BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA. Pertumbuhan terjadi akibat adanya hiperplasia sel (bertambahnya jumlah

Transkripsi

1 5 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Fisiologi Pertumbuhan Pertumbuhan terjadi akibat adanya hiperplasia sel (bertambahnya jumlah sel), hipertrofi sel (bertambahnya ukuran sel) dan apoptosis (kematian sel). Proses pertumbuhan diatur oleh genotype, hormon, nutrisi, dan lingkungan. Secara garis besar, terdapat 3 tingkatan pertumbuhan, di masa awal kehidupan terjadi pertumbuhan cepat pertama yang dilanjutkan dengan pertumbuhan yang menetap pada usia sekolah dan pertumbuhan cepat kedua pada masa remaja. 18 Pemeriksaan yang akurat terhadap pertumbuhan pada awal masa bayi merupakan hal yang penting. Tinggi badan merupakan suatu pengukuran yang lazim digunakan untuk menilai pertumbuhan seorang anak dan dipakai pertumbuhan linier untuk menilai pertumbuhan. 19 Pertumbuhan adalah suatu proses yang berhubungan dengan banyak faktor yang kompleks yakni, faktor internal seperti genotype, faktor eksternal seperti nutrisi dan lingkungan serta sistem pertanda internal (internal signailing system) seperti hormon dan faktor-faktor pertumbuhan. 20 Pertumbuhan merupakan masalah yang kompleks. Hormon sebagai salah satu faktor yang mempengaruhinya diatur melalui aksis hipotalamushipofisis. Sekresi Growth Hormone (GH) yang diperantarai oleh sekresi dari InsulinGgrowthFfactors (IGFs) diatur oleh hormon hipotalamus neuropeptid 5

2 6 seperti Growth Hormon Releasing Hormone (GHRH) dan somatostatin. Sedangkan sekresi Thyrotrophin-Stimulating Hormone (TSH), Follicle Stimulating Hormone (FSH), Luteinizing Hormone (LH) dan Adrenocorticotrophic Hormone (ACTH) yang juga berperan dalam mengatur pertumbuhan, diatur oleh neurohormon hipotalamus. 21 Sirkulasi GH berikatan dengan protein serum terutama Growth Hormone-Binding Protein (GHBP) di ekstraselular pada Growth Hormone Receptor (GHR). GH dilepas dari sirkulasi untuk berikatan dengan reseptornya GHR di banyak target jaringan dan terutama di hati. Menurut hipotesis somatomedin, kerja GH distimulasi oleh sintesis dan pelepasan Lnsulin-Like Growth Factors - 1(IGF-1). 21,22 Hormon lain yang juga berperan dalam pertumbuhan adalah hormon tiroid, yang oleh Thyrotrophin-Stimulating Hormone (TSH) akan dilepaskan tiroksin (T 4 ) dan triiodotironin (T 3 ). Tanpa hormon tiroid, GH tidak mampu menstimulasi proses anabolisme dan pertumbuhan. 21 Efek metabolik yang terpenting dari GH adalah stimulasi pertumbuhan linier pada anak sebelum penutupan epifisis. 23 Pertumbuhan tulang panjang terjadi pada lempeng pertumbuhan di epifisis, dimana prekondrosit sebagai sel prekursor kartilago, berdiferensiasi ke kondrosit dalam pengaruh GH yang distimulasi IGF-1. Sumsum tulang mengandung banyak GHR, GH mengambil osteoklas dari monosit sumsum tulang dan menstimulasi produksi IGF-1 sehingga terjadi proliferasi sel darah putih.

