BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Kanker merupakan penyebab kematian ketiga di dunia setelah penyakit kardiovaskular dan infeksi (Hauptman, et.al., 2013). Berdasarkan Global Health Estimates, WHO 2013 kanker payudara merupakan kanker yang paling umum pada perempuan baik di negara maju maupun negara sedang berkembang. Diperkirakan bahwa di seluruh dunia lebih dari 508.000 perempuan meninggal pada tahun 2011 karena kanker payudara (WHO, 2013), karena kebanyakan perempuan dengan kanker payudara didiagnosis pada stadium penyakit lanjut karena gejala awal yang tidak khas (Zhao, et.al., 2012). Kanker payudara merupakan kanker kedua yang paling tinggi insidennya pada perempuan di seluruh dunia setelah kanker rahim dan sekitar 7%-10% dari semua tumor ganas. Tingkat insiden sangat bervariasi di seluruh dunia mulai dari 19,3 per 100.000 perempuan di Afrika Timur hingga 89,7 per 100.000 perempuan di Eropa Barat. Di sebagian besar negara sedang berkembang tingkat insiden di bawah 40 per 100.000 perempuan. Tingkat insiden terendah ditemukan di sebagian besar negara-negara Afrika, akan tetapi angka kejadian kanker payudara di daerah tersebut juga meningkat. Meskipun kanker payudara dianggap penyakit di negara maju, akan tetapi hampir 50% kasus kanker payudara dan 58% kematian terjadi di negara-negara sedang berkembang (WHO, 2013). 1
2 Di Indonesia, berdasarkan data rekam medis RS Kanker Dharmais tahun 2010, kanker payudara menempati urutan pertama dari segi jumlah pasien yang datang berobat. Sementara itu, di RSUP. H. Adam Malik Medan, berdasarkan data rekam medis pada tahun 2012, ada sebanyak 200 pasien baru yang terdiagnosis kanker payudara yang datang berobat ke bagian bedah onkologi RSUP. H. Adam Malik. Di Indonesia, hampir 70% penderita kanker ditemukan pada stadium yang sudah lanjut, dimana sebagian besar pasien kanker payudara yang berobat ke RS/ dokter (>50%) sudah dalam keadaan stadium lanjut. Setiap tahunnya 100 kasus baru terjadi diantara 100.000 penduduk. Meningkatnya pengguna rokok, konsumsi alkohol, kegemukan atau obesitas dan kurangnya aktifitas fisik/ olahraga juga berperan dalam peningkatan angka kejadian kanker di Indonesia. Berdasarkan kelompok umur, semakin tua usia maka risiko terkena penyakit kanker semakin tinggi, mencapai puncaknya pada usia 35 sampai 44 tahun, kemudian secara perlahan risikonya akan menurun dan akan terjadi peningkatan kembali pada usia >65 tahun. Menurut jenis kelamin, risiko penyakit kanker lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki (Oemiati, dkk., 2011). Faktor genetik berkontribusi terhadap insiden kanker payudara. Diperkirakan sekitar 5% dari semua kasus kanker payudara dan sekitar 25% dari kasus yang terkait genetik didiagnosis pada usia muda (<30 tahun). Faktor genetik yang paling sering menjadi penyebab terjadinya kanker payudara yaitu adanya mutasi gen. Mutasi gen yang sering dikaitkan dengan kejadian kanker payudara adalah mutasi gen BRCA1 dan BRCA2. Mutasi gen BRCA1 dan BRCA2
3 meningkatkan insiden kanker payudara yang bersifat familial sekitar 45% dan dari yang bersifat familial tersebut insiden kanker payudara pada early-onset meningkat sekitar 80% (Mattiske, et.al., 2012). Skrining untuk kanker payudara memungkinkan diagnosis dini dan berpotensi mengurangi angka kematian. Saat ini palpasi merupakan alat skrining yang paling dapat diandalkan untuk kanker payudara (Zhao, et.al., 2012). Meskipun saat ini banyak dilakukan penelitian mencari biomarker yang tepat sebagai alat diagnostik dan prognostik kanker, akan tetapi masih belum ditemukan tehnik deteksi dini yang efektif agar dapat menurunkan angka kematian yang disebabkan kanker (Hauptman n et al, 2013). Grade histopatologi, yang terdiri dari grade I, II, dan III, merupakan penilaian morfologis terhadap derajat diferensiasi jaringan kanker, yang dapat digunakan untuk memberikan informasi diagnostik dan prognostik pada kanker payudara (Tavassoli F.A, 2003; Dağlar, et.al., 2010). Metode pemeriksaan histopatologi merupakan metode yang terpercaya dalam mendiagnosis kanker payudara dari lesi payudara, akan tetapi hal ini sangat bergantung pada cara pengambilan sampel dan kemampuan pembacaan hasil oleh ahli patologinya (Oakley and Going, 1995). Karenanya, kesahihan hasil pemeriksaan masih subjektif. Oleh karena itu diperlukan upaya yang berkesinambungan untuk memperoleh biomarker yang lebih objektif, sensitif dan spesifik. Salah satu calon biomarker kanker yang potensial di masa depan yang sedang banyak diteliti akhirakhir ini adalah microrna (mirna).
