ini bukan suatu karakteristik. 1,7,11,12

20 Gbr.9 Karsinoma lobular invasif (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.10 Indian file (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Karsinoma Musinosum (Colloid) Kanker payudara yang angka kesembuhannya paling tinggi. Perubahan yang terjadi terutama pada produksi mucus dan gambaran sel yang sulit ditentukan. Terjadi sebanyak 1%-2% dari seluruh kasus kanker payudara. Merupakan tipe yang jarang (1-6 % dari semua karsinoma payudara), juga sering dijumpai sebagai massa yang berbatas tegas. Sering terjadi pada wanita yang lebih tua dan tumbuh lambat slama beberapa tahun. Karsinoma musinosum biasanya diploid dan kebanyakan mengekspresikan reseptor hormon. Dari keseluruhan prognosisnya sedikit lebih baik dibandingkan dengan karsinoma tipe yang tidak spesifik. 1,12 Insiden karsinoma musinosum juga lebih tinggi pada wanita yang mengalami mutasi gen BRCA1. Mirip dengan yang diamati pada karsinoma medullari, hypermetilasi dan promoter BRCA1 juga terdapat pada 55% dari karsinoma musinosum yang tidak berhubungan dengan mutasi germline BRCA1. 12

21 Secara makroskopis konsistensi tumor sangat lunak seperti gelatin dan berwarna pucat biru keabuan. Sel tumor tampak berkelompok dan memiliki pulaupulau sel yang kecil dalam sel musin yang besar yang mendorong ke stroma terdekat. Secara sitologi sel-sel kanker dengan bentuk atipik, membentuk agregat kecil yang solid dan ada juga yang tersebar membentuk files tunggal, inti membesar, pleomorfik, moderate atipia, dengan sitoplasma yang banyak. Latar belakang sediaan hapus didominasi oleh musin yang sangat menonjol dan secara makroskopis dapat terlihat. Pada pewarnaan MGG, musin memperlihatkan warna biru dan pada pewarnaan Hemaktosilin dan Eosin serta Pap memberikan warna pucat. Pada beberapa kasus dapat dijumpai musin intrasitoplasmik dan signet ring cell, seperti pada karsinoma lobular invasif. Selain itu juga dapat dijumpai gambaran chicken wire yang berasal dari pembuluh darah dan sangat prominen. Keadaan ini mendukung suatu karsinoma musinosum walaupun pada fibroadenoma mamma juga kadang-kadang dapat dijumpai. 11 Pada sediaan hapus tidak dijumpai massa nekrotik. 23

22 Gbr.11 Makroskopis karsinoma musinosum (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.12 Mikroskopis karsinoma musinosum (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Karsinoma Medular Insidennya 1 7 % dari semua kanker payudara. Umur rata-rata penderita tahun. Secara makroskopis berbentuk bulat dengan ukuran yang berbeda-beda, dengan diameter 2-2,9 cm, dengan batas yang tegas dan konsisten lunak. Berwarna coklat sampai abu-abu. Sering dijumpai daerah nekrosis dan perdarahan-perdarahan. Secara histopatologi karsinoma terdiri dari sel-sel yang berdiferensiasi buruk yang tersusun pada lembaran-lembaran besar, dengan tidak dijumpai struktur kelenjar, dengan stroma yang sedikit dan infiltrasi limphoplasmasitik yang menonjol. Ada lima bentuk karakteristik yaitu bentuk sinsitial, tidak dijumpai bentuk glandular atau tubular, infiltrasi limphoplasmasitik pada stroma yang diffuse, selselnya biasanya bulat dengan sitoplasma yang banyak dan anak inti vesikuler mengandung satu atau beberapa anak inti. Inti plemorfis dengan ukuran sedang.

