METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK

Ukuran: px

Mulai penontonan dengan halaman:

Download "METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK"

Shinta Sutedja
7 tahun lalu
Tontonan:

1 TOKSIKOLOGI METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK DHITA EVI ARYANI, S.FARM., APT. PROGRAM KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA 2015

2 TUJUAN Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua senyawa xenobiotik

3 XENOBIOTIK : BAHAN ASING TERHADAP TUBUH Meliputi : 1. Obat2an 2. Bahan karsinogen 3. Bahan yg mengganggu lingkungan : PCB dan insektisida

4 DETOXIFICATION REACTIONS (BIOTRANSFORMATION) All the biochemical reactions involved in the conversion of foreign, toxic and water insoluble molecules to nontoxic, water soluble and excretable form The overall purpose of the two phase of metabolism of xenobiotics is to increase their water solubility (polarity) and thus excretion from the body In certain situation these reactions may instead increase the toxicity of foreign compound, then these are called Entoxification reactions

5 XENOBIOTIC EXCRETION Non-toxic metabolite BLOOD BIOTRANS- FORMATION Activation Detoxification Toxic metabolite Somatic effect DNA damage Definition Biotransformation is the sum of all processes, whereby a compound is transformed chemically within a living organism

6 XENOBIOTIC METABOLISM Toxicants may converted to 1. Less toxic chemicals (metabolite), or 2. More toxic chemicals (metabolite), or 3. Chemicals with different type of effect or toxicity

7 (Xenobiotics) Highly lipophillic compounds Lipophillic compounds Accumulation in fat cells Phase I biotransformation (oxidation, reduction, hydrolysis) Polar compounds Phase II biotransformation (conjugation) Hydrophillic cpds (Renal excretion, Biliary excretion)

8 Fase I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi) Fase II : konjugasi larut air ekskresi

9 METABOLISM SITES plasma, kidney, lung, gut wall and LIVER

10 BAHAN TSB DIMETABOLISME DI HEPAR, MELALUI 2 FASE : 1. Fase 1 : Hidroksilasi oleh enzim Monooksigenase dan Sitokrom P Fase 2 : Disusul dgn konjugasi oleh asam gluko ronat, sulfat, asetat, glutathion, asam amino atau metilasi

11 FASE I Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi Enzim : monooksigenase sitokrom P450 Reaksi : RH + O 2 + NADPH + H + R-OH + H 2 O + NADP P450(r) P450(o) RH + O 2 R-OH + H 2 O Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu) Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis

12 Sitokrom P450 Merupakan hemoprotein Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat) Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid) Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa

13 Katalisator serbaguna 60 tipe reaksi Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O Produk : lebih larut air ekskresi Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria) Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

14 Memiliki massa : 55 kda Dapat diinduksi interaksi obat Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya interaksi obat Memiliki polimorfisme genetik metabolisme obat atipikal Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi

15 PHASE 2 Reactions

16 W. Tassaneeyakul Cofactors for Phase II (Source: Parkinson 2001)

17 Fase II Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar Proses : Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino tertentu) Asetilasi dan Metilasi Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu

18 5 tipe reaksi fase II : Glukoronidasi Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol) Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid Sulfasi Donor sulfat : adenosine 3 -fosfat-5 -fosfosulfat (PAPS) Substrat : alkohol, arylamin, fenol, phenobarbital

19 Konjugasi dengan glutation Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin GSH Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu) Reaksi : R + GSH R-S-G Enzim : glutation S-transferase untuk transfer senyawa oksidan ke GSH Terdapat banyak pada liver (sitosol) Pasca konjugasi substrat terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi

20 Fungsi lain glutation : Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi oleh glutation peroksidase) Sebagai reduktan intrasesuler Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi membran pada ginjal

21 Asetilasi Reaksi : X + asetil KoA asetil-x + KoA Transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa asing Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver, terutama) Substrat : isoniazid Metilasi Enzim : metiltransferase Donor metil : S-adenosilmetionin

22 PARASETAMOL PADA KUCING Enzim glukuronil transferase bertugas menempelkan molekul glukuronid pada molekul obat dan membuatnya tidak aktif sehingga dapat dibuang melalui ginjal (air kencing) * NAPQI : N-Acetyl p-benzoquinonimine

23 Pada dosis berlebih, parasetamol dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel hati pada anjing. Sedangkan pada kucing menyebabkan gangguan metabolisme hemoglobin yang sering disebut methemoglobinemia. Methemoglobin adalah bentuk hemoglobin yang tidak dapat mengikat & mentranspor oksigen. Methemoglobin yang berlebihan dalam darah mengakibatkan darah kucing tidak dapat mengangkut oksigen, tubuh kucing jadi kekurangan oksigen, jantung berdetak dengan cepat, nafas terengah-engah, dan selaput lendir mulai berwarna coklat tua. Lebih lanjut dapat menyebabkan kematian.