4 MicroRNA merupakan noncoding-rna pendek yang terdiri dari sekitar 18-22 nukleotida, yang ditranskripsi dari regio intergenik dan genik pada genom yang merupakan regulator gen yang baru (Rodriguez, et.al., 2004). MiRNA mengikat target gen nya di 3'-untranslated regio (3'-UTR), menyebabkan degradasi langsung mrna atau represi translasi mrna (Valencia-Sanchez, et.al., 2006; Huntzinger, et.al., 2011). MiRNA sangat stabil, dalam sampel jaringan yang diawetkan dengan baik, bahkan beberapa tahun setelah fiksasi formalin dan dibenamkan dalam parafin, serta efisien diekstraksi dari dan diukur dalam spesimen tersebut (Lu, et.al, 2012). MicroRNA telah terbukti terlibat dalam pengaturan spektrum yang luas dari proses biologis, termasuk proliferasi sel, apoptosis, perkembangan, diferensiasi dan metabolisme. Berbagai mirna telah diidentifikasi mengalami perubahan ekspresi dalam berbagai jenis kanker pada manusia. Analisis bioinformatika telah menunjukkan bahwa setiap mirna mampu mengendalikan sejumlah gen target. Pada penelitian yang dilakukan oleh Lu (2012) dengan menggunakan analisis microarray dijumpai disregulasi mirna pada lebih dari 1.000 jenis tumor primer. Profil mirna telah menunjukkan bahwa hampir setiap jenis tumor menunjukkan profil mirna yang berbeda secara signifikan dari jaringan normal. Hal ini menunjukkan pentingnya disregulasi mirna pada proses perkembangan tumor. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa beberapa mirna terkait dengan onkogenesis pada manusia. Pada tahun 2005, Iorio membandingkan tingkat ekspresi mirna pada 76 jaringan kanker payudara primer dan 10 jaringan
5 normal dengan menggunakan microarray analysis. Mereka menemukan perubahan regulasi mir-10b, mir-125b, mir-145, mir-21, dan mir-155 yang paling signifikan dan konsisten pada jaringan kanker payudara. Pada penelitian yang dilakukan oleh Volinia (2006) menggunakan analisis signifikansi microarray (SAM) dan analisis prediksi microarray (PAM) didapatkan dari enam jenis tumor padat mir-21 dan mir-155 sebagai top onkomir (mirna sebagai biomarker prognosis buruk). Dari sekian banyak mirna yang mengalami perubahan regulasi pada kanker payudara, peneliti memilih mir-155 karena berdasarkan hasil penelitian Mar-Aguilar (2013), membuktikan bahwa ekspresi mir-145 dan mir-155 yang paling sensitif dan spesifik pada kanker payudara. Dari hasil penelitian tersebut didapati efisiensi uji diagnostiknya adalah 85,7% untuk mir-10b, 89,3% untuk mir-21, 89,3% untuk mir-125b, 96,4% untuk mir-145, 96,4% untuk mir-155, 78,6% untuk mir-191. Pada tahun 2002, Lagos-Quintana mengidentifikasi mir- 155 sebagai regulator RNA. MiR-155 diklasifikasikan sebagai mirna yang multifungsi, memiliki peran penting dalam proses normal maupun patologis dari sistem imunitas, inflamasi, kanker dan penyakit kardiovaskular (Zhu, et.al., 2009). MiR-155 diekspresikan dalam berbagai jenis tumor padat, termasuk kanker payudara, pancreatic ductal adenocarcinoma, kanker paru-paru, dan sebagainya (Lu, et.al, 2012). Level ekspresi mir-155 pada jaringan kanker payudara meningkat secara signifikan dibandingkan dengan jaringan normal, sehingga mir- 155 dianggap sebagai biomarker untuk prognosis buruk/ onkomir (Lu, et.al, 2012).
6 Gen host dari mir-155, BIC, pertama kali dijelaskan pada tahun 1989 dan diduga terlibat dalam perkembangan limfoma (Clurman, et.al., 1989). MiR-155 diperkirakan memiliki lebih dari 400 gen target. MiR-155 yang mengalami peningkatan ekspresi merupakan salah satu mirna yang paling ampuh untuk menekan apoptosis pada sel kanker payudara (Mattiske, et.al., 2012). Saat ini semakin banyak bukti penelitian yang menunjukkan peran mir-155 dalam perkembangan kanker payudara. Temuan terbaru tentang peran mir-155 pada kanker payudara adalah keterlibatan mir-155 dengan BRCA1. Mutasi BRCA1 menyebabkan peningkatan ekspresi mir-155. Asosiasi yang dekat antara mir-155 dengan gen BRCA1, yang merupakan gen kerentanan kanker payudara, memperkuat pentingnya mir-155 pada kanker payudara (Mattiske, et.al., 2012). Atas dasar pemikiran di atas, peneliti ingin melihat korelasi ekspresi mir- 155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal. Bila dijumpai korelasi yang bermakna antara ekspresi mir-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara, harapan selanjutnya akan didapati proporsi ekspresi mir-155 yang dapat mewakili setiap grade tumor secara histopatologi. 1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan uraian di atas maka rumusan masalahnya adalah sebagai berikut: Apakah terdapat korelasi antara ekspresi mir-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal?
7 1.3 Hipotesis Terdapat korelasi positif antara ekspresi mir-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal. 1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui bagaimana korelasi antara ekspresi mir-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal. 1.4.2 Tujuan Khusus a. Mengetahui karakteristik sampel penelitian. b. Mengetahui proporsi grade I, II, dan III tumor secara histopatologi pada total sampel penelitian. c. Mengetahui ekspresi mir-155 jaringan pada sampel grade I, II, dan III tumor secara histopatologi. 1.5 Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan bermanfaat untuk : a. Sebagai informasi mengenai korelasi antara ekspresi mir-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal. b. Sebagai informasi mengenai proporsi ekspresi mir-155 jaringan pasien kanker payudara pada grade I, II, dan III secara histopatologi.
8 c. Menambah informasi untuk mempertimbangkan pemeriksaan mir-155 sebagai biomarker kanker payudara.