23 Mitotis sering dijumpai. Dapat dijumpai sel-sel besar yang atipik, sel- sel yang berfoliferasi dibatasi oleh jaringan ikat fibrous. 1,7,11 Gbr.13 Makroskopis karsinoma medular (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby Gbr.14 Mikroskopis karsinoma medular (Cotton, RE. Lecture Notes on Pathology. fourth edition. Blackwell Scientific publications. 1992) Karsinoma Papilari Terutama mengenai wanita postmenopouse.insidennya kurang dari 1-2% dari karsinoma payudara yang invasif dan termasuk prognosanya baik. 1 Secara makroskopis duapertiga kasus berbatas tegas dan sukar dibedakan dengan karsinoma duktal invasif. Secara mikroskopis dijumpai gambaran papil dengan infiltrasi sel-sel ganas pada stroma. Sitoplasmanya amphofilik, tetapi dapat terlihat seperti gambaran selsel apokrin dengan sitoplasma menonjol seperti yang terlihat pada karsinoma tubular. Inti berukuran intermediate, dan kebanyakan tumor secara hitologi termasuk grade 2. Stroma tumor tidak banyak. Produksin musin extraseluler

24 banyak. Kalsifikasi dapat dijumpai. Sepertiga kasus dapat dijumpai invasi ke pembuluh limfe. 1,7,11 Karsinoma Tubular Terjadi sebanyak 2% dari kasus kanker payudara. Lebih dari 95 % karsinoma tubular adalah diploid dan mengekspresikan reseptor hormone. Metastasis pada axilla kurang dari 10 %. Subtipe ini penting dikenali untuk menentukan prognosisnya. Tipe ini banyak ditemukan pada wanita usia sekitar 50 tahun. Pada pemeriksaan mikroskopik gambaran struktur tubulusnya sangat khas. Dengan kata lain semua adalah well differentiated dan angka 10 ysr ( year survival rate ) mencapai Gambaran mikroskopisnya tumor ini terdiri dari well formed tubules dan terkadang sulit dibedakan dengan lesi sklerotik yang jinak. Namun demikian tumor ini tidak memiliki lapisan sel myoepitel dan sel-sel tumor ini berkontak langsung dengan stroma. 1 Gbr.15 Mikroskopi karsinoma tubular (Dikutip dari:mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004)

25 Karsinoma Sistik Adenoid Merupakan karsinoma yang metastasenya rendah. Disebut juga dengan Carcinoma adenoids cysticum, adenocystic basal cell carcinoma, cylindromatous carcinoma. Secara makroskopis ukurannya bervariasi antara 0,7 sampai 12 cm. Tumor berbatas tegas dan dijumpai adanya kista-kista kecil. Dapat berwarna merah jambu, coklat atau abu-abu. 1 Secara histopatologi sangat menyerupai kelenjar ludah, paru-paru dan servik. Ada tiga bentuk dasar yang terlihat: trabekular-tubular, kribiform dan solid. Bentuk kribiform terlihat seperti ayakan yang berlubang kecil. Lapisan pertama terlihat seperti lumen yang sebenarnya berasal dari tumor yang menginvasi ke stroma. Tipe sel yang kedua jumlahnya sangat sedikit dan biasanya terdiri dari luminal yang kecil. Ini merupakan bentuk kelenjar yang mengandung granul-granul eosinofilik. Dua bentuk ini terdiri atas dua sel. Sel-sel basaloid mempunyai sitoplasma yang sedikit, nukleusnya bulat sampai oval dan dengan satu atau dua nukleoli dan terletak dibagian stroma. Tipe sel yang kedua yang merupakan sel-sel kelenjar mempunyai sitoplasma yang eosinofilik dan nucleus yang bulat menyerupai sel-sel basaloid. Tipe sel yang ketiga terlihat pada 14% kasus mengandung elemen sebaseus yang dapat berjumlah banyak. ACC mempunyai pusat inti dari sel-sel neoplasma, yang dikelilingi oleh area invasi. 1,11 Stromanya dapat terlihat seperti stroma pada payudara normal, desmoplastik, miksoid atau dapat mengandung jaringan lemak. 1,11

