Toksikodinamik dan toksikokinetik

Transkripsi

1 Toksikodinamik dan toksikokinetik

2 Pengertian Toksikokinetik: mempelajari perjalanan toksikan dalam tubuh spt absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi. Toksikodinamik: mempelajari efek fisiopatologik dan biokimiawi toksikan terhadap berbagai organ tubuh dan mekanisme kerjanya

3 Kadar toksikan Toksisitas tergantung pada konsentrasi di target organ. Faktor penentu konsentrasi jaringan: Absorbsi Distribusi Pengikatan Eksresi

4 Mekanisme transportasi di membran sel Difusi pasif Filtrasi Transport aktif Endositosis

5 Difusi pasif Perbedaan konsentrasi antar 2 kompartemen Daya larut Bentuk polarisasi

6 Filtrasi Terjadi bila pori membran lebih besar dari molekul toksikan Membran kapiler dan glomerulus > BM Terjadi karena tekanan hidrostatik dan atau osmotik

7 Transport aktif Diperankan oleh Carrier yang berikatan dengan toksikan berdasarkan perbedaan konsentrasi atau muatan: Facilitated diffusion: tidak tergantung pada energi

8 Endositosis Terbanyak di alveoli Berperan penting dalam sistem retikulo endotelial Fagositosis Pinositosis

9 Absorbsi Saluran Cerna: Difusi: Lambung: terutama untuk asam lemah, non ion, larut lipid. Usus: basa lemah. Transport aktif: Logam berat terutama Pb Pinositosis: Senyawa azo

10 Absorbsi Saluran napas: Terutama di alveoli karena: Paling luas Aliran darah cepat Dekatnya darah dan alveoli Kecepatan absorbsi tergantung pada kelarutan dan besar partikel 25% terbuang(< 0.01u terbuang ketika expirasi) 50% diendap di saluran atas 25% diendap saluran bawah

11 Absorbsi Kulit: Fase I : difusi melalui epidermis, filamen protein dan matriks lipid stratum korneum Fase II: difusi melalui dermis yang berpori, non selektif dan cair Asam dan basa iritan berperan penting menambah absorbsi

12 Distribusi Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh: Kecepatan aliran darah Kemudahan melalui dinding kapiler dan membran sel Afinitas komponen jaringan terhadap zat kimia

13 Cairan tubuh Cairan plasma 4% BB, 53% Vol. darah Cairan Interstitial 13% BB Cairan Intraselluler 41% BB Distribusi toksikan tergantung konsentrasi pada jenis cairan

14 Mekanisme ikatan toksikan Terutama diperankan ikatan non kovalen Protein plasma; ikatan reversibel Toksikan bebas melewati endotel Mekanisme kompetitif toksikan Protein hati dan ginjal; Peran khusus metalotionein Peningkatan cepat dalam organ tubuh

15 Jaringan lemak: Depot penting toksikan yang larut lipid Peningkatan kadar dalam plasma dapat terjadi akibat mobilisasi lemak Berperan dalam penimbunan di jaringan yang mengandung lipid Tulang: Deposit utama untuk halogen dan alkali

16 Barrier/Sawar Sawar darah otak: Kerapatan struktur endotel yang tinggi Kadar interstitial protein rendah Sangat tergantung pada kelarutan lipid Tidak melindungi medulla spinalis dan syaraf tepi Sawar darah plasenta: Dibentuk oleh lapisan berganda

17 Eksresi Ekskresi dapat dalam bentuk asal, metabolit atau konyugat. Ginjal, empedu, paru, saluran cerna, ASI, keringat, dan liur

18 Ginjal Filtrasi glomerulus, difusi tubuler, dan sekresi tubuler Glomerulus berperan sebagian besar eksresi toksikan (< BM atau terikat protein plasma. Sebagian absorbsi pasif oleh sel tubular Senyawa polar yang tetap dalam lumen tubular dikeluarkan

19 Empedu Meningkatkan toksisitas bila tidak berfungsi baik Berperan besar untuk toksikan polar, dan konyugat dengan BM > 300

20 Paru Terjadi secara sederhana melalui difusi membran sel Terutama untuk toksikan berbentuk gas pada suhu badan Toksikan yang larut lemak lebih lambat

