Model Dan Simulasi Transmisi Virus Dengue Di Dalam Tubuh Manusia

Model Dan Simulasi Transmisi Virus Dengue Di Dalam Tubuh Manusia Program Studi Matematika FMIPA UAD Abstrak Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pemodelan matematika mengenai transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia dan mengetahui dinamika virus dengue di dalam tubuh manusia yang menyebabkan penyakit demam berdarah. Tulisan ini membahas suatu model matematika transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia yang memberikan gambaran mengenai virus dengue yang menginfeksi sel rentan di peredaran darah manusia. Hasil yang diperoleh menunjukan bahwa setelah beberapa hari masa viremia, populasi virus akan menurun. Pertumbuhan virus dipengaruhi oleh kemampuan virus menginfeksi dan kemampuan sistem kekebalan tubuh. Kata Kunci : Titik equilibrium, matriks Jacobian, 1. Pendahuluan Demam Berdarah Dengue (DBD) adalah penyakit menular yang disebabkan oleh virus dengue. Penyakit ini merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat di Indonesia yang cenderung semakin meningkat jumlah penderita dan semakin luas penyebarannya. Nyamuk Aedes aegypti merupakan vector utama penyebar virus dengue, spesies lain seperti Aedes albopipictus,aedes polynesiensis, berperan sebagai nyamuk sekunder. Nyamuk Aedes aegypti terinfeksi melalui pengisapan darah dari orang yang sakit dan dapat menularkan virus dengue kepada manusia, baik secara langsung (setelah menggigit orang yang sedang dalam fase viremia) maupun secara tidak langsung, setelah melewati masa inkubasi dalam tubuhnya (masa inkubasi ekstrinsik/extrinsic incubation period) (Soewondo, 2002). Secara garis besar patogenesis DBD adalah setelah virus dengue masuk ke tubuh manusia, virus ini selama 3-8 hari berada dalam masa inkubasi di lokasi gigitan (sebagian turut peredaran darah). Setelah berkembang biak virus akan masuk ke dalam peredaran darah dan menyebabkan terjadinya viremia. Masa viremia ini dimulai 6-18 jam sebelum terjadi sakit dan berlangsung antara 1-7 hari (Vaughn dkk 2000). Setelah masa viremia virus tidak ditemukan di darah. Viremia adalah masa dimana virus berada di dalam aliran darah sehingga dapat ditularkan kepada orang lain melalui gigitan nyamuk. Masa inkubasi dari infeksi virus dengue berkisar 7 sampai 10 hari. Fase viremia terjadi ketika pasien mulai demam dan terinfeksi. Viremia dimulai pada hari sebelum terserang penyakit dan berakhir pada hari terakhir dimana virus tersebut 115

terdeteksi. Adanya virus didalam tubuh menimbulkan reaksi hebat sel-sel tubuh. Walaupun virus pada akhirnya lenyap, namun reaksi tubuh akan menimbulkan tanda-tanda dan gejala penyakit DBD (Malavige dkk, 2004). Aplikasi model matematika memiliki peran penting dalam berbagai bidang ilmu. Permasalahan yang ada dalam lingkungan kehidupan dapat ditransformasikan dalam model matematika dengan menggunakan beberapaasumsi. Dari model matematika yang ada selanjutnya dapat dianalisis perilaku-perilaku di dalamnya. Nuning Nuraini et al membangun sebuah model matematika mengenai transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia yang memberikan gambaran mengenai virus dengue yang menginfeksi sel rentan di peredaran darah manusia. Oleh karena itu, penulis tertarik untuk mengkaji pemodelan tersebut dengan menambahkan asumsi bahwa sel terinfeksi akan tereliminasi konstan setiap kali mengadakan kontak dengan sel fagosit. Model dan simulasi mengenai transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia pada tulisan ini terdapat tiga kompartemen yaitu sel rentan, sel terinfeksi dan virus dengue. Virus ditransmisikan ke dalam tubuh manusia melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti. Sel darah yang menjadi target utama virus dengue adalah sel monosit/makrofag kemudian menginfeksi sel darah putih dan jaringan limfatik. Virus yang masuk akan berkembangbiak. Virus tersebut bersikulasi di dalam darah. Pada saat virus masuk, sel-sel sistem imun (monosit, makrofag, limfosit B dan T) akan mengenali virus yang masuk dan berusaha mengeliminasinya. Sistem imun dalam tubuh akan memberikan perlawanan dengan menghancurkan antigen yang masuk atau menghambat pertumbuhan antigen agar tidak menyebar dan menginfeksi sel sehat lainnya. 2. Perumusan Model Pada penelitian ini, sel dibagi menjadi dua kelas, yaitu sel rentan yang dinotasikan dengan S(t)dan sel terinfeksi yang dinotasikan dengan I(t). Serta virus dengue yang dinotasikan dengan V(t).. 1. Sel rentan S(t) Sel rentan adalah sel sehat yang belum diinfeksi oleh virus. Hal-hal yang mempengaruhi laju sel rentan : a. Kelahiran alami dengan laju yang konstan. b. Jumlah sel rentan akan berkurang karena adanya interaksi sel rentan dengan partikel virus (adanya penginfeksian virus). c. Kematian alami dengan laju yang konstan. 2. Sel terinfeksi I(t) Sel terinfeksi adalah sel rentan yang terinfeksi virus. Hal-hal yang mempengaruhi laju sel terinfeksi : 116

