BAB IV ANALISIS DINAMIK MODEL SUBTHALAMIK NUKLEUS Pada model matematika yang dibangun di Bab III, diperoleh 5 persamaan diferensial, yang dapat disederhanakan sebagai berikut : d ( v ) = f 1( vnhrcai,,,, ; input ) dt d ( n ) = f 2( v, n ; I input ) dt d ( h ) = f 3( v, h ; I input ) (4.1) dt d () r = f 4(,; v r I input ) dt d ( Ca ) = f 5( v, r, Ca ; I input ) dt dengan f1, f2, f3, f4, f 5 merujuk pada persamaan (3.1), (3.3.1), (3.3.2), (3.3.3), (3.6.). 4.1 Titik-titik stasioner Titik-titik stasioner dari sistem persamaan (4.1) diperoleh dari selesaian f =, f =, f =, f =, f =. (4.2) 1 2 3 4 5 Secara analitik, titik-titik stasioner ini tidak mudah diperoleh. Pada seksi berikut akan dikaji analisis numerik dan dinamik di sekitar titik-titik stasioner dengan memvariasikan input I. 19
4.2 Simulasi Numerik Model satu sel pada subthalamik nukleus (4.1) disimulasikan dengan menggunakan MATCONT pada MATLAB. Pada simulasi ini, parameter yang diambil adalah besarnya arus yang masuk untuk mengetahui pengaruh pemberian I input terhadap dinamika membran potensial sel. Kurva ekuilibrium terhadap parameter I input di 5 diperoleh dari penyelesaian (4.2) yang dibatasi pada interval v [ 1, ] dan I [ 1, 2]. input 2 15 H A 1 Neutral Saddle Hopf Bifurcation 5 B1 I input (pa) H B2-5 -1-15 C A : Daerah di atas titik Hopf. I input > 15.75248 pa, v > -32.499354 mv. B : Daerah antara titik Hopf dan Neutral Saddle. -27.156597 pa < I input < 15.75248 pa, -56.44972 mv < v < -32.499354 mv. C : Daerah di bawah Neutral Saddle. I input < -5.2665336 pa, v < -56.44972 mv. -2-1 -8-6 -4-2 2 4 6 8 1 v (mv) 2
Gambar 4.1 Kurva ekuilibrium Hopf Neutral Saddle n.484424.4519648 h.193946.99636863 r 3.2231461 e -8.4979135 Ca 1.8391372.45375454 v -32.499354-56.44972 I input 15.75248-5.2665336 λ1 -.17231 -.245168 λ2 -.347826 -.347797 λ3 -.9582 -.28336 λ4 2.76173i.28336 λ5 2.76173i.4242 Tabel 4.1 Nilai variabel, parameter dan nilai eigen 4.3 Bifurkasi Hopf Pada gambar di atas ditemukan adanya bifurkasi Hopf. Bifurkasi Hopf terjadi saat ditemukan sepasang nilai eigen yang imajiner murni pada suatu nilai parameter tertentu. Bifurkasi Hopf menjamin adanya solusi periodik di sekitar titik bifurkasi. Gambar 4.2 Bifurkasi Hopf (Kuznetsov, Yuri A., Scholarpedia, 1(1):1858, 26). 21
Pada tabel 4.1, terlihat bahwa saat terjadi bifurkasi Hopf nilai eigennya 3 bernilai negatif dan 2 lainnya memiliki komponen real yang sangat kecil, mendekati sehingga dapat dianggap, disertai 2 komponen imajinernya. Secara numerik, karena sulit untuk memperoleh nilai eigen dengan komponen real tepat maka nilai eigen yang sangat kecil mendekati dianggap bernilai. 4.4 Analisis dinamik di sekitar kurva ekuilibrium Plot ekuilibrium akan dianalisis dengan membaginya menjadi 3 daerah berdasarkan bifurkasi yang ditemukan. Karakteristik masing-masing daerah akan dijabarkan, termasuk rentang I input dan membran potensial (v), perubahan nilai eigen, serta kestabilan titiktitik stasionernya. 4.4.1 Daerah A Daerah A merupakan daerah yang terletak di atas bifurkasi Hopf pada plot ekuilibrium dengan I inputnya lebih dari 15.75248 pa dan v lebih dari -32.499354 mv. Pada daerah ini, didapatkan semua nilai eigennya selalu bernilai negatif, yang artinya titik-titik tetap di daerah A bersifat stabil. Hal ini menunjukkan bahwa saat diberikan I input lebih dari 15.75248 pa, maka gambaran v yang diperoleh akan menuju ke satu titik, yaitu titik tetapnya. Karakteristik ini dapat dilihat pada gambar 4.4 dan 4.5 di bawah ini. 22