26 Gbr.16 Mikroskopis sistik adenoid yang terdiri dari sel-sel basaloid (Dikutip dari:mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins Karsinoma Sekretori (juvenile) Merupakan karsinoma yang jarang,frekwensinya dibawah dari 0,15% dari semua kanker payudara, dan termasuk low-grade carcinoma. Disebut juga juvenile carcinoma Sering mengenai wanita anak-anak sampai dewasa muda, tetapi pernah dijumpai pada pria berumur 3 tahun. 1 Secara makroskopis terlihat nodul-nodul yang berbatas tegas, berwarna putih keabu-abuan atau kuning sampai coklat. Berukuran 0,5 sampai 12 cm. Tumortumor yang berukuran besar dijumpai pada penderita yang berumur lebih tua. 1 Secara histopatologi dapat terlihat proliferasi sel-sel yang berbatas tegas tetapi sering menginvasi jaringan lemak. Dapat dijumpai jaringan yang sklerotik pada bagian pusat tumor. Terdiri atas tiga bentuk yaitu solid, mikrokistik (honeycomb) dan tubular. Terdiri dari sel-sel yang mensekresi intraseluler dan ekstraseluler material yang banyak (milk-like). Sel-sel tumor berukuran besar dengan sitoplasma bergranul pucat yang terlihat seperti berbusa (foamy) dengan inti yang oval dan

27 anak inti yang kecil dan dapat dijumpai intrasitoplasmic luminal. Terlihat gambaran tagetoid. Jarang dijumpai sel-sel yang bermitosis dan daerah yang nekrosis. 1,7,24 Gbr.17. Makroskopis karsinoma sekretoris (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.18. Mikroskopis karsinoma sekretori (Dikutip dari:mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004) Karsinoma Apokrin Secara definisi karsinoma ini menunjukkan secara sitologi dan immunohistokimia gambaran dari sel-sel apokrin > 90% dari sel-sel tumor. Terdiri atas dua tipe sel yaitu tipe sel A dengan sitoplasma bergranul eosinofil yang banyak. Granul-granul tersebut dengan pewarnaan periodic acid-schiff positif. Inti hiperkromatik dengan anak inti yang menonjol. Tipe sel B menunjukkan sitoplasma yang banyak dan bervakuol. Dan ini terlihat seperti sitoplasmanya berbusa (foamy) sehingga menyerupai sel-sel histiosit dan sebaseous. Intinya hiperkromatin dengan anak inti yang menonjol. 1

28 Gbr.19 Mikroskopis karsinoma apokrin (Dikutip dari: Mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004) Karsinoma Kribiformis Secara epidemiologi sekitar 0.8-3,5% dari penderita kanker payudara. Umur rata-rata penderita adalah tahun. Mempunyai prognosa yang sangat baik. 1 Gambaran histopatologinya menunjukkan bentuk yang kribiform sama seperti yang terlihat pada karsinoma intraduktal kribiform. Dapat dijumpai bersamaan dengan komponen karsinoma tubular (< 50%). Karsinoma kribiform yang murni mengandung > 90% bentuk kribiform yang invasive. Tumor tersusun seperti pulaupulau yang invasif, selalu berbentuk tajam, dimana dijumpai ruangan-ruangan yang terbentuk dari lengkungan sel-sel.(seperti ayakan, bentuk kribiform). Ujung apikalnya memberikan gambaran yang regular. Sel-sel tumor kecil-kecil dengan plemorfis inti yang rendah atau sedang. Mitosis jarang dijumpai. Stroma yang fibroblastik banyak dijumpai. Metastase ke kelenjar aksila 80% kasus dijumpai. 1,11 Gbr.20 Mikroskopis karsinoma kribiformis (Dikutip dari: Mills Stacey et all. Stenberg s Diagnostic Surgical Pathology. volume IIB. 4 th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004).

29 Karsinoma Dengan Metaplasia Disebut juga matrix production carcinoma, carsinosarcoma, spindle cell carcinoma. 1 Secara epidemiologi kurang dari 1% dari semua karsinoma payudara yang invasive. Penderita berumur rata-rata 55 tahun. Secara klinik tidak berbeda dengan karsinoma duktal invasif. Kebanyakan penderita teraba massa yang berbatas tegas, rata-rata berukuran 3-4 cm. Dapat terlibat puting susu dan kulit dengan terbentuknya ulkus. 1,7,11 Secara makroskopis tumor teraba keras, dan pada pemotongan terasa solid dan tampak daerah yang berwarna putih mutiara. Pada tumor yang besar dapat dijumpai kista yang besar atau kista-kista yang kecil. Secara mikroskopis tampak kelompokan-kelompokan sel yang heterogen yang merupakan campuran dari karsinoma kelenjar dengan daerah dominannya adalah sel-sel spindle, skuamos, dan/atau diferensiasi mesenkim; spindle sel yang metaplasia dan karsinoma sel skuamos dapat dijumpai pada bentuk yang murni tampa bercampur dengan karsinoma kelenjar. Hal ini menyerupai gambaran soft tissue sarcoma. 1,7,11,25

30 Gbr.21 Makroskopis karsinoma dengan metaplasia (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Gbr.22 Mikroskopis karsinoma dengan metaplasia (Dikutip dari: Juan Rosai. Ackerman s Surgical Pathology. volume I. 9 th edition. Mosby. 2004) Karsinoma Tipe Skuamus Sel-sel skuamus secara normal tidak dijumpai pada payudara, sehingga karsinoma tipe skuamus payudara merupakan fenomena pengecualian. Karsinoma tipe skuamus primer merupakan tumor yang jarang dimana menunjukkan biologic behavior yang unik. Diperkirakan hanya sekitar 0,1% hingga 0,2% dari seluruh keganasan payudara. Diagnosis ditetapkan apabila karsinoma tipe skuamus adalah satu-satunya malignansi yang ditemukan dari spesimen payudara, metastasis dari tumor primer lain misalnya dari paru-paru, kulit, rongga mulut, serviks dan oesofagus tidak ditemukan, dan tumor tidak berasal dari kulit payudara. Penampilan karsinoma sel skuamus dapat menyerupai adenokarsinoma. Akan tetapi, karsinoma sel skuamus payudara dapat juga berasal dari komplikasi kista maupun abses payudara. Karsinoma ini diduga sebagai hasil dari metaplasia skuamus yang dijumpai pada area adenokarsinoma. 1,7,26

31 Karsinoma tipe skuamus didefinisikan apabila (a) secara makroskopis terlihat perbedaan massa tumor yang jelas dari lesi jinak lain seperti kulit dan nipple; (b) tidak adanya lesi primer ekstramamari yang diduga sebagai metastasis; dan (c) gambaran mikroskopis berupa sel-sel karsinoma skuamosa dengan sitoplasma yang pucat, formasi keratin, tidak adanya intercellular bridges seperti halnya pada beberapa elemen-elemen glandular neoplastik invasif. 1,7,27 Karsinoma sel skuamus payudara merupakan neoplasma yang jarang. Diperkirakan hanya sekitar 0,1% hingga 0,2% dari seluruh keganasan payudara. Tipe karsinoma payudara ini hanya dijumpai pada wanita berusia tua. Secara makroskopis massa berbatas tegas dan ireguler yang tinggi dengan kistakista kecil atau besar dengan atau tanpa nekrosis. Secara mikroskopis spesimen menunjukkan sel-sel berkeratin besar, spindel, akantolitik atau kombinasi dari tipe-tipe sel ini yang biasanya berproliferasi di sekeliling kista. Umumnya dapat ditemukan keratin pearls, granul keratohialin dan area nekrosis. Bagian kista dari tumor biasanya dilapisi oleh epitel skuamosa tanpa nukleus atipik yang signifikan. Cabang-cabang tumor berasal dari kista dan menginfiltrasi mengelilingi stroma. Terkadang tumor mengandung sel-sel spindel yang dominan dengan sarang-sarang epitel skuamosa yang dapat diidentifikasi secara jelas. Varian akantolitik dikarakteristikkan dengan adanya campuran sel-sel spindel dan fokus spongiotik yang menunjukkan gambaran oedem membentuk saluran-saluran yang dapat atau tidak berisi material mukoid. Saluran anastomosing

32 menirukan tumor vaskular (pseudoangiomatous pattern) dan biasanya pelapis sel positif dengan CK tetapi negatif untuk marker endotelial. 27 Gbr.23 Makroskopis karsinoma tipe skuamus (Dikutip dari:nozoe T, Mori E, Ninomiya M, Maeda T, Matsukuma A, Nakashima H, Ezaki T. Squamous Cell Carcinoma of the Breast. The Japanese Breast Cancer Society 2009) Gbr.24 Mikroskopis karsinoma tipe skuamus (Dikutip dari: Nozoe T, Mori E, Ninomiya M, Maeda T, Matsukuma A, Nakashima H, Ezaki T. Squamous Cell Carcinoma of the Breast. The Japanese Breast Cancer Society 2009) Karsinoma Inflamatori Merupakan karsinoma pada payudara yang berbeda gambaran klinisnya dengan histopatologinya. Dipercayai disebabkan oleh obstruksi dari kelenjar limfe dari karsinoma kelenjar yang invasif karena kebanyakan kasusnya tumor-tumor menginfiltrasi saluran limfe. Tetapi invasi kelenjar limfe tanpa adanya gambaran klinis yang karakteristik tidak dimasukkan sebagai karsinoma inflamatori. 1,27 Secara epidemiologi mengenai 1-10% dari kanker payudara dan mengenai usia yang sama dengan karsinoma duktal invasif. 1