3 7 Dengan adanya sekresi GH, hormon tiroid diikutsertakan pada lempeng pertumbuhan untuk membentuk osteogenesis. 22 GH disebut sebagai mediator pada pertumbuhan somatik, dilepaskan pada saat tidur, beraktivitas dan keadaan hipoglikemia Pada hewan percobaan tikus didapati kadar puncak GH terjadi pada interval 3 sampai 4 jam selama 60 sampai 90 menit. Pada manusia sekresi GH meningkat secara bervariasi. Pada saat tidur pulsasi pelepasan GH terjadi pada 30 sampai 60 menit pertama. Frekuensi pulsasi bervariasi dari 9 sampai 29 pulsasi/24 jam. 23 Konsentrasi serum GH tinggi pada bayi aterm dan bayi prematur di 24 jam pertama kehidupannya, yang berkisar ng/ml. Pada bayi cukup bulan terjadi penurunan kadar GH setelah 48 jam, namun setelahnya terjadi sekresi yang lebih sering dan mencapai puncak tertinggi selama masa bayi dan berkurang di masa kanak-kanak untuk selanjutnya mencapai kadar terendah di masa prepubertal dan dewasa Pacu Tumbuh Pacu tumbuh pada masa pubertas merupakan fase yang paling cepat pada pertumbuhan postnatal setelah periode neonatus dan diikuti dengan berkurangnya rata-rata pertumbuhan pada fase anak-anak yang terlambat. Pada anak perempuan hal ini dapat diketahui sebelumnya melalui karakteristik seks sekunder. Puncak kecepatan tumbuh pada anak perempuan rata-rata terjadi pada usia 11,5 tahun. Anak perempuan setelah

4 8 menarche memiliki sisa pertumbuhan 5 sampai 7,5 cm sebelum mencapai tinggi dewasa dicapai, walaupun jarak pertumbuhan setelah menarche dapat mencapai 11 cm. Pacu pertumbuhan pubertas dipengaruhi oleh banyak faktor endokrin. Desakan steriod seks akan memberikan pengaruh secara langsung pada pertumbuhan kartilago, seperti halnya pengaruh yang tidak langsung melalui meningkatnya sekresi GH. Estrogen merupakan faktor yang menyebabkan meningkatnya respons GH selama masa pubertas. Estrogen memiliki pengaruh bifasik pada pertumbuhan, konsentasi yang rendah akan merangsang pertumbuhan, saat konsentrasi estrogen tinggi pertumbuhan mudan terhenti, estrogen berperan besar pada penutupan epifisial. 25 Dalam suatu studi in vitro pada binatang disebutkan GH dan regulator utamanya IGF-1 menstimulasi eritropoesis, sehingga selama pertumbuhan pembentukan eritrosit baru meningkat untuk menstabilkan nilai hemoglobin. Namun hubungan peningkatan eritrosit dan pertumbuhan masih belum dapat dijelaskan Tingkat Kematangan Seksual dan Pubertas Tingkat kematangan seksual (SMR) dinilai dengan menggunakan kriteria Marshall dan Tanner untuk menetukan penyebaran rambut pubis dan perkembangan payudara, klasifikasi rambut pubis pada anak perempuan menurut Tanner: P1 belum ada rambut sama sekali, P2 mulai tampak

5 9 rambut halus pada pubis, P3 rambut pubis makin kasar dan lebar, P4 rambut pubis sudah hampir penuh, P5 bentuk dewasa sampai pusar. Perkembangan payudara pada anak perempuan menurut Marshall dan Tanner: M1 hanya pertumbuhan papila saja, M2 pertumbuhan payudara dan papila (umumnya pada usia 9,8 tahun), M3 pembengkakan tanpa ada hubungan antara payudara dan areola mamae, M4 terbentuk tonjolan sekunder dari areola dan papila diatas payudara, M5 areola terbentuk kembali di tepi payudara. Tingkat kematangan seksual ini dapat dilihat dalam Gambar ,27-29 Gambar 2.1. Tahap perkembangan pubertas anak perempuan menurut Marshal dan Tanner 27

6 Kecepatan Tumbuh Faktor yang penting dalam evaluasi pertumbuhan anak adalah menentukan kecepatan tumbuh (growth velocity). Cara sederhana untuk menentukan kecepatan tumbuh normal adalah dengan pemantuan pengukuran tinggi badan yang dilakukan dengan interval 6 bulan dan dipetakan ke usia tahun dan bulan dari kurva pertumbuhan, 38 selanjutnya dapat dihitung kecepatan tumbuh dalam cm/tahun: 12 Ht 2 Ht 1 Interval Ht 1 : pengukuran tinggi badan yang pertama ( cm ) Ht 2 : pengukuran tinggi badan yang kedua ( cm ) Interval : jarak waktu pengukuran ( tahun ) Pencatatan kecepatan tumbuh merupakan parameter yang bermakna untuk menyingkirkan gangguan pertumbuhan. 38 Angka pertumbuhan dapat dievaluasi dengan menghitung kecepatan tumbuh yang dibandingkan dengan tabel kecepatan tinggi badan yang telah baku (Gambar 2.2.). 25

