BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Defenisi Karsinoma sel skuamosa merupakan tumur ganas yang berasal dari sel-sel epitel skuamosa yang cenderung menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan biasanya menimbulkan metastase. 9,10 2.2 Etiologi dan faktor predisposisi Penyebab Karsinoma sel skuamosa yang pasti belum diketahui. Penyebabnya diduga berhubungan dengan bahan karsinogen dan faktor predisposisi. 4 Insiden kanker mulut berhubungan dengan umur yang dapat mencerminkan waktu penumpukan, perubahan genetik dan lamanya terpapar inisiator dan promotor ( seperti: bahan kimia, iritasi fisik, virus, dan pengaruh hormonal ), aging selular dan menurunnya imunologik akibat aging. Faktor predisposisi yang dapat memicu berkembangnya kanker mulut antara lain adalah tembakau, menyirih, alkohol, dan faktor pendukung lain seperti penyakit kronis, faktor gigi dan mulut, defisiensi nutrisi, jamur, virus, serta faktor lingkungan. 6,11,12 2.2.1 Tembakau Tembakau berisi bahan karsinogen seperti : nitrosamine, polycyclic aromatic,
hydrokarbon, nitrosodicthanolamine, nitrosoproline, dan polonium. 6,11,13,14 Tembakau merupakan faktor etiologi tunggal yang paling penting. Tembakau dapat dikunyahkunyah, atau diletakkan dalam mulut untuk diisap, pada semua keadaan tersebut tembakau mempunyai efek karsinogenik pada mukosa mulut. 6,15 Efek dari penggunaan tembakau yang tidak dibakar ini erat kaitannya dengan timbulnya oral leukoplakia dan lesi mulut lainnya pada pipi, gingiva rahang bawah, mukosa alveolar, dasar mulut dan lidah. 6,13,14,15 Kebiasaan mengunyah tembakau di masyarakat Asia dengan menggunakan campuran sirih dan pinang yang sering dan dalam jangka waktu yang lama dapat mengakibatkan Karsinoma sel skuamosa sesuai dengan letak campuran tembakau yang ditempatkan pada rongga mulut. 13 Mengunyah tembakau dengan menyirih dapat meningkatkan keterpaparan carcinogen tobacco specific nitrosamine (TSNA) dan nitrosamine yang berasal dari alkaloid pinang. 11 2.2.2 Menyirih Kebiasan menyirih atau "nginang" merupakan salah satu kebiasaan kuno yang dimulai sejak berabad-abad tahun yang lalu. Menyirih mulai dilakukan oleh masyarakat di China dan India lalu menyebar ke benua Asia termasuk Indonesia. Komposisi utama dari menyirih adalah daun sirih (Piper betel leaves), buah pinang (Areaca nut), kapur sirih (Antacid), dan gambir (Uncaria Gambier Roxb). 25 Menurut penelitian, kegiatan menyirih dapat menimbulkan efek negatif terhadap jaringan mukosa di rongga mulut yang dikaitkan dengan penyakit kanker mulut dan
pembentukan karsinoma sel skuamosa yang bersifat malignan akibat komposisi menyirih, frekuensi menyirih, durasi menyirih, dan penggunaan sepanjang malam. 25 2.2.3 Alkohol Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara konsumsi alkohol yang tinggi terhadap terjadinya karsinoma sel skuamosa. Minuman alkohol mengandung bahan karsinogen seperti etanol, nitrosamine, urethane contaminant. 9 Alkohol dapat bekerja sebagai suatu solvent (pelarut) dan menimbulkan penetrasi karsinogen kedalam jaringan epitel. Acelylaldehyd yang merupakan alkohol metabolit telah diidentifikasi sebagai promotor tumor. 11 Alkohol merupakan salah satu faktor yang memudahkan terjadinya leukoplakia, karena pemakaian alkohol dapat menimbulkan iritasi pada mukosa. 14,16 Kombinasi Kebiasaan merokok dan minum alkohol menyebabkan efek sinergis sehingga mempunyai resiko yang lebih besar untuk terjadinya kanker mulut. 6,11,17,18 Asap rokok mengandung bahan karsinogen dan alkohol menyebabkan dehidrasi dan rasa panas yang mempengaruhi selaput lendir mulut. Meningkatnya premiabilitas mukosa ini akan menimbulkan rangsangan menahun dimana timbul proses kerusakan dan pemulihan jaringan yang berulang-ulang sehingga mengganggu keseimbangan sel dan sel mengalami displasia. 6 2.2.4 Faktor pendukung lain 2.2.4.1 Penyakit Kronis
Penyakit kronis dapat menjadi faktor predisposisi bagi timbulnya keganasan. Penyakit tersebut antara lain adalah sifilis. Sifilis merupakan faktor predisposisi yang penting dari karsinoma mulut. Dengan berkurangnya sifilis tertier dan sifilis glositis, peranan sifilis juga makin berkurang, oleh karena itu adanya sifilis harus tetap diperiksa pada setiap keadaan karsinoma. 15 2.2.4.2 Faktor Gigi dan Mulut Keadaan rongga mulut yang tidak terjaga ikut ambil peranan memicu timbulnya kanker rongga mulut. Iritasi kronis yang terus menerus berlanjut dan dalam jangka waktu lama dari restorasi yang kasar, gigi-gigi karies/akar gigi, dan gigi palsu yang letaknya tidak pas akan dapat memicu terjadinya karsinoma. 6,19 2.2.4.3 Diet dan nutrisi Diet dan nutrisi yang penting pada neoplasma mulut diindikasikan pada beberapa study populasi dimana defisiensi dikaitkan pada resiko karsinoma sel skuamosa. Buah-buahan dan sayur-sayuran (vitamin A dan C) yang tinggi merupakan proteksi terhadap neoplasma, sedangkan daging dan cabe merah powder didiagnosa sebagai faktor resiko. 6,8,11 Zat besi berperan dalam melindungi pemeliharaan epitel. Defisiensi zat besi, menyebabkan atropi epitel mulut dan Plummer Vinson Syndrome yang berhubungan dengan terjadinya kanker mulut. 11 2.2.4.4 Jamur
Kandidiasis dalam jaringan rongga mulut mempengaruhi patogenesis dari kanker mulut. Kandidiasis ada hubungannya dengan diskeratosis pada epitelium walaupun tidak jelas apakah kandida ikut berperan dalam etiologi diskeratosis. 11,15 Kandidiasis dapat menyebabkan proliferasi epitel dan karsinogen dari prokarsinogen in vitro, chronik hyperplastic candidiasis yang berupa plak mukosa nodular atau bercak putih yang berpotensial untuk terjadinya lesi malignan epitel oral. 11 2.2.4.5 Virus Virus dipercaya dapat