a. Jumlah sel terinfeksi akan bertambah karena adanya partikel virus yang menginfeksi sel rentan. b. Kematian alami akan mengurangi jumlah sel terinfeksi dengan laju yang konstan. c. Sel terinfeksi akan tereliminasi konstan setiap kali mengadakan kontak dengan sel fagosit. Mekanisme destruksi sel yang terinfeksi virus dengue berjalan sebagai berikut : virus mengifeksi tubuh lewat nyamuk masuk ke dalam peredaran darah. Sel-sel sistem imun (monosit, makrofag, limfosit B dan T) akan mengenali virus yang masuk ini dan berusaha mengeliminasinya. Sel-sel sistem imun bersama faktor larut yang ada akan membangun respons imun. Faktor larut yang ada (misalnya CRP dan komplemen) yang mempunyai fungsi membantu penjagaan tubuh (kekebalan innate). Selain itu juga memfasilitasi respons yang terjadi agar bekerja sebagaimana mestinya (kekebalan adaptive) sehingga sel fagosit (sel T dan makrofag) dapat mengeliminasi virus yang ada. Perlu di ingat bahwa virus dengue dapat mengelak respons yang terjadi sehingga tidak dikenali dan dapat berkembang biak dalam sel yang diinfeksinya. 3. Virus dengue V(t) Virus merupakan parasit yang berukuran mikroskopik yang menginvasi dan memanfaatkan sel makhluk hidup lain untuk melanjutkan siklus hidupnya. Untuk melangsungkan hidupnya, virus mencari sel inang untuk ditempati, ketika virus mendapatkan sel inang untuk melangsungkan hidupnya, virus akan bereproduksi dan menghasilkan virus-virus baru. Dalam penelitian ini virus tersebut adalah virus degue. Hal-hal yang mempengaruhi laju virus dengue : a. Jumlah virus dengue akan bertambah dari banyaknya sel yang terinfeksi dikalikan dengan banyaknya duplikasi virus dengue baru tersebut. b. Jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya kematian alami dengan laju yang konstan. c. Jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya sel T yang menghancurkan virus dengue tersebut. d. Jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya partikel virus dengue yang menginfeksi sel rentan. Setelah virus masuk ke dalam tubuh, virus akan mencari sel inang tanpa memperhatikan tipe sel inang untuk diinfeksi. Selanjutnya, virus akan melakukan beberapa tahapan untuk bereproduksi. Saat virus masuk ke dalam tubuh, tubuh akan memberikan perlawanan dengan menghancurkan antigen yang masuk atau menghambat pertumbuhan antigen agar tidak menyebar dan menginfeksi sel sehat lainnya. Terdapat beberapa sel yang berperan dalam sistem imun, yaitu sel B, sel T dan makrofag. Saat virus masuk kedalam tubuh dan mengenai sel inang, sel T akan menjadi aktif. Sel T terbagi menjadi tiga, yaitu : 117

