TINJAUAN PUSTAKA. Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dihasilkan oleh kelenjar

Transkripsi

1 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 GnRH Agonis Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dihasilkan oleh kelenjar khusus dan dilepaskan ke dalam aliran darah. GnRH ( Gonadotropin-releasing hormone) memiliki struktur alamiah pada spesies mamalia, yang memainkan peranan vital dalam mengatur kejadian neuroendokrin dan perilaku seksual yang melekat penting sebagai fungsi reproduksi. GnRH mensekresi neuron sebagai hasil akhir dari sistem syaraf pusat untuk mengendalikan kesuburan pada semua mamalia. Meski telah diketahui beberapa dekade efisiensi komunikasi hipotalamus dan hipofise bergantung pada pulsasi sekresi GnRH. 8 Kemajuan terbaru dalam teknologi genetika molekuler telah memberikan kontribusi besar terhadap penyelidikan beberapa aspek GnRH fisiologis, terutama hormon steroid dan regulasi neurotransmitter dari ekspresi gen GnRH. 7 GnRH ( Gonadotropin-releasing hormone) agonis adalah turunan sintetis yang berasal dari peptida hipotalamus dengan perubahan dalam struktur kimia yang mengakibatkan perubahan dalam kegiatan biologik. Beberapa GnRH agonis tersedia untuk kebutuhan klinis, dan berjalan melalui mekanisme yang sama : pertama merangsang dan kemudian menghambat sekresi gonadotropin dan hormon seks steroid melalui downregulating reseptor GnRH hipofise. 9 GnRH pertama kali di isolasi pada tahun 1971, memiliki jangka hidup pendek dan secara cepat terdegradasi oleh endopeptidase. Sintesa GnRH agonis pertama dilakukan pada tahun 1972 yang diikuti oleh perkembangan seluruh kelas baru obatobatan. GnRH agonis di produksi dengan mengubah asam amino pada posisi 6 5

2 dan/atau 10, yang menghasilkan senyawa dengan affinitas tinggi terhadap reseptornya dan jangka hidup panjang karena ketahanan pembelahan oleh endopeptidase. 1 Kerugian utama dari penggunaan GnRH agonis adalah keadaan hipoestrogen, yang dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular, sistem rangka, sistem urogenital dan osteoporosis. Disebabkan oleh kapasitas anti resopsinya, estrogen secara luas di percaya memiliki efek sentral dalam melindungi sistem rangka wanita. Aksi estrogen tidak selalu sama pada tiap sistem rangka. Tulang rangka apendikularis kurang sensitif dibandingkan tulang belakang lumbar pada keadaan hipoestrogen yang menginduksi kejadian osteoporosis. 1, Osteoporosis Definisi Osteoporosis merupakan gejala metabolik pada tulang yang paling banyak. Osteoporosis postmenopause merupakan penyebab osteoporosis terbanyak. Hal ini disebabkan karena berkurangnya produksi estrogen oleh ovarium yang menyebabkan hilangnya 10%-15% kerapatan tulang dalam tahun setelah menopause. Estrogen diketahui menurunkan resorpsi tulang dengan secara langsung bekerja terhadap osteoklas dan osteoblas melalui produksi sitokin. Osteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandai pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang yang meningkat, sehingga risiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki dan merupakan problema pada wanita pasca menopause. 10 6

3 Gambar 1. Proses Remodelling Tulang. 10 Berdasarkan konsensus National Institute of Health (NIH) tahun 2000, osteoporosis didefinisikan sebagai gangguan pada tulang yang ditandai dengan berkurangnya kekuatan tulang sebagai faktor predisposisi peningkatan risiko fraktur tulang. 11 Secara operasional, osteoporosis didefinisikan berdasarkan penilaian kepadatan tulang. Menurut kriteria WHO, osteoporosis didefinisikan sebagai BMD yang terletak pada 2,5 standard deviasi atau lebih dibawah rata-rata wanita muda sehat (T-score - 2,5 SD). 12 Gambar 2. Osteoporosis Faktor Risiko Berdasarkan The North American Menopause Society tahun 2010, faktor risiko utama osteoporosis (yang didefinisikan dengan BMD) pada wanita pasca 7