24 Tanda-tanda/gejala keracunan paracetamol Air liur menetes secara berlebihan (hipersalivasi). Sakit di daerah perut Selaput lendir berwarna coklat-abu Nafas terengah-engah Bengkak di wajah, leher dan kaki Hipotermia (suhu badan rendah) Langkah kaki tidak terkoordinasi (ataksia) Urin berwarna coklat tua/gelap Muntah Depresi Jaundice /penyakit kuning Koma Kematian

25 Pengobatan Keracunan Parasetamol Pemberian oksigen tambahan, infus dan obat-obatan seperti asetilsistein dan vitamin C. Sebagai tambahan bisa diberikan asam amino Cysteine. Asam amino ini diperlukan agar hati dapat memperbaiki sel-sel yang rusak.

26 TERIMA KASIH

27 TUGAS TOKSIKOLOGI

29 FORMAT TUGAS Inhibitor Obat yang dihambat Manifestasi / efek toksik Dicumarol Chlorpropamide Hipoglikemia, collapse Keterangan /Pengatasan Monitoring gula darah, dosis Dicumarol Fenitoin Vertigo, anokresia chlorpropamide bisa dinaikkan Disulfiram Fenitoin Kerusakan otak Dicumarol Fenitoin Vertigo, anokresia Dalam interaksi di bagian ini, obat yang berinteraksi di bagi menjadi dua bagian. Disulfiram Bagian pertama Fenitoin yakni obat yang Kerusakan meng inhibisi, otak yakni obat yang menghambat enzim pemetabolisme obat lainnya. Misalnya Dicumarol merupakan penghambat enzim pemetabolisme dari chlopropamide dan fenitoin. Jadi jika dicumarol diminum bersamaan dengan phenytoin, maka phenytoin menjadi sedikit yang dimetabolisme, akibatnya kadar phenytoin aktif dalam darah lebih lama keberadaannya sehingga bisa lebih berefek atau bahkan lebih toksik.

30 Inducer Obat yang Manifestasi / Keterangan diiinduksi efek toksik /pengatasan Rifampisin Kontrasepsi oral Efek kontrasepsi oral menurun Stop penggunaan kontrasepsi hormonal, ganti dgn yg non hormonal Rifampicin Phenobarbital menginduksi Koumarin enzim pemetabolisme Efek koumarin kontrasepsi oral sehingga obat kontrasepsinya menjadi lebih cepat menurun dimetabolisme. Selain itu ada literature yang mengatakan bahwa kapasitas globulind alam mengikat hormon meningkat. AKibatnya hormon dalam bentuk bebas rendah sehingga efek menjadi kecil. Pengatasannya adalah dihentikan kontrasepsi oralnya diganti dengan yang bukan hormonal, seperti kondom, spiral, dan lainnya

31 Metabolisme senyawa karsinogen 2 (metabolism detoksifikasi senyawa xenobiotik) Kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua senyawa xenobiotik Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA SRM Efek senyawa toksik pada organ 1 (pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf) Kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA AKA Efek senyawa toksik pada organ 2 (pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata) Presenta si Memahami dan menjelaskan tentang pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA AKA Tanaman Obat: sejarah tanaman obat beberapa contoh tanaman obat dalam pengobatan kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang sejarah tanaman obat, contoh tanaman obat Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% HRW DEA

32 Pengobatan untuk toksikosis asetaminofen akut pada kucing meliputi: Induksi muntah diikuti oleh arang aktif (activated carbon) dan katarsis garam jika pengkonsumsiannya dalam waktu 4-6 jam Terapi oksigen jika ada cyanosis berat. Acetylcysteine iv atau oral (140 mg / kg sebagai solusi awalnya 5%, diikuti dengan 70 mg / kg IV setiap 4 jam, dengan total 4 sampai 6 perawatan). Acetylcysteine menyediakan diperlukan untuk sintesis sistein agar meningkatkan glutathione. Cimetidine, diperlukan untuk menghambat kerusakan hati Asam askorbat (30 mg / kg secara oral) untuk pengobatan methemoglobinemia. Vitamin C harus diberikan setiap 6 jam sesuai kebutuhan. Cairan terapi untuk kemungkinan asidosis.

33 W. Tassaneeyakul Cofactors for Phase II (Source: Parkinson 2001)

34 W. Tassaneeyakul BIOACTIVATIONS (Source: Parkinson 2001)

35 (Source: Parkinson 2001)

dokumen-dokumen yang mirip

PENGARUH Agen KIMIA Dan MEKANISME perubahan sel Serta penyakit Yang ditimbulkannya

PENGARUH Agen KIMIA Dan MEKANISME perubahan sel Serta penyakit Yang ditimbulkannya 2013 Manusia dikenakan paparan berbagai xenobiotik (bahan kimia) terus. xenobiotik adalah senyawa hadir dalam lingkungan