a. Sel T sitotoksik yang berfungsi menghancurkan sel inang yang memiliki antigen asing. b. Sel T penolong yang berfungsi meningkatkan perkembangan sel B aktif menjadi sel plasma, memperkuat aktivitas sel T sitotoksik dan sel T penekan yang sesuai, dan mengaktifkan makrofag. c. Sel T penekan yang menekan produksi antibodi sel B dan aktifitas sel T sitotoksik dan penolong. Setelah sel T aktif, sel T penolong akan mengaktifasi sel B yang kemudian terbagi menjadi dua. Yaitu menjadi plasma sel yang menghasilkan antibodi untuk melawan virus dan sel pengingat yang siap merespon lebih cepat agar apabila virus kembali ke dalam tubuh, sel B bisa lebih cepat memproduksi antibodi. Diagram dibawah ini menggambarkan proses transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia. 1. Laju pertumbuhan sel rentan : Parameter δ menyatakan banyaknya sel rentan yang diproduksi (sumsum tulang, kelenjar limfa/organ limfoid) atau dengan kata lain adanya kelahiran alami dengan laju yang konstan. Jumlah sel rentan akan berkurang karena adanya interaksi sel rentan dengan partikel virus (adanya penginfeksian virus), β menyatakan interaksi tersebut. Kemudian sel rentan akan berkurang dengan adanya kematian alami dengan laju yang konstan, δ menyatakan laju kematian alami. 2. Laju pertumbuhan sel terinfeksi : Pertambahan sel terinfeksi terjadi karena adanya partikel virus yang menginfeksi sel rentan. Sedangkan berkurang karena adanya kematian alami dengan laju yang konstan, dinyatakan 118

dengan σ. Kemudian sel terinfeksi akan tereliminasi konstan setiap kali mengadakan kontak dengan sel fagosit, yang dinyatakan dengan η. 3. Laju pertumbuhan populasi virus dengue : Jumlah virus dengue akan bertambah dari banyaknya sel yang terinfeksi, yang dinyatakan dengan μ dikalikan dengan banyaknya duplikasi virus dengue baru yang dinyatakan dengan η. Sedangkan jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya kematian alami dengam laju yang konstan, dinyatakan dengan γ 1 dan jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya sel T yang menghancurkan virus dengue tersebut yang dinyatakan dengan γ 2. Kemudian jumlah virus dengue akan berkurang karena adanya partikel virus dengue yang menginfeksi sel rentan sebesar β. Dari diagram di atas dihasilkan formula untuk mengetahui dinamika virus dengue yang disajikan dalam suatu model matematika : 1) ds(t) dt = α βs(t)v(t) δs(t) 2) 3) di(t) dt dv(t) dt = βs(t)v(t) σi(t) ηi(t) = μni(t) γ 1 V(t) γ 1 V(t) βs(t)v(t) (1) Dengan α: kelahiran alami sel rentan β peluang perpindahan virus dengue δ kematian alami sel yang terinfeksi η kematian sel yang terinfeksi oleh sel fagosit μ peluang sel terinfeksi yang menghasilkan virus dengue n banyaknya duplikasi virus dengue baru γ 1 kematian alami virus dengue γ 2 kematian virus dengue dengan sel T Dimana α, β, σ, η, γ 1, γ 2 > 0 dan S, I, V 0 3. Analisa Model Salah satu masalah yang penting dalam pemodelan ini adalah analisis dinamika sistem persamaan diferensial nonlinier model yang telah disusun. Pertaman akan ditentukan titik equilibrium model. Titik equilibrium memenuhi persamaan-persamaan 119