4 menopause adalah usia, genetik, indeks massa tubuh, dan faktor gaya hidup (seperti asupan rendah kalsium, vitamin D, merokok). 14 a. Usia Usia merupakan faktor yang sangat kuat terhadap risiko osteoporosis, hal ini disebabkan setelah usia 30 tahun proses formasi dan resorpsi tulang mulai berjalan tidak seimbang dimana proses resorbsi melebihi proses formasi. Penelitian Buttros A dkk (2011) menunjukkan bahwa usia saat menopause merupakan faktor risiko osteoporosis. 14 Semakin bertambah usia maka resiko insiden osteoporosis meningkat 2 kali lipat setiap 7 sampai 8 tahun diatas usia 50 tahun. Jadi terdapat hubungan antara osteoporosis dengan peningkatan usia. Untuk risiko fraktur akibat osteoporosis berdasarkan nilai densitas tulang, risiko fraktur tulang panggul 4 kali lebih besar pada usia tahun. 14 b. Genetik Pengaruh terbesar puncak massa tulang (maksimal densitas tulang yang diperoleh selama perkembangan tulang) adalah bersifat herediter. Penelitian menunjukkan bahwa hingga 80% dari variabilitas puncak densitas tulang adalah faktor genetik. Anak dari wanita yang mengalami fraktur osteoporotik memiliki nilai densitas tulang yang lebih rendah dari rata-rata densitas tulang anak seusianya. 14 c. Indeks Massa Tubuh (IMT) IMT yang rendah berhubungan dengan BMD yang rendah pada populasi umum. Penelitian menunjukkan bahwa efek berat badan terhadap massa tulang 8

5 lebih besar pada bagian tubuh yang menopang berat badan misalnya pada tulang femur atau tibia. 14 Penelitian dalam sepuluh tahun terakhir telah menunjukkan peranan adiponektin leptin dalam kontrol massa tulang. Leptin dihasilkan oleh adiposit dan berperan untuk regulasi homeostasis energi melalui supresi nafsu makan dan dengan meningkatkan penggunaan energi. Leptin perifer bekerja di tulang untuk meningkatkan proliferasi osteoblas dan sintesis matriks tulang yang menghasilkan peningkatan massa tulang. Leptin juga menekan produksi RANKL yang menyebabkan penurunan resorpsi tulang. Efek kedua aktivitas ini menghasilkan peningkatan massa tulang. Leptin juga memiliki efek imunomodulasi kompleks dan dapat bekerja sebagai sitokin proinflamasi yang mengaktivasi sel inflamasi dan mempromosikan sekresi sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF dan IFN. Karena kadar leptin sangat berhubungan dengan IMT, dimana kadar leptin yang rendah mencerminkan penurunan status nutrisi. 14 Estrogen tidak hanya dihasilkan oleh ovarium tetapi juga di kelenjar adrenal dan jaringan lemak. Jaringan lemak dapat mengubah hormon androgen menjadi estrogen. Semakin banyak jaringan lemak yang dimiliki oleh wanita maka semakin banyak hormon estrogen yang diproduksi. Penurunan massa tulang pada wanita dengan berat badan berlebih disertai kadar lemak tinggi akan lebih jarang Patofisiologi Osteoporosis Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur, kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik (pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol. 15 9

