6 Pertumbuhan payudara dikenal pertama kali, diikuti oleh tumbuhnya rambut pubis, dan menarke, yang merupakan puncak dari awitan pubertas seorang perempuan. Marshall dan Tanner membuat tahapan perkembangan payudara dan rambut ketiak-pubis. Tahapan rambut ketiak-pubis dan payudara oleh Tanner dibagi menjadi 5 stadium, yaitu: Pertumbuhan Payudara Tanner Stadium 1: merupakan stadium prapubertas dan belum teraba jaringan payudara, dengan areola diameter kurang dari 2 cm. putting susu masuk ke dalam, datar, atau terangkat. Tanner Stadium 2: payudara mulai tumbuh, dapat dilihat dan teraba gundukan jaringan payudara. Areola mulai melebar, kulit areola tipis dan puting susu berkembang. Tanner Stadium 3: pertumbuhan berlanjut dan payudara keseluruhan terangkat. Jika dilihat dari samping dan dalam posisi duduk, puting susu umumnya terlihat pada atau di atas garis tengah dari jaringan payudara. Tanner Stadium 4: sebagian besar perempuan, ditentukan adanya proyeksi areola dan papilla berada di atas gundukan sekunder dari bentuk payudara umumnya. Tanner Stadium 5: merupakan pertumbuhan payudara yang telah lengkap, dimana payudara sudah matang dalam bentuk dan proporsinya. Sebagian besar perempuan putting susunya lebih berwarna (hitam), dan glandula Montgomery tampak di sekitar keliling areola. Putting susu umumnya dibawah bidang tengah jaringan payudara pada posisi duduk dan dilihat dari samping. Pertumbuhan payudara secara lengkap umumnya terjadi lebih dari 3-3,5 tahun, tetapi dapat juga terjadi pada 2 tahun atau tidak berkembang melebihi stadium 4 sampai kehamilan pertama. Besar payudara bukan merupakan kematangan payudara. 14 Pertumbuhan Rambut Ketiak-Pubis Tanner Stadium 1: tidak ada seksualitas yang menstimulasi keberadaan rambut pubis, tetapi beberapa rambut nonseksual bisa didapatkan pada daerah genital.
7 Tanner Stadium 2: penampilan pertama berupa rambut pubis yang kasar, panjang dan berkerut sepanjang labia mayora. Tanner Stadium 3: rambut kasar, keriting dan meluas ke arah mons pubis. Tanner Stadium 4: susnan rambut dewasa yang tebal, tetapi rambut belum didistribusi seluas pada dewasa dan dengan ciri tidak meluas ke arah bagian dalam paha. Kecuali pada etnik tertentu, termasuk Asia dan Indian Amerika, rambut pubis mereka meluas ke dalam paha. Tanner Stadium 5: rambut kasar dan keriting terbesar berbentuk segitiga terbalik dengan puncaknya pada mons pubis. 14 A B Gambar 2.1 Progress perkembangan pubertas pada perempuan tahap Tanner 1-5. A, Perkembangan pubertas dilihat dari ukuran payudara. B, Perkembangan pubertas dilihat dari rambut pubis, catatan bahwa tahap 1 tidak ada karena pada tahap 1 belum ada rambut pubis. (Sumber: Nelson Essential of Pediatrics. 7 th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2015. pg. 238) 2.2.2.Perubahan Hormon Perubahan hormon yang berhubungan dengan pertumbuhan pubertas dimulai sebelum adanya beberapa perubahan fisik yang nyata. Awal pubertas didapatkan kenaikan sensitivitas LH (Lutenizing Hormone) pada GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). Dalam keadaan tidur meningkatkan baik LH maupun FSH. Malam hari meningkatkan sirkulasi gonadotropin yang diikuti dengan