0 = α βs(t)v(t) δs(t) 0 = βs(t)v(t) σi(t) ηi(t) 0 = μni(t) γ 1 V(t) γ 1 V(t) βs(t)v(t) Diperoleh dua titik equilibrium, yaitu keadaan yang bebas virus, E 1 = (S, I, V) = ( α δ, 0,0) dan keadaan dimana yang terdapat virus, E 2 = (S, I, V ), dengan S = (σ + η)(γ 1 + γ 2 ) β(μn (σ + η)) I = (μn (σ + η)) δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) (σ + η)β(μn (σ + η)) V = (μn (σ+η)) δ(σ+η)(γ 1+γ 2 ) β(σ+η)(γ 1 +γ 2 ) (2) Titik equilibrium E 1 menunjukan keadaan yang bebas virus karena pada kondisi ini tidak ada virus dan sel terinfeksi, dan E 2 merupakan titik equilibrium yang menunjukan keadaan yang terdapat virus. Dalam model penyebaran penyakit menular, basic reproductive number (R 0 ) didefinisikan sebagai nilai ekspektasi dari jumlah infeksi baru yang terjadi setelah satu terinfeksi dalam populasi yang rentan. Besaran ini digunakan sebagai ambang batas untuk mentukan kondisi wabah penyakit. Jika R 0 > 1 maka penyakit akan mewabah sedangkan jika R 0 < 1 maka penyakit tidak akan mewabah (Anderson and May, 1991). Dengan menentukan nilai R 0, maka akan diketahui apakah virus tersebut akan menyebar atau tidak. Ilustrasi dari R 0 misalnya terdapat populasi manusia yang peka dan tidak ada manusia yang terinfeksi. Kemudian ada manusia yang terinfeksi virus dan berinteraksi dengan manusia peka. Maka, jika R 0 < 1, tidak akan terjadi endemik. Dalam artian, manusia yang peka tersebut tidak akan tertular penyakit dan penyakit tidak menyebar, dan manusia yang sakit (yang terinfeksi virus) bisa sembuh setelah beberapa waktu. Sedangkan jika R 0 > 1, akan terjadi endemik. Yang artinya, setelah beberapa waktu, manusia yang sakit akan menularkan penyakitnya. Sehingga, manusia yang awalnya sakit kemungkinan akan sembuh dan manusia yang sehat akan sakit. Next generation matrix adalah salah satu metode untuk menentukan Basic Reproduction Number R 0 pada sebuah model epidemik. Misal F i adalah laju kemunculan infeksi baru pada kompartemen i karena hubungan antar kompartemen dan W i = W i W i +, dimana adalah laju transfer individu antar kompartemen yang masuk kedalam kompartemen i sedangkan W i adalah laju transfer individu antar kompartemen yang keluar dari kompartemen i. Dari matriks F i dan W i dapat dibentuk next generation matrixfw 1. Bentuk tersebut dapat diperoleh dengan membentuk matriks dari turunan parsial F i dan W i, yaitu 120

F = [ F i(x 0 ) X j ] (i) Dan W = [ W i(x 0 ) X j ] (ii) Dimna i, j = 1,, m dan X 0 adalah Diseases Free Equilibrium (DFE). R 0 diperoleh dengan mencari nilai eigen dominan dari matriks FW 1 (Zhien Ma dan Jia Li). F i = ( βsv βsv ) F = ( 0 βs 0 0 βs ) = ( Dengan menggunnakan (ii) diperoleh δ ) 0 δ W (σ + η)i i = ( (γ 1 + γ 2 )V ) W i + = ( 0 μnl ) (σ + η)i W i = ( (γ 1 + γ 2 )V μnl ) σ + η 0 W = ( ) μn γ 1 + γ 2 Setelah diketahui matriks F dan W, selanjutnya dibentuk next generation matrix FW 1. W 1 = 1 (σ + η)(γ 1 + γ 2 ) (γ 1 + γ 2 0 μn σ + η ) 1 (σ + η) = μn (σ + η)(γ ( 1 + γ 2 ) 0 1 (γ 1 + γ 2 ) ) Maka 121