6 Pada keadaan hipoestrogen seperti menopause, terjadi penurunan estrogen yang dapat menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan dengan peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar kalsium dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid. Kadar hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis, yang juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga penyerapan kalsium jadi menurun. 15 Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy vitamin D dalam darah Proses Remodelling Tulang Wanita menopause akan mengalami peningkatan hormon FSH sebesar 10 sampai 20 kali lipat dan hormon LH sebesar 3 kali lipat karena perubahan sel stroma ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium untuk menghasilkan hormon steroid. Pada masa menopause ovarium akan mensekresikan hormon androstenedion dan testosteron sehingga terjadi peningkatan kadar hormon ini. Produksi hormon androstenedion pada masa menopause sebagian besar berasal dari kelenjar adrenal ginjal dan sebagian kecil oleh ovarium. 16,17 Pada fase menopause awal hormon testosteron dihasilkan oleh perubahan hormon androstenedion di perifer dan pada fase menopause lanjut dihasilkan oleh kelenjar suprarenal. Perubahan androstenedion menjadi estrogen dipengaruhi oleh peningkatan berat badan yang mempengaruhi proses aromatisasi androgen. Saat aktivitas produksi hormon steroid dari ovarium berhenti maka terjadi peningkatan FSH dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium berhenti. Pada wanita 10

7 terjadi penurunan massa tulang pada tahun pertama pasca menopause sekitar 2% per tahun. 16,18 Setelah mencapai puncak massa tulang peak bone mass pada usia antara tahun, lambat laun tulang akan mengalami penyusutan 0,3-0,5 % per tahun. Pada wanita yang memang memiliki massa tulang yang rendah dibandingkan lakilaki, penyusutan massa tulang terjadi lebih awal. Patah tulang meningkat pada wanita usia > 45 tahun, sedangkan pada laki-laki patah tulang baru meningkat pada usia >75 tahun. Penyusutan massa tulang akibat kekurangan estrogen terlihat pertama kali pada spongiosa sedangkan pada tulang trabekula belum terlihat penyusutan. 19 Penyusutan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara resorpsi tulang dan formasi tulang. Osteoklas menyebabkan penghancuran tulang sedangkan osteoblas membangun tulang. Pada osteoporosis terjadi aktivitas berlebihan oleh osteoklas. Estrogen menghambat aktivitas osteoklas dan dengan sendirinya menghambat resorbsi tulang dan secara bersamaan estrogen mengaktifkan osteoblas, sehingga laju penggantian tulang menjadi normal. Estrogen bekerja baik secara langsung melalui reseptor yang berada di tulang maupun secara tidak langsung dengan bantuan sitokin dan faktor pertumbuhan. Estrogen memicu pengeluaran kalsitonin dan membantu kerja paratiroid hormon terhadap tulang. Estrogen meningkatkan aktivitas 1 alfa-hidroksilase di ginjal, yang mengubah vitamin D yang tidak aktif menjadi vitamin D3 bentuk aktif, sehingga resorbsi kalsium melalui usus meningkat. 10,20 Pada wanita pasca menopause akan terjadi peningkatan jumlah sel osteoklas yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblas yang berperan dalam proses 11

8 pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga terjadi penurunan densitas mineral tulang Densitas Massa Tulang Gangguan osteometabolik telah menjadi ladang penelitian yang besar. Banyak perhatian khusus yang telah ditujukan khususnya dalam tema osteoporosis yang telah menjadi masalah global. Terutama, pada wanita pasca menopause dengan menurunnya kadar estrogen sekunder terhadap hilangnya fungsi ovarium. 21 Densitas tulang dianggap sebagai penanda yang baik dalam menilai homeostasis osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Beberapa teknologi pencitraan non-invasif, seperti Magnetic Resonance Imaging (MRI), USG, computed tomography (CT), Dual-energi X-ray Absorptiometry (DXA) dan densitometri radiografi, telah digunakan dalam diagnosis medis dalam menilai densitas massa tulang untuk tujuan yang berbeda. Selanjutnya, teknik radiografi periapikal dan panoramik, yang biasa digunakan dalam praktek dokter gigi, juga dapat berguna untuk mendeteksi gangguan tulang. 22 Ada hubungan terbalik yang kuat antara BMD dan risiko patah tulang, dengan 2-3 kali lipat dalam kejadian fraktur untuk setiap penurunan standar deviasi di BMD. DXA vertebra lumbalis dan pelvik saat ini dianggap sebagai standar emas untuk pengukuran BMD. Pengukuran di situs tertentu memberikan nilai prediksi terbesar dari fraktur di lokasi itu. Namun, DXA verterbra lumbalis dan pelvik memakan waktu dan mungkin tidak tersedia untuk pasien yang menjalani penilaian. Pendekatan alternatif adalah dengan menggunakan Pdxa dari lengan bawah atau tumit, yang menggunakan alat yang lebih murah dan lebih portabel