8 perningkatan sekresi estradiol pada hari berikutnya. Keterlambatan sekresi estradiol ini berhubungan dengan proses aromatisasi estrogen dari androgen. Kadar basal FSH dan LH meningkat sepanjang pubertas. Walapun gonadotropin selalu disekresi secara epidosik atau pulsatil, bahkan sampai sebelum pubertas, didapatkan peningkatan kadar basal dan sekresi pulsatil dari gonadotropin. 7 Meningkatnya sekresi androgen adrenal penting untuk stimulasi adrenarke, munculnya sekresi androgen adrenal penting untuk stimulasi adrenarke, munculnya rambut ketiak dan pubis. Peningkatan yang cepat dari sirkulasi sebagian besar kadar androgen adrenal, dehidroandropiandrosteron (DHEA) dan sulfatnya (DHEAS), dimulai sejak awal umur 2 tahun, yang kemudian meningkat pada umur 7-8 tahun berlanjut 2 tahun sebelum peningkatan gonadotropin dan sekresi steroid seks gonad (aksis hipotalamus-hipofisis-gonad masih tetap berfungsi pada kadar rendah masa prapubertas). 15 Estradiol terutama disekresi oleh ovarium dan naik secara mantap selama pubertas. walaupun tercatat bahwa kenaikan estradiol pertama kakli muncul pada waktu siang, kadar basal akhirnya meningkat pada waktu siang dan malam. Estron, yang disekresikan sebagian oleh ovarium dan menningkat sebagian dari konversi ekstraglandula dari estradiol dan adrostenedion, juga meningkat pada awal pubertas kemudian mendatar pada pertengahan pubertas, menunjukkan bahwa estradiol produksi ovarium meningkat tetapi konversi perifer dari androgen menjadi estron berkurang. 7 Sekresi Growth Hormone (GH) meningkat bersamaan dengan meningkatnya sekresi gonadotropin pada saat munculnya pubertas, peningkatan GH dimediasi oleh estrogen. Perempuan mempunyai kadar basal GH lebih tinggi selama pubertas, kadar maksimal sekita menarke dan kemudian turun. GH menstimulasi produksi IGF-1 di dalam semua jaringan, konsentrasi di dalam sirkulasi merupakan tumpahan dari hepar. Selama pubertas efek umpan balik negatif dari IGF-1 pada sekresi GH menjadi berkurang, sebab konsentrasi IGF-1 dan GH tinggi. GH dan IGF-1 mempunyai peran yang jelas dalam perubahan komposisi badan yang terjadi pada pubertas. 13 Mekanisme yang mendasari pubertas: mekanisme yang bertanggung jawab terhadap perubahan beberapa hormonal yang terjadi selama pubertas belum
9 banyak diketahui, walaupun telah dikenal bahwa program sistem saraf pusat yang bertanggung jawab sebagai pemula pubertas. Berdasarkan beberapa penelitian terakhir menunjukkan tendensi pertumbuhan pubertas lebih awal. Hal ini diduga oleh karena perbaikan status nutrisi dan kondisi kehidupan sehat. 7 Menarke Menarke merupakan istilah yang digunakan untuk menggambarkan onset siklus menstruasi. Ini merupakan puncak dari rangkaian peristiwa yang kompleks yang meliputi pematangan aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium (H-H-O) untuk memproduksi ovum ataupun endometrium matang sehingga dapat menunjang zigot jika terjadi pembuahan. Tiga tahap pematangan aksis H-H-O meliputi: (i) peningkatan pelepasan FSH dan LH dari kelenjar hipofisis; (ii) pengenalan dan respon ovarium terhadap gonadotropin sehingga memungkinkan terjadinya produksi steroid ovarium (estrogen dan progesterone); (iii) terbentuknya pengaturan umpan balik positif pada kelenjar hipotalamus dan hipofisis oleh estrogen. Kombinasi dari peristiwa-peristiwa pematangan ini akan menyebabkan terjadinya ovulasi. 6 Selama masa kanak-kanak, konsentrasi FSH dan LH dalam kelenjar hipofisis dan plasma pada anak perempuan adalah rendah. Amplitudo dan frekuensi denyut pelepasan FSH dan LH juga rendah, yang menunjukkan bahwa generator denyut GnRH juga berlangsung lambat. Manifestasi endokronologis pertama pada pubertas adalah peningkatan amplitudo denyut FSH dan LH. Pada awalnya, peningkatan ini paling jelas selama tidur, walaupun perbedaan diurnal tidurbangun pada sekresi FSH dan LH hampir menghilang pada akhir pubertas. 