0 1 FW 1 = ( δ (σ + η) 0 ) μn δ (σ + η)(γ ( 1 + γ 2 ) 0 1 (γ 1 + γ 2 ) ) μn δ(σ + η)(γ = 1 + γ 2 ) μn ( δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) ) Akan ditentukan nilai eigen dari FW 1 μn λi FW 1 = ( λ 0 0 λ ) δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) μn ( δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) ) μn λ δ(σ + η)(γ = 1 + γ 2 ) μn ( δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) λ δ(γ 1 + γ 2 ) ) Maka persamaan karakteristik dari FW 1 adalah det(λi FW 1 ) = 0 μn λ det(λi FW 1 δ(σ + η)(γ ) = 1 + γ 2 ) μn δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) δ(γ 1 + γ 2 ) = 0 λ δ(γ 1 + γ 2 ) Didapat (λ δ(γ 1 + γ 2 ) ) (λ μn δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) ) μn ( δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) ) ( δ(γ 1 + γ 2 ) ) = 0 λ 2 λμn δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) λ δ(γ 1 + γ 2 ) = 0 122

λμn (σ + η) λ [λ ( δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) )] = 0 Maka λ = 0 atau λ = λμn (σ + η) δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) Maka diperoleh basic reproduction number dari model ini adalah R 0 = μn (σ + η) δ(σ + η)(γ 1 + γ 2 ) Titik equilibrium yang bebas dari virus (E 1 ), akan stabil asimtotik lokal jika danr 0 < 1 tidak stabil untuk lainnya. Lakukan linierisasi dengan menggunakan matriks Jacobian dari sistem (1) yang didasarkan pada E 1. Dimana E 1 merupakan titik equilibrium dengan keadaan bebas virus. δ 0 δr 0 J E1 = 0 σ η δr 0 0 μn γ ( 1 γ 2 δr 0 ) Diperoleh nilai eigen δ dan persamaan karakteristik : Dimana q(s) = s 3 + as 2 + bs + c a = λ + δr 0 + σ + η + δr 0 (σ + η) b = (σ + η)λ + μn + δr δr 0 δr 0 λ + δr 0 σ + δr 0 η + 0 R 0 Dan λ = (γ 1 + γ 2 ). c = δr 0 (σ + η)λ μn R 0 (σ + η) + R 0 123

Dengan menggunakan kriteria Routh-Hurwitz untuk mendapatkan determinan yang positif, haruslah memenuhi ab > c atau r 1 R 0 4 + r 2 R 0 3 + r 3 R 0 2 + r 4 R 0 + r 5 > 0 (4) Dimana r 1 = δ 3 (λ + σ + η) r 2 = δ 2 (λ 2 + σ 2 + η 2 + λσ + λη + 2ση) r 3 = (λδ + σδ + ηδ + δ 2 ) + λδ 2 (σ + η) r 4 = (δ(λ + σ + η)) r 5 = α 2 β 2 Maka dari penjabaran diatas dapat disimpulkan: titik equilibrium E 2 ada jika R 0 > 1, dan dikatakan stabil asimtotik lokal jika dan hanya jika memenuhi kondisi (4). 4. Simulasi Numerik Simbol Definisi Satuan Nilai Sumber α β Laju kelahiran alami sel rentan Peluang perpindahan virus dengue jam 1 0.05556 0.1668 Yudi Ari A jam 1 0.001 0.01 Yudi Ari A 1 δ Laju kematian alami sel rentan jam 2.4 x 10 3 7.2 x 10 3 Yudi Ari A σ Laju kematian alami sel yang terinfeksi jam 1 0.03 0.32 Nuning et al η Laju kematian alami sel yang terinfeksi jam 1 0.001 Nuning nuraini et al μ Peluang sel terinfeksi jam 1 0.01389 0.0208 Yudi Ari A 124

n yang menghasilkan virus dengue Banyaknya duplikasi virus dengue baru jam 1 600 700 Ririn γ 1 Laju kematian alami virus dengue jam 1 1 4 Nuning nuraini et al γ 2 Laju kematian virus dengue dengan sel T jam 1 4 33 Yudi Ari A Simulasi dalam Keadan Bebas Virus Simulasi pada keadaan ini menggunakan syarat awal bahwa terdapat sejumlah sel rentan, sel terinfeksi dan virus dengue. Nilai awal sel rentan S(0) = 60, sel yang terinfeksi I(0) = 10, virus dengue V(0) = 100. Dari nilai parameter tersebut diperoleh titik equilibrium pada saat keadaan bebas virus, populasi sel rentan, sel terinfeksi dan virus dengue berturut-turut adalah (135.5122,0,0)pada saat t Asumsi mengenai simulasi pada keadaan ini, yaitu jika V < 1 maka dapat diartikan tidak terdapat virus dengue. 125