5-5 -1 5 1 t (ms) 15 2 25 Gambar 4.3 Saat diberikan I input 151 pa selama 5ms pada milidetik ke 5. Di atas bifurkasi Hopf, sebenarnnya terdapat solusi periodik, namun karena titik-titik stasioner di daerah A bersifat stabil, maka solusi periodiknya bersifat tidak stabil. Akibatnya gambaran yang terlihat bukan berupa solusi periodik melainkan berupa garis lurus. 2 18 16 14 NS 12 IGS 1 8 6 4 2-1 -8-6 -4-2 2 4 6 8 1 v Gambar 4.4 Plot kumpulan solusi periodik di sekitar bifurkasi Hopf. 4.4.2 Daerah B 23
Daerah B dibagi dua pada nilai I input menjadi B1 dan B2. Daerah B1 terletak di antara bifurkasi Hopf dengan Neutral saddle dengan rentang I inputnya antara 15.75248 pa dan -5.2665336 pa. Pada daerah ini, 3 nilai eigennya bernilai negatif dan 2 lainnya bernilai positif, sehingga dapat disimpulkan bahwa titik-titik tetap pada daerah ini bersifat tidak stabil. Berdasarkan teorema bifurkasi Hopf, karena daerah terletak di sekitar bifurkasinya dan titik-titik stasionernya tidak stabil, maka solusi periodiknya akan menjadi stabil. 1 5-5 -1-15 I input = 15 pa -2 5 1 15 2 25 3 t (ms) Gambar 4.5 Saat diberikan I input 15 pa selama 5ms pada milidetik ke 5. Pemberian I input sedikit lebih kecil dari batas bawah I input bifurkasi Hopf mengakibatkan adanya solusi periodik dengan periode yang sangat kecil. Bila dibandingkan dengan Gambar 4.3 di atasnya yang hanya terpaut 1 pa namun berada di atas bifurkasi Hopf, maka terlihat jelas perbedaan gambarannya yang berupa garis lurus. Ketika I input dalam rentang B1 yang diberikan lebih diperkecil, akan tetap terlihat adanya solusi periodik dengan periode yang semakin besar berbanding terbalik dengan besar I input tersebut. 24
5-5 I input (pa) -1 5 1 t (ms) 15 2 25 A 5 I input (pa) -5 1-1 5 1 t (ms) 15 2 25 B 15 1 I input (pa) 5 2 4 6 8 Period 1 12 14 16 18 2 C Gambar 4.6 A.Saat diberikan I input sebesar 4 pa selama 5ms pada milidetik ke 5. B. Saat diberikan I input sebesar 1 pa selama 5ms pada milidetik ke 5. C. Kurva I input terhadap perioda. 25
Gambar 4.5 memperlihatkan solusi periodik berbanding terbalik dengan I inputnya. Semakin besar I input artinya periodenya semakin kecil. Daerah B2 dibatasi oleh I input antara -27.156597 pa dan -5.2665336 pa. Nilai eigennya terdiri dari 2 positif dan 3 negatif, maka titik-titik stasionernya tidak stabil. Karena pada rentang ini terdapat titik-titik stasioner lain yang bersifat stabil, maka daerah ini tidak akan memberikan gambaran periodik. 4.4.2.1 Saat pemberian I input =, Spontaneous Spiking Behaviour Pada simulasi selanjutnya, I input yang dipilih adalah, dengan tujuan untuk menggambarkan kemampuan spontaneous spiking behaviour. Setiap sel di subthalamik nukleus mampu menghasilkan spike tanpa adanya pengaruh dari komponen lain (I input =). Secara biologis, hal ini dapat terjadi karena membran potensial istirahat sel saraf lebih negatif daripada sel-sel lain, yang artinya sel saraf lebih mudah dirangsang. Hanya dengan perubahan membran potensial akibat perpindahan ion-ion tanpa melibatkan I input. Secara matematis, di daerah ini masih berlaku solusi periodik dari pengaruh bifurkasi hopf yang terlihat pada Gambar 4.6. 26