9 Saat ini DXA adalah metode yang banyak diterapkan untuk mengevaluasi densitas massa tulang dengan cara yang akurat, cepat dan efektif. Namun, karena ketersediaan dan biaya implikasi perangkat DXA terbatas di beberapa daerah, diagnosis gangguan tulang mungkin tertunda sampai gejala klinis muncul. Oleh karena itu, penggunaan metode alternatif, seperti densitometri radiografi, akan memudahkan akses pasien untuk diagnosis dini penyakit osteometabolik. 24 Vertebra lumbalis yang dinilai adalah dari L1-L4 untuk eksklusi kesalahan pada dua vertebra. Interpretasi tidak dapat dilakukan hanya pada satu vertebra. Pada proksimal femur, harus dilakukan penilaian yang lebih pada leher femoral dan bagian kiri femur. Laporan densitas massa tulang dalam bentuk BMD absolut (g/cm 2 ), skor Z BMD (sampai 1 desimal), dan Z skor BMD disesuaikan. Skor Z disesuaikan dibutuhkan untuk ukuran relatif skeletal atau maturasi. Tidak ada konsensus kapan waktu yang tepat dilakukan pengukuran densitas massa tulang. 25 Pada tahun 1994, WHO menetapkan definisi untuk kategori mineralisasi tulang sebagai normal, osteopenia, osteoporosis, dan osteoporosis berat. Klasifikasi ini berlaku untuk wanita kulit putih yang pasca menopause. 26 Tabel 1.Kategori Diagnostik Osteoporosis berdasarkan rekomendasi WHO Kategori diagnostik T- score Normal - 1 Osteopenia <-1 s/d > - 2,5 Osteoporosis - 2, Penanda Biokimia Tulang Pembentukan tulang dapat dievaluasi melalui penanda biokimia yang berbeda, seperti konsentrasi serum osteocalcine, alkaline phosphatase dan karboksil terminal pro-peptida prokolagen tipe I untuk penanda formasi tulang. 13

10 Namun, sulit untuk menemukan penanda resorpsi sensitif. Kebanyakan penelitian pada periode postmenopause didasarkan pada penentuan hidroksipiridinolin urin, yang tidak spesifik untuk kolagen tulang tetapi sebagian kecil yang berasal dari kolagen kulit, yang juga menurun pada periode pascamenopause. 27 Penanda biokimia untuk penilaian proses bone remodelling menunjukkan hal yang sangat menjanjikan dalam dua dekade ini sebagai alat untuk memperkirakan pasien dengan penyakit metabolik tulang. Dibandingkan dengan tehnik pemeriksaan radiologi, pemeriksaan penanda biokimia ini lebih aman, tidak invasif, relatif tidak mahal, dan mudah dilakukan. 28 Galactosyl hidroksilin dan Deoxypyridinoline saat ini merupakan penanda yang paling menjanjikan untuk resorpsi tulang. Berbagai penelitian memang menunjukkan bahwa dua penanda tersebut lebih unggul dengan akurasi yang tinggi. 29 Konsentrasi Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam urin telah digunakan sebagai penanda metabolisme tulang, terutama resorpsi tulang, dan banyak pengamat telah melaporkan kegunaan Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam urin, penilaian berbagai penyakit tulang metabolik. Sebaliknya, sebagai jaringan distribusi dari Pyridinoline tulang rawan, selain kehadirannya di tulang, terdapatnya Pyridinoline di urin dapat berfungsi sebagai penanda metabolisme tulang rawan GnRH agonis dan Osteoporosis GnRH agonis secara luas digunakan sebagai pengobatan pada gangguan ginekologis yang tergantung estrogen, seperti endometriosis dan mioma uteri. Kerugian dari pengobatan ini adalah resiko pengurangan massa tulang yang di pengaruhi oleh suasana hipoestrogen sehingga meningkatkan resorpsi tulang setelah osteoklas diambil dari sumsum tulang. Akibat resorpsi tulang meningkat, 14