Dari gambar di atas, dapat disimpulkan bahwa jika pada saat R 0 < 1 maka tidak akan terjadi endemik. Artinya, tidak akan terjadi penyebaran virus di dalam tubuh. Meskipun I dan Vmengalami kenaikan tetapi kenaikan itu tidak signifikan, kemudian I dan V tersebut lama-lama menuju angka dan konstan di angka 0tersebut sampai t, yang berarti populasii dan V akan habis. Setelah menganalisis dan melihat hasil numerik ternyata hal tersebut sama denganbahasan sebelumnya yaitu untuk titik equilibrium yang bebas dari virus, dalam hal ini E 1 = (135.5122,0,0) akan stabil asimtotik lokal jika R 0 < 1 dan tidak stabil untuk lainnya. Simulasi dalam Keadaan Terdapat Virus Bebas Simulasi pada keadaan ini menggunakan syarat awal bahwa terdapat sejumlah sel rentan dan virus dengue. Nilai awal sel rentan S(0) = 200, sel yang terinfeksi I(0) = 0, virus dengue V(0) = 10. Dari nilai parameter tersebut diperoleh titik equilibrium pada saat keadaan terdapat virus bebas,, populasi sel rentan, sel terinfeksi dan virus dengue berturut-turut adalah (57.1995, 4.6252, 2.5102) pada saat t. Dari gambar di atas, dapat disimpulkan bahwa jika pada saat R 0 > 1 maka akan terjadi endemik. Artinya, akan terjadi penyebaran virus dengue di dalam tubuh. Karena nilai I dan V pada hasil simulasinya berturut-turut akan mendekati angka4.6252 dan 2.5102, kemudian konstan di titik tersebut sampai t., yang berarti populasi I dan V masih tetap ada di dalam tubuh. Setelah menganalisis dan melihat hasil numerik ternyata hal tersebut sama dengan bahasan sebelumnya yaitu untuk titik equilibrium yang terdapat virus bebas, dalam hal inie 2 = (57.1195, 4.6252, 2.5102) akan stabil asimtotik lokal jika R 0 > 1 dan tidak stabil untuk lainnya. 126

5. Kesimpulan Dalam suatu model matematika, persamaan diferensial digunakan untuk mempresentasikan fenomena-fenomena yang terjadi di kehidupan sehari hari pada interval waktu kontinu. Model matematika mengenai transmisi virus dengue di dalam tubuh manusia pada penulisan ini terdapat 3 kompartemen (sel rentan, sel terinfeksi dan virus dengue) yang memberikan gambaran mengenai virus dengue yang menginfeksi sel rentan di peredaran darah manusia. Pertumbuhan virus dipengaruhi oleh kemampuan virus menginfeksi dan kemampuan sistem kekebalan tubuh. 6. Daftar Pustaka [1] Adi, Y.A., 2007Model Interaksi Virus Dengeu dan Sel Darah Manusia. Jurnal Penelitian dan kajian Ilmiah MIPA [2] Anton, Howard.1995. Aljabar Linear Elementer (Edisi 5), Terj. Elemntary Linear Algebra (5 th ed). P.Silaban, I.N. Susila (Pen), R.Hutauruk (Ed) P.Silalahi (Kor.) Jakarta:Erlangga [3] Anderson,. May R.1991.Infection Desease of Human : Dinamic and Control. New York : Oxford University Press,. Ditemukali 17 maret 2011, dari http://www.princeton.edu/aglaser/lecture2007_desease.pdf [4] Burden, Richard., Faires, Douglas. 2001. Numerical Analysis (7 th ed). United States of America : Thompson Learning [5] Ma, Zhien., Li, Jia. Synamical Modeling and Analysis of Epidemic. World Scientific Publising Co. Pte. Ltd Sitemukenali 17 Maret 2011, dari http://worldscibooks.com/medsci/6799.html [6] Misnadiarly,2009. Demam Berdarah Dengue (DBD). Jakarta : PPO (Yayasan Obor Indonesia). 127