7 11 Gambar 2.2. Rerata dan standard deviasi (SD) Kecepatan tumbuh ( growth velocity ) pada anak perempuan usia 2 sampai 15 tahun 25 Faktor lain yang mempengaruhi kecepatan tumbuh seorang anak adalah faktor genetik, karenanya diperlukan pemeriksaan tinggi badan anak terhadap saudara dan orang tuanya. 11,29 Untuk mengetahui potensi tinggi genetik seorang anak digunakan rumus : 30 Laki-laki = Tinggi badan ayah + (Tinggi badan ibu +13) ± 8,5 cm 2 Perempuan = Tinggi badan ibu + (Tinggi badan ayah -13) ± 8,5 cm 2

8 Metabolisme Zat Besi Metabolisme menyangkut semua proses fisik dan kimia yang terjadi dalam tubuh yang diperlukan untuk mempertahankan kehidupan. Metabolisme adalah proses pemecahan zat gizi didalam tubuh untuk menghasilkan energi dan untuk pembentukan struktur tubuh. Metabolisme selalu membutuhkan enzim untuk membantu reaksi-reaksi yang terjadi. Kadangkadang enzim membutuhkan pembantu berupa koenzim. 31 Metabolisme selular dari besi dilakukan oleh tiga protein yaitu transferin, reseptor transferin dan feritin. 32 Besi adalah elemen yang sangat penting, merupakan komponen Hb yang berguna untuk transportasi oksigen ke jaringan. Besi bersama dengan protein (globin) dan protoporfirin berperan dalam pembentukan Hb. 33 Besi merupakan nutrisi mikro yang paling penting bagi tubuh. Total kadar besi tubuh dewasa 55 mg/kg BB atau sekitar 4 gram, kira-kira 67% sebagai pembawa oksigen (hemoglobin), 3% terdapat pada mioglobin, 30% pada ferritin dan hemosiderin, 0,07% sebagai besi transferin dan 0,2% sebagai heme enzim. Bayi baru lahir mengandung besi 0,5 gram. 6 Absorbsi besi memegang peranan penting pada regulasi homeotasis besi. Ada 3 faktor yang menentukan jumlah besi yang diabsorbsi dari makanan, yaitu jumlah total besi dari makanan, bioavaibilitas besi dan kontrol absorbsi besi pada sel mukosa usus. Besi kemudian didistribusikan ke seluruh organ tubuh. 34 Absorbsi akan

9 13 meningkat bila cadangan besi tubuh rendah atau eritropoesis meningkat. Absorbsi akan berkurang bila cadangan besi cukup. Bahan makanan yang dapat menghambat absorbsi besi adalah kulit padi (fitat), tanin (terdapat dalam teh, kopi), kuning telor, serta kelebihan besi (iron overload). Bahan makanan yang dapat menambah absorbsi besi adalah makanan yang mengandung asam askorbat, asam sitrat, asam amino (daging, ikan) dan keadaan defisiensi besi Bioavaibilitas Besi Ada 2 cara penyerapan besi dalam usus, yang pertama adalah penyerapan dalam bentuk nonhem (sekitar 90% dari makanan) dimana besi harus diubah dulu menjadi bentuk yang diserap. Bentuk yang kedua yaitu bentuk hem (sekitar 10% dari makanan), dimana besi dapat langsung $diserap tanpa memperhatikan cadangan besi dalam tubuh, asam lambung ataupun zat makanan yang dikonsumsi. Besi nonhem setelah diserap, di dalam mukosa usus sebagian bergabung dengan apoferitin membentuk feritin dan yang tidak berikatan dengan apoferitin akan masuk ke sirkulasi darah, kemudian berikatan dengan apotransferin membentuk transferin serum. 33,36