11 terjadi pergantian tulang yang cepat. Terdapat laporan dari hubungan antara keadaan hipoestrogen dan densitas massa tulang menunjukkan bahwa kehilangan tulang terjadi cepat sekitar awal menopause, selama 5 sampai 10 tahun dan menurun setelahnya. 30 Periode pascamenopause biasanya menempati sepertiga dari kehidupan seorang wanita pada peningkatan risiko osteoporosis. Meskipun didokumentasikan dengan baik bahwa terapi penggantian hormon (HRT) memperlambat laju pergantian tulang, terutama resorpsi tulang, atas dasar temuan terbaru penggunaan jangka panjang mungkin tidak menurunkan insiden fraktur. 31 Tulang adalah jaringan pendukung yang mempertahankan integritas dan morfologi struktural melalui resorpsi berulang dan pembentukan, juga bertindak sebagai reservoir kalsium dalam tubuh manusia dan membantu mengatur kadar kalsium serum. Namun, dengan usia, resorpsi tulang mendominasi pembentukan tulang, akhirnya mengarah ke osteoporosis. Osteoporosis yang berkembang dengan usia disebut osteoporosis involusional dan dikategorikan menjadi dua jenis. Tipe 1 adalah osteoporosis postmenopausal, yang terjadi pada wanita dengan tingkat estrogen tertekan setelah menopause. Tipe 2 adalah osteoporosis senilis, yang terjadi baik pada pria dan wanita di atas usia 70 dengan tingkat vitamin D tertekan. Estrogen yang menurun dapat meningkatkan resorpsi tulang, yang menyebabkan hilangnya kalsium dalam tulang, sedangkan tingkat vitamin D menurun mengurangi biosintesis protein kalsium pengikat dan menekan penyerapan kalsium di usus kecil. Oleh karena itu, dalam kedua kasus, asupan kalsium yang cukup sangat penting untuk mencegah osteoporosis. 33 Kejadian hipoestrogen baik secara alami seperti menopause atau karena pembedahan dalam tahap awal kehilangan tulang yang cepat diikuti dengan periode 15

12 penurunan lebih lambat dari kerangka tulang. Fase cepat kehilangan tulang terjadi dalam 10 tahun pertama setelah penghentian menstruasi atau operasi pengangkatan indung telur. Kekurangan hormon ovarium terkait dengan keadaan hipoestrogen sehingga terjadi pergantian tulang dan menyebabkan ketidakseimbangan antara resorpsi dan formasi tulang, dan dengan demikian mempercepat kehilangan tulang. 30 Laporan sebelumnya mengenai penanda biokimia tulang selama pengobatan GnRH agonis telah memperlihatkan peningkatan pada ekskresi Hydroxyproline urin, Pyridinoline urin dan Deoxypyridinoline urin. Pada penelitian selanjutnya semua penanda biokimia tulang baik formasi tulang dan resorpsi tulang meningkat secara signifikan selama pengobatan GnRH agonis, hal ini menunjukkan bahwa pergantian metabolisme tulang meningkat pada keadaan hipoestrogen yang di akibatkan dari GnRH agonis. Pada kegunaan klinis penanda tulang biokimia baru di osteoporosis masih belum cukup. Serum Total alkali fosfatase (TALP) adalah penanda pembentukan tulang yang paling umum digunakan tetapi tidak memiliki sensitivitas dan spesifisitas. 32 Kehilangan massa tulang merupakan fenomena universal yang dimulai sekitar usia 40 tahun. Kehilangan massa tulang akan meningkat pada wanita pasca menopause, yaitu rata-rata kehilangan massa tulang 2% tiap tahun. Oleh karena itu, osteoporosis biasanya terjadi pada penderita lanjut usia dan terutama pada wanita menopause. 30 Kehilangan tulang sebagai akibat dari defisiensi estrogen dilaporkan heterogen pada tiap-tiap individu. Pada sebuah penelitian dijumpai variabilitas 14% pada kehilangan tulang selama 6 siklus pengobatan GnRH, hasil yang tidak diharapkan, karena berbagai faktor dapat mempengaruhi kehilangan tulang. 16