5 r -5-1 5 1 t (ms) 15 2 25 A n 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 5 1 t (ms) 15 2 25 B h 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 5 1 t (ms) 15 2 25 C.1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 5 1 t (ms) 15 2 25 D 27
.2.18.16.14 Ca (mol/liter).12.1.8.6.4.2 5 1 t (ms) 15 2 25 E Gambar 4.7. A. Gambaran spontaneous spiking behaviour pada sel STN. B. Peluang terbukanya saluran lambat natrium terhadap waktu. C. Peluang terbukanya saluran kalium terhadap waktu. D. Peluang terbukanya saluran kalsium low threshold terhadap waktu. E. Kadar kalsium dalam sel terhadap waktu. Gambar 4.7 dapat dijelaskan sesuai dengan kondisi nyata, baik gambaran spike, teraktivasinya saluran natrium, kalium, maupun kalsium low threshold.. 4.4.3 Daerah C Daerah C terletak di bawah Neutral Saddle dengan I input lebih kecil dari -5.2665366 pa. Pada daerah ini, semua nilai eigennya bernilai negatif, sehingga bersifat stabil. Berdasarkan model, I input akan negatif saat arus yang masuk dari globus palidus eksterna memiliki sifat inhibisi lebih besar daripada arus input yang bersifat eksitasi. Membran potensial menjadi lebih negatif sehingga membutuhkan potensial aksi yang lebih besar untuk merangsangnya. 28
Namun pada sel subthalamik nukleus ini, saat diberikan sejumlah arus tertentu yang bersifat menginhibisi, potensial membran sel kemudian menurun di bawah potensial membran istirahat tapi setelah arus inhibisi ini ditiadakan, akan terjadi bursts. Kejadian ini disebabkan adanya peningkatan potensial membran yang berlangsung secara tiba-tiba saat arus inhibisi tersebut dilepaskan, sehingga menimbulkan potensial aksi. Secara biologis, kejadian ini dapat dijelaskan oleh peran ion kalsium low threshold yang akan aktif ketika nilai membran potensial lebih negatif dari membran potensial istirahatnya. 29
r.9 1.8.7.6 n.5.4.3.2.1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 t 1.9.8.7.6 h.5.4.3.2.1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 t.5.45.4.35.3.25.2.15.1.5 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 t.5.45.4.35.3 Ca.25.2.15.1.5 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 t Gambar 4.8 A. Peluang terbukanya saluran natrium saat terjadi inhibisi. B. Peluang terbukanya saluran kalium saat terjadi inhibisi. C. Peluang terbukanya saluran kalsium low threshold saat terjadi inhibisi. D. Konsentrasi kalsium saat terjadi inhibisi. 3
5 v (m V) -5 I input (pa) 3 ms -1 5 1 15 2 25 t( S) A -25 5-5 I input (pa) 45 ms -25-1 5 1 t (ms) 15 2 25 B 5-5 I input (pa) 6 ms -25-1 5 1 t (ms) 15 2 25 C Gambar 4.9 A.Saat I input = -25 pa selama 3 ms. B. Saat I input = -25 pa selama 45 ms. C. Saat I input = -25 pa selama 6 ms. 31
Gambar 4.8 memperlihatkan pengaruh lama waktu pemberian input yang bersifat menginhibisi dengan bursts yang terjadi. Dapat disimpulkan bahwa lama pemberian burst berbanding lurus dengan lama terjadinya bursts. 5-5 I input (pa) 3 ms -3-1 5 1 t (ms) 15 2 25 A 5-5 I input (pa) 3 ms -4-1 5 1 t (ms) 15 2 25 B Gambar 4.1 A. Saat diberi I input = -2 pa selama 3 ms. B. Saat diberi I input = -3 pa selama 3 ms. C. Saat diberi I input = -4 pa selama 3 ms. Dari Gambar 4.9 yang memvariasikan besar I input, terlihat pengaruhnya terhadap bursts yang terjadi. Semakin besar input yang diberikan, bursts yang terjadi akan semakin lama. 32