10 Mukosa Usus Mukosa usus memegang kontrol utama pada proses absorbsi besi. Besi heme di dalam lambung dipisahkan dari proteinnya oleh asam lambung dan enzim proteosa. Kemudian besi hem mengalami oksidasi menjadi hemin yang akan masuk ke dalam sel mukosa apikal dari enterosit dan memasuki sel dengan utuh. Besi heme diangkut oleh alat transpor Heme Carrier Protein 1 (HCP1). Heme carrier protein 1 adalah membran protein dalam usus bagian proximal, tempat terbesar di mana besi diabsorbsi. Adanya HCP1 pada sel mengaktifkan pengambilan hem dalam bentuk besi protoporfirin dan zink protoporfirin. Kemudian besi hem akan dipecah oleh enzim hemeoxigenase menjadi ion feri bebas dan porfirin dalam enterosit duodenum. Ion feri bebas ini akan bergabung dalam jalur intraselular sebagai besi inorganik yang kemudian diangkut ke peredaran darah oleh ferroportin. 33,37 Sementara besi nonhem di lumen usus akan berikatan dengan apotransferin membentuk kompleks transferin besi yang kemudian akan masuk ke dalam sel mukosa dibantu oleh alat transpor divalent metal transporter 1 (DMT1). DMT1 adalah membran protein yang terdapat pada bagian apikal dan basolateral membran enterosit. Besi nonhem akan dilepaskan dan apotransferin akan kembali ke dalam lumen usus. Selanjutnya sebagian besi bergabung dengan apoferitin membentuk feritin, sedangkan besi yang tidak diikat oleh apoferitin akan masuk ke

11 15 peredaran darah dan berikatan dengan apotransferin membentuk transferin serum (Gambar 2.3.). 6,37 Gambar 2.3. Absorbsi besi di usus halus Distribusi Besi Distribusi besi ke seluruh jaringan tubuh dijelaskan pada Gambar 2.4. Saat tubuh dalam keadaan seimbang, 1 sampai 2 mg besi memasuki dan meninggalkan tubuh setiap harinya. Setelah diabsorbsi dalam enterosit duodenum, besi bersirkulasi dalam plasma untuk berikatan dengan transferrin. Besi dalam tubuh terbanyak dalam bentuk hemoglobin yang merupakan prekursor eritroid dan sel darah merah yang matang. Diperkirakan 10% sampai 15% berada dalam otot (bentuk mioglobin) dan beberapa jaringan (dalam bentuk enzim dan sitokrom). Di dalam sumsum tulang sebagian besi dilepaskan ke dalam eritrosit (retikulosit) yang selanjutnya bersenyawa dengan porfirin membentuk hem dan

12 16 persenyawaan globulin dengan hem membentuk hemoglobin. Setelah eritrosit berumur hari fungsinya kemudian menurun dan selanjutnya dihancurkan di dalam sel retikuloendotelial. Hemoglobin mengalami proses degradasi menjadi biliverdin dan besi. Selanjutnya biliverdin akan direduksi menjadi bilirubin sedangkan besi akan masuk ke dalam plasma dan mengikuti siklus kembali seperti yang disebutkan di atas atau akan tetap disimpan sebagai cadangan tergantung aktivitas eritropoesis. 38 Gambar 2.4. Distribusi besi dalam tubuh 38 Cadangan besi terdiri dari 2 bentuk, yang pertama ferritin yang bersifat mudah larut, tersebar di sel parenkim dan makrofag, terbanyak di hati.

13 17 Bentuk kedua adalah hemosiderin yang tidak mudah larut yang ditemukan terutama dalam sel Kupfer hati dan makrofag di limpa dan sumsum tulang. Cadangan besi berfungsi untuk mempertahankan homeostasis besi dalam tubuh, apabila pemasukan besi dari makanan tidak mencukupi maka terjadi mobilisasi besi dan cadangan besi untuk mempertahankan kadar hemoglobin Fungsi Zat Besi Fungsi utama besi adalah untuk metabolisme energi. Di dalam sel, besi bekerja sama dengan rantai protein pengangkut elektron, yang berperan dalam langkah-langkah akhir metabolisme energi. Protein ini memindahkan hidrogen dan elektron yang berasal dari zat gizi penghasil energi ke oksigen, sehingga membentuk air. Dalam proses tersebut dihasilkan ATP. 31 Peran besi dalam pertumbuhan telah banyak diteliti orang. Salah satu peran besi adalah dalam proliferasi sel. Besi sangat dibutuhkan pada siklus sel, karena besi merupakan bagian dari enzim untuk sintesis DNA dan Ribonucleotide Reductase (RR). Kekurangan besi menghambat aktivitas enzim RR sehingga proliferasi sel terganggu. Proliferasi sel dikontrol oleh cyclins, Cyclin-Dependent Kinases (CDK s) dan Cyclin- Dependent Kinase Inhibitors (CDKI s). Defisiensi besi menyebabkan penurunan produksi protein Cyclin D1 (CD1). Hal ini menerangkan adanya