11 Permulaan terjadinya pubertas tetap belum dipahami dengan sempurna. Namun, hampir semua penelitian setuju bahwa hal ini berkaitan dengan lepasnya generator denyut GnRH di hipotalamus dari inhibisi sistem saraf pusat (SSP). 7 Banyak penelitian menunjukkan bahwa usia menarke menurun sebanyak 2-3 bulan per dekade. Penurunan usia menarke ini kembali terjadi pada penelitian akhir-akhir ini, akibat adanya pengaruh nutrisi yang optimal. Onset usia menarke berhubungan dengan jumlah presentase lemak tubuh. 2 Akhir-akhir ini telah
10 diketahui bahwa terdapat dua tanda metabolik yang dapat bekerja secara sentral dan merupakan penyebab peristiwa-peristiwa dalam pubertas, yaitu IGF-1 dan leptin. Kadar IGF-1 dalam serum meningkat selama masa kanak-kanak dan memuncak saat pubertas: peningkatan ini terjadi bersamaan dengan dehidroandropiandrosteron (DHEA) dan sulfatnya (DHEAS), yang merupakan penanda adrenarke. 7 Leptin, sebuah hormone yang merupakan tanda dari rasa kenyang, bekerja menghambat neuropeptida-y (NPY). NPY merupakan mediator pada asupan makanan dan juga mengontrol aktivitas neuronal GnRH di hipotalamus. Kadar leptin dalam serum meningkat sesaat sebelum pubertas. Peningkatan kadar leptin akan menghambat NPY, selanjutnya akan melepaskan GnRH dari keadaan inhibisi pada masa prapubertas. 16 Pematangan ovarium saat pubertas menyebabkan dimulainya produksi estrogen oleh sel-sel granulosa yang mengelilingi ovum. Siklus dari sel granulosa menyebabkan perkembangan dan atresia saat pubertas. Ovum mulai matang dibawah pengaruh estrogen ovarium yang diproduksi oleh sel granulosa tersebut. Selain untuk pematangan oosit, estrogen dari sel granulosa akan mengatur produksi gonadotropin oleh kelenjar hipofisis. Dengan aksis H-H-O yang telah mengalami pematangan sempurna, estrogen akan menyebabkan pematangan folikel ovarium yang dominan, yang selanjutnya menyebabkan ovulasi. Setelah ovum yang pertama berovulasi, folikel ovarium yang kolaps mengubah dirinya menjadi korpus luteum dan mulai memproduksi progesterone. Respon endometrium terhadap estrogen adalah proliferasi dan terhadap progesteron adalah dengan berubah menjadi jaringan sekretorik yang mampu menunjang implantasi embrio. 6 Jika pembuahan tidak terjadi, kadar progesteron dan estrogen menurun, dan keadaan ini diikuti oleh withdrawal bleeding akibat deskuamasi endometrium, yang berwujud sebagai menstruasi pertama, menarke. 17
11 Usia Menarke Berhubungan dengan Nutrisi Mengenai nutrisi keseharian, peningkatan asupan energi berkaitan dengan onset menarke yang lebih awal. Kualitas asupan makanan juga berpengaruh pada pubertas. Haasil penelitian membuktikan bahwa rasio protein hewani tinggi dibandingkan protein nabati pada umur 3-5 tahun dikaitkan dengan onset menarke yang lebih awal, setelah mengendalikan indeks massa tubuh. 2 Carwile et al. 18 juga menunjukkan bahwa asupan makanan dengan indeks glikemik yang tinggi, seperti pemanis buatan, menyebabkan peningkatan konsentrasi insulin dalam sirkulasi. Insulin diketahui meningkatkan konsentrasi bioavailabilitas hormon seksual dan IGF-1. Peningkatan konsentrasi hormonhormon tersebut berhubungan dengan onset menarke yang lebih awal. Usia Menarke Berhubungan dengan Aktivitas Fisik Sebuah studi cross sectional dilakukan pada sekelompok wanita universitas Colombian menunjukkan bahwa usia menarke secara positif berkaitan dengan olahraga aktivitas fisik paling sedikit selama dua jam. Menarke, rata-rata lebih terlambat pada para atlet, termasuk