21 Saluran cerna; Eksresi terjadi melalui difusi Eksresi bersama caran sekresi lanmbung ASI; Menjadi penting karena menyebabkan intoksikasi pada bayi Kadar lebih tinggi untuk senyawa asam dan lipofilik Keringat/liur Melalui difusi Terbatas pada toksikan non polar dan larut lipid Ditelan dan keluar melalui sal. cerna

22 Kadar toksikan dalam tubuh Kadar dalam organ adalah fungsi kadar darah yang merupakan fungsi intensitas pajanan Ditingkatkan oleh afinitas jaringan dan diturunkan oleh sawar jaringan Parameter tersering adalah kadar di dalam darah

23 Instrumen penting dalam toksikokinetik Kurva hubungan kadar darah dan waktu Area under the curve Dipengaruhi oleh; Bentuk larutan Derajat keasaman

24 Biotransformasi toksikan Proses dari senyawa menjadi metabolit dan konyugat Bentuk detoksifikasi, juga bioaktivasi Mekanisme: Reaksi fase I: oksidasi, reduksi,dan hidrolisis Reaksi fase II: produksi melalui konyugasi toksikan atau metabolitnya dengan metabolit endogen

25 Faktor mempengaruhi: Spesies Strain/etnik Usia Jenis kelamin

26 Oksidasi RES terkait pada sistem sitokrom Vesikel kecil RE dikenal sebagai mikrosom Disebut juga Microsomal mixed function oxidase (MFO) Sebagian lain dilakukan oleh fraksi mitokondria (nonmicrosome oxidoreductase)

27 Oksidasi mikrosom: Oksidasi alifatik Oksidasi aromatik Epoksidasi Deaminasi oksidatif N Dealkilasi O Dealkilasi S Dealkilasi N Oksidasi N Hidroksilasi P Oksidasi Sulfoksidasi Desulfurasi

28 Oksidasi nonmikrosom Oksidasi amin Dehidrogenasi alkohol dan aldehid

29 Reduksi Lebih bayak terjadi pada bakteri usus Reduksi mikrosom: Reduksi nitro: mis; nitrobenzen -> nitrosobenzen -> fenilhidroksilamin -> anilin Reduksi azo: mis; azobenzen -> anilin Reduksi non mikrosom: Reaksi balik alkohol dehidrogenase

30 Hidrolisis; Berperan untuk toksikan jenis ester, amid, dan fosfat. Plasma banayk mengandung esterase dan amidase: Esterase: Arilesterase Karboksilesterase Kolinesterase Asetilesterase

31 Reaksi Fase II, Konyugasi Glukuronid; Diperankan oleh UDP-Glukuronil transferase Koenzim UDPGA Jenis Toksikan: Alkohol alifatik atau aromatik Asam asam karboksilat Senyawa sulfhidril Senyawa amin

32 Sulfat: Hati, ginjal dan usus oleh Sulfotransferase Koensim PAPS Jenis toksikan; fenol, alkohol alifatik, amin aromatik Metilasi: Tidak penting karena sedikit dan konyugatnya tidak larut air Koensim; S adenosilmetionin

33 Asetilase: Transfer gugus asetil ke amin aromatik dan amin alifatik Enzim dan koenzim: N-asetil transferase dan asetil koenzim A Dapat meningkatkan toksisitas Asam Amino: Konyugat asam amino dan ko A Toksikan; Asam karboksilat aromatik, asam akrilat

34 Glutation: Glutation S-transferase dan co-factor glutation Konyugat glutation toksikan membentuk turunan N asetilsistein -> eksresi

35 Bioaktivasi Transfer kompleks yang menggunakan jalur degradasi

36 TUGAS : TOKSIKOLOGI Jelaskan toksikodinamik dan toksikokinetik zat/bahan berikut ini : 1. Arsen (1-3) 8. Mangan (22-24) 2. Kadmiun (4-6) 9. Zinc (25-27) 3. Besi (Iron) (7-9) 10. Benzene (28-30) 4. Merkuri (10-12) 11. Nickel (31-33) 5. Lead (Pb/Timah Hitam) (13-15) 12. Vynil Chlorida (34-36) 6. Berilium (16-18) 13. Eter (37-39) 7. Krom (19-21) 14. Selenium (40-42) Tugas Perorangan, ditulis tangan rapi di HVS ukuran letter Tugas dikumpulkan : 24 Maret 2012