14 18 hubungan defisiensi besi supresi pertumbuhan pada siklus proliferasi sel sehingga menyebabkan pertumbuhan akan terganggu. Bagaimanapun, masih sedikit diketahui peran besi dalam proses proliferasi sel ini. 39 Besi juga berperan dalam kemampuan belajar anak. Hubungan defisiensi besi dengan fungsi otak telah banyak diteliti. Beberapa bagian dari otak mempunyai kadar besi yang tinggi yang diperoleh dari transpor besi yang dipengaruhi oleh reseptor transferin. 6,40,41 Pada sistem kekebalan, besi memegang peranan penting. Respon kekebalan sel oleh limfosit T terganggu karena berkurangnya pembentukan sel tersebut, yang kemungkinan disebabkan oleh berkurangnya sintesis DNA karena gangguan enzim ribonukleotida reduktase yang membutuhkan besi dalam menjalankan fungsinya Defisiensi Besi Kriteria WHO untuk anemia defisiensi besi adalah: Kadar hemoglobin dibawah nilai normal menurut umur. Bayi sampai umur 6 tahun Anak 6 tahun sampai 14 tahun : <11 g/dl : <12 g/dl 2. Mean Corpuscular Haemoglobin Concentrate (MCHC) : < 31% (32-35%) 3. Kadar besi serum : < 50 ug/dl ( ug/dl) 4. Saturasi transferin : < 15% (20-50%)

15 19 5. Feritin serum : < ug/l ( ug/ml) 6. Eritrosit protoporfirin (EP) : > 2,5 ng/g hemoglobin Defisiensi besi tanpa anemia akan mengakibatkan gangguan sintesis hemoglobin tetapi kadar hemoglobin belum turun sesuai kriteria anemia. Anemia defisiensi besi merupakan tingkat terakhir dari tingkatan kekurangan besi pada manusia. 36 Mean Corpuscular Volume (MCV) merupakan pemeriksaan yang cukup akurat dan merupakan parameter yang sensitif terhadap perubahan eritrosit bila dibandingkan dengan pemeriksaan Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC) dan Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan untuk mengetahui kemungkinan terjadinya defisiensi besi. 44,45 Red Blood Cell Distribution Width Index (RDW index) menunjukkan variabilitas bentuk eritrosit (anisositosis) yang juga merupakan manifestasi awal terjadinya defisiensi besi. Indeks RDW yaitu (MCV/RBC x RDW), bila >220 merupakan indikasi untuk ADB dan bila <220 merupakan indikasi Talasemia dengan spesifisitas 92%. Rumus ini dapat membantu klinisi untuk menentukan pilihan antara terapi besi empiris dan melakukan elektroforesis hemoglobin untuk konfirmasi Talasemia Trait. 44 Nilai RDW index yang meningkat dan MCV yang menurun mengarah kepada diagnosis defisiensi besi. 46 Klinisi sering dihadapkan dengan kasus anemia mikrositik pada populasi dimana prevalensi Talasemia yang tinggi. Indeks Mentzer dapat

16 20 membantu membedakan defisiensi besi dengan Talasemia dimana pemeriksaan ini merupakan hasil perhitungan MCV/RBC. 46 Bila hasil perhitungan >13 merupakan indikasi untuk ADB, namun bila <13 merupakan indikasi untuk Talasemia dengan spesifitas 82%. 44

17 Kerangka Konseptual BESI Proses enzimatik Metabolisme oksidatif Sintesis DNA Neurotransmiter Kognitif Proses katabolisme Proses imunologi Fetus ANAK Melawan infeksi - Ekpansi volume plasma - Perfusi uteroplsenta Nafsu makan Hb BB TB Komponen enzim Ribonukleotida reduktase sintesis DNA Pertumbuhan jaringan Komponen Sitokrom produksi ATP & sintesis protein Perusak radikal bebas Respon sitokin seluler - Reaksi oksidatif DNA - Aktivasi lipid peroksidase KECEPATAN TUMBUH Regulasi faktor pertumbuhan RUANG LINGKUP PENELITIAN Gambar 2.5. Kerangka konseptual