penari ballet, dibandingkan dengan populasi umum. Pada perenang, terlalu sering latihan menyebabkan terlambatnya awitan pubertas. Penjelasan yang paling mungkin untuk tidak terlambatnya awitan pubertas pada perenang adalah normalnya komposisi lemak tubuh yang menyeimbangkan efek negatif hipotalamus pada pulsatil GnRH. 2 Usia Menarke Berhubungan dengan Indeks Massa Tubuh (IMT) Parameter ukuran tubuh, seperti berat badan atau indeks masa tubuh (IMT) memiliki korelasi yang sangat kuat dengan usia menarke. Frisch dan Revelle 19 mengemukakan peran peningkatan berat badan untuk onset menarke. Tingginya kadar lemak subkutan dan Indeks Massa Tubuh (IMT) pada usia prapubertas (5-9 tahun) terkait dengan meningkatnya kemungkinan menarke lebih awal (<11 tahun). Usia menarke berkaitan dengan IMT karena hasil perhitungan IMT merupakan indikator jumlah lemak dalam tubuh. 13 Simpanan lemak diperlukan dalam pembentukan hormon seksual. 3
12 Hubungan antara lemak tubuh dan menarke masih sukar dipahami, meskipun terdapat pandangan yang menyebutkan bahwa hormon leptin memainkan peran yang penting. Leptin merupakan hormon yang secara primer diproduksi dari jaringan lemak dan konsentrasinya sebanding dengan jumlah jaringan lemak dalam tubuh. Leptin dikenal sebagai pemicu maturasi pada masa pubertas. Pada perempuan, telah ditemukan bahwa ada keterkaitan antara usia menarke dengan konsentrasi leptin dan lemak tubuh. 20 Gambar 2.2 Skema ilustrasi dari interaksi leptin pada aksis hipotalamus-hipofisis-gonad. Leptin menstimulasi POMC/CART dan Glut neuron dan inhibisi AgRP/NPY dan GABA neuron untuk memodulasi reproduksi secara sentral. Pada ovarium, leptin dapat memberikan efek yang berbeda, tergantung pada status metabolik. AgRP, agouti-related peptide; CART, cocaine and amphetamine-regulated transcript; FSH, follicle-stimulating hormone; GABA, gamma-aminobutyric acid; Glut, glutamate; GnRH, gonadotropinreleasing hormone; LH, lutenizing hormone; NKB, neurokinin B; NPY, neuropeptide Y; PMV, ventral premammillary nucleus; POMC, proopiomelanocortin. (Sumber: Chou SH, Mantzoros C. Role of leptin in human reproductive disorders. Journal of Endocrinology. 2014;223,T49-T62) Indeks Massa Tubuh Indeks Massa Tubuh (IMT) merupakan nilai yang diambil dari perhitungan antara berat badan (BB) dalam kilogram dan tinggi badan (TB) dalam meter persegi. IMT dapat menjadi indikator atau menggambarkan adipositas dalam tubuh seseorang, namun tidak dapat mengukur kadar lemak dalam tubuh secara langsung. Interpretasi IMT pada anak tidak sama dengan IMT pada orang dewasa. IMT pada anak disesuaikan dengan umur dan jenis kelamin anak karena anak laki-laki dan perempuan memiliki kadar lemak tubuh yang berbeda. 1
13 Cara menghitung Indeks Massa Tubuh (IMT) pada anak yaitu dengan mengukur tinggi dan berat badan anak, lalu kalkulasi dengan menggunakan formula: Setelah IMT sudah dikalkulasi, sesuaikan hasil kalkulasi tersebut dengan grafik IMT menurut umur dan jenis kelamin. Gambar 2.3 Grafik Indeks Massa Tubuh menurut umur dan jenis kelamin CDC 2015 Sumber: Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2015 Kategori IMT menurut umur dapat dilihat pada tabel berikut. Tabel 1.1 Kategori IMT menurut umur dan jenis kelamin CDC 2015 Kategori Persentil Underweight Kurang dari persentil ke-5 Normoweight Persentil ke-5 sampai dengan persentil ke-85 Overweight Persentil ke-85 sampai dengan persentil ke-95 Obesitas Lebih dari persentil ke-95 Sumber: Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2015