13 Evaluasi medis yang komprehensif diindikasikan pada semua wanita dengan osteoporosis pascamenopause untuk mengidentifikasi morbiditas yang menyebabkan atau memberikan kontribusi untuk resorpsi tulang. 31 Probabilitas seumur hidup sisa dari patah tulang osteoporosis pada wanita di usia 50 tahun melebihi 40% di negara-negara maju. Untuk patah tulang pinggul saja, kemungkinan seumur hidup yang tersisa pada usia 50 tahun melebihi 20% pada wanita di negara-negara tersebut. Di banyak daerah di dunia, risiko pada pria sekitar setengah dari wanita. 34 Aktivitas estrogen pada tulang diperantarai oleh efek langsung terhadap tulang melalui reseptor estrogen dan terhadap kolagen. Terjadinya penurunan massa tulang yang muncul karena defisiensi estrogen dipengaruhi beberapa mekanisme, tetapi penyebab utamanya adalah meningkatnya resorpsi tulang (aktivitas osteoklas) yang menyebabkan ketidakseimbangan dengan produksi tulang oleh aktivitas osteoblas. 31 Terdapat juga efek tidak langsung yang dimediasi oleh hormon paratiroid dan sitokin yang berlawanan dengan efek resorpsi. Sebagai contoh, adanya osteoprotegrin (OPG) yang merupakan bagian dari Tumor Necrosis Factor (TNF),suatu protein larut yang dapat menghambat aktivitas osteoklas. Kadar OPG serum menurun signifikan pada wanita postmenopause dengan osteoporosis. Sebagai tambahan, estrogen meningkatkan sekresi OPG oleh osteoblas, sehingga diambil kesimpulan OPG memainkan peran penting pada aktivitas antiresorptif estrogen pada tulang. Pada wanita postmenopause, efek positif estrogen terhadap faktor pertumbuhan, kalsitonin, metabolisme vitamin D, dan absorpsi kalisum juga berkurang

14 2.6. Paritas dan Osteoporosis Banyak faktor reproduksi termasuk paritas, usia saat menarche, usia menopause, usia saat kehamilan pertama dan durasi menyusui mempengaruhi BMD. Khususnya efek dari paritas dan durasi menyusui telah diamati dalam beberapa studi namun beberapa melaporkan hasil yang bertentangan. 35,37 Selama trimester terakhir kehamilan dan saat menyusui, seorang wanita berisiko kehilangan massa tulang untuk menyediakan kalsium yang cukup untuk perkembangan tulang anak. Ada bukti yang menyatakan bahwa, dalam jangka pendek, baik kehamilan dan menyusui dapat menyebabkan penurunan BMD hingga 5%, dan bahwa mungkin ada hubungan tergantung antara durasi menyusui dan jumlah penurunan BMD. Namun, efek jangka panjang dari paritas dan menyusui pada kesehatan tulang masih belum jelas diketahui. Beberapa penelitian bahkan menemukan bahwa paritas dan menyusui berhubungan dengan BMD yang lebih tinggi di kemudian hari, sementara yang lain telah melaporkan BMD yang lebih rendah, atau tidak ada hubungan dengan BMD. 37 Seumur hidup paritas dan panjang kumulatif menyusui memiliki beberapa hubungan kecil dengan kekuatan tulang di pra atau awal wanita peri-menopause. Paritas dan panjang menyusui juga tidak terkait dengan risiko patah tulang setelah usia ,40 Sementara penelitian lain mengevaluasi hubungan antara faktor reproduksi dan osteoporosis, mereka tidak mengamati hubungan antara kehamilan dan osteoporosis pascamenopause, meskipun penurunan densitas tulang yang berhubungan dengan kehamilan atau menyusui sementara akan diperbaiki dengan pemulihan di masa selang kehamilan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa perempuan harus didorong untuk menunggu 2 tahun antara kehamilan. 39,40 18