33 Pada pemeriksaan klinis dijumpai massa dengan eritema yang difus, oedem, peau d orange, lembut dan hangat pada perabaan, dijumpai indurasi, pembesaran dan rasa sakit pada waktu di tekan. Secara histopatologi gambaran yang terlihat tidak seperti namanya yaitu tidak signifikan dengan infiltrasi sel-sel radang dan bukan merupakan kondisi radang. Gambaran yang terlihat pada kulit disebabkan karena obstruksi kelenjar limfe sehingga memperlihatkan gambaran seperti proses peradangan.secara histologi tidak menunjukkan gambaran yang spesifik. Mayoritas tumor mempunyai gambaran karsinoma duktal invasif yang morfologinya grade 3. Tumor ini selalu diikuti dengan infiltrasi sel-sel limfoit terutama limfosit yang matur dan sel-sel plasma. Estrogen reseptor positif rendah dan ERBB2 overekspresi. 1,7 2.3.Grading Histopatologi Prognostik kanker payudara ditentukan oleh grading maupun stadium dari kanker payudara. Adapun sistem yang banyak digunakan adalah berdasarkan Scarff-Bloom Richardson Grading System dengan menilai formasi tubulus, inti pleomorfik serta derajat mitosis.

34 Gambaran Skor Formasi tubulus Mayoritas pada tumor Moderate Minimal < 10% Inti pleomorfik Inti kecil, regular Moderate, peningkatan ukuran Adanya variasi pada ukuran, nucleoli,kromatin kasar dan lain-lain Derajat mitosis < 10 per 10 HPF per 10 HPF > 20 per HPF Tabel 1. Histology grade system kombinasi Nottingham (Dikutip dari: Protocol Applied to All Invasion carcinoma of the Breast.[cited: 2009/12/10] Available from : protocols/2005/breast05 ckw.pdf) Untuk menghitung skor total dengan cara menjumlahkan nilai diatas sebagai konfirmasi grading. Grade I : skor 3 5 Grade II : skor 6 7

35 Grade III : skor Stadium Stadium klinis kanker payudara adalah sebagai berikut; Stadium 0 : karsinoma insitu (duktal atau lobular) Stadium 1 : karsinoma invasive awal, tumor berukuran diameter <2 cm dan tidak ada metastase ke kelenjar limfe. Stadium 2 : tumor berukuran > 2 cm dan atau terbukti adanya metastasis ke kelenjar limfe lokal (untuk tumor berukuran < 5 cm) Stadium 3 : kanker yang locally advanced, dimana tumor bermetastase ke kelenjar limfe soft tissue Stadium 4 : kanker bermetastasis ke organ tubuh lainnya. 4,12, Prognosis Prognosis pada setiap kanker payudara berdasarkan stadium penderita adalah Stadium 0 : 5-year survival rate : 92% Stadium I : 5-year survival rate : 87% Stadium II : 5-year survival rate : 75% Stadium III : 5-year survival rate : 46% Stadium IV : 5-year survival rate : 1,3% 29

36 2.6.Terapi Terapi kanker payudara tergantung pada ukuran dan lokasi tumor,serta penyebarannya juga kondisi kesehatan dari penderita. Kanker payudara pada dapat diterapi dengan pembedahan, kemoterapi, terapi radiasi, dan terapi hormone. 7,12,17,26 Sebelum melakukan tindakan terapi ada beberapa faktor yang harus diketahui untuk menjadi pertimbangan dalam melakukan tindakan, yaitu: Stage dan grade dari tumor Status hormon reseptor tumor (ER, PR) dan HER2/neu Keadaan umum dan umur penderita Mutasi gen kanker yang diketahui. 7,12,17,26