15 2.7. Deoxypyridinoline Matriks tulang organik 90% tersusun atas kolagen tipe I dalam struktur protein tripel heliks. Tripel heliks ini diperkuat dengan ikatan piridinium. Ikatan piridinium merupakan kolagen yang matur. Ikatan ini merupakan ikatan yang akan ikut terdegradasi ketika terjadi resorpsi tulang. Ikatan piridinium terdiri dari piridinolin, Deoxypyridinoline, N-telopeptida, dan C-telopeptida. Deoxypyiridinolin lebih spesifik daripada piridinolin oleh karena konsentrasi tertinggi Deoxypyridinoline terletak pada tulang dan dentin untuk resorpsi tulang. Deoxypyridinoline juga digunakan sebagai penanda degradasi pada kolagen type I. 38 Kolagen tipe I tulang mengalami cross linked dengan turunan hydroxypyridinium yaitu pyridinoline dan Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline dihasilkan dari pemecahan asam amino lisin secara enzimatik dengan enzim lysil oxidase. Saat resorpsi dilepaskan dengan mengalami eliminasi di ginjal dalam bentuk yang tidak berubah. Eliminasi dari Deoxypyridinoline tidak tergantung status nutrisi, sehingga dapat menjadi parameter resorpsi tulang. 38 Cross link dari Deoxypyridinoline memiliki spesifisitas yang cukup tinggi untuk tulang dan pada beberapa studi juga mengkonfirmasi kadar Deoxypyridinoline pada urin sebagai penanda pada penyakit tulang seperti penyakit Paget, osteoporosis postmenopause, hiperparatiroid, reumatoid artritis, kanker prostat, dan beberapa keganasan pada tulang. 32 Penelitian lain juga menunjukkan pasien osteoporosis memberi indikasi dalam pengukuran untuk memprediksi risiko patah tulang ketika digunakan secara tunggal atau bersama dengan densitometri. Pengukuran kadar Deoxypyridinoline pada urin 19

16 juga digunakan untuk mengukur respon terhadap pengobatan pada penyakit metabolik tulang. 32 Ketika kolagen di degradasi dari jaringan atau karena penyakit yang meningkatkan degradasi kolagen, komponen Deoxypyridinoline dapat ditemukan pada darah dan dieksresikan di urin dalam bentuk peptida yang terikat atau dalam bentuk molekul bebas. Jumlah dari cross link Deoxypyridinoline di darah atau urin menjadi indikator untuk resorpsi tulang karena kolagen tulang memiliki turnover yang tinggi jika dibandingkan dengan jaringan lain. 38 Pengukuran eksresi dari hasil cross link Deoxypyridinoline memiliki keuntungan daripada penanda degradasi kolagen lain seperti hydroxyproline di urin, karena cross link hanya muncul pada jaringan fibril matur dan bukan dilepaskan dalam bentuk prekursor atau dalam bentuk intermediate kolagen. Walaupun begitu, Deoxypyridinoline dieksresikan dalam bentuk yang paling banyak dalam bentuk peptida terikat, sehingga tahapan dengan hidrolisis asam juga diperlukan untuk menghasilkan bentuk bebas. 32 Pada keadaan hipoestrogen terjadi penurunan fungsi ovarium yang akan mempengaruhi hormon Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) yang memicu sintesis maupun pelepasan Follicle Stimulating Hormon (FSH) dan Luteinizing Hormon (LH). Ketika ovarium mengalami penurunan produksi estrogen, maka akan terjadi penurunan umpan balik kepada hipotalamus. Hal ini menyebabkan meningkatnya produksi FSH dan LH, tetapi FSH lebih terlihat meningkat dibandingkan LH. 33 Penurunan estrogen berpengaruh pada proses remodeling tulang. Hormon estrogen berpengaruh pada sel yang beraktivitas pada proses remodeling tulang, baik osteoblas maupun osteoklas. Pada usia produktif, hormon estrogen masih 20

17 bekerja secara baik, sehingga aktivitas osteoblas dan osteoklas pada proses remodeling tulang akan berjalan seimbang. Ketika memasuki usia perimenopause, hormon estrogen sudah mulai mengalami kelemahan. Ini mengakibatkan aktivitas osteoblas dan osteoklas tidak seimbang, sehingga resorpsi akan lebih banyak terjadi dibandingan dengan formasi. 33 Estrogen pada dasarnya akan membantu tersekresinya faktor penghambat osteoklastogenesis yang dikenal sebagai osteoprotegerin (OPG). Yang kemudian akan berikatan dengan RANK-L untuk menghambat osteoklastogenesis. Estrogen meningkatkan sekresi osteoprotogerin yang kemudian akan berikatan dengan RANK-L untuk kemudian dapat menghambat resorpsi tulang. 33 Ketika terjadi defisiensi estrogen maka produksi TGF-β dan OPG akan berkurang, sehingga diferensiasi dari osteoklas meningkat. Pada dasarnya, ketika osteoklas telah terbentuk, osteoklas akan melekat pada permukaan matrik tulang dan akan memulai tahap resorpsi. Proses resorpsi dimulai dengan osteoklas yang mensekresikan ion hidrogen yang dibentuk dari karbonik anhidrase. Selanjutnya disekresikan pula enzim lisosom terutama cathepsin K untuk mencerna matriks tulang sehingga kolagen dan seluruh komponen matriks tulang terdegradasi. 33 Resorpsi tulang dapat diketahui melalui terdegradasinya produk kolagen tipe I antara lain ikatan piridinium, salah satunya Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline berfungsi memberikan kekuatan dan kekerasan pada tulang. Pada saat terjadi resorpsi tulang, terjadi pula degradasi pada kolagen tulang yang matur dan Deoxypyridinoline ikut terlepas masuk sirkulasi darah dan ginjal dan tersekresi melalui urin dan serum

18 2.8. Kerangka Teori GnRH agonis Penekanan sekresi hormone FSH dan LH Status estrogen rendah Usia, IMT, paritas Osteoklas Turnover tulang Degradasi produk kolagen tipe 1 (cortical) bone loss low mineral bone Deoxypyridinolin (produk kolagen tipe 1) terlepas >>> Densitas tulang Resiko fraktur 22

19 2.9. Kerangka Konsep GnRH agonis Deoxypyridinoline BMD Usia, IMT, paritas Keterangan Gambar : : Intervensi yang diberikan : Variabel independen : Variabel Dependen : Confounding Factor Dalam penelitian ini ada 2 kelompok penelitian yaitu, 1 kelompok kasus yang diberikan injeksi GnRh agonis 6 siklus dan 1 kelompok kontrol yang tidak di berikan injeksi GnRH agonis. Diketahui GnRH agonis mempengaruhi Deoxypyridioline, pemberian GnRH agonis dalam jangka waktu lama dapat mengeksresikan Deoxypyridioline, yang berdampak pada penurunan mineral tulang. Penurunan mineral tulang dan peningkatan eskresi Deoxypyridioline juga dipengaruhi oleh usia, paritas dan Indeks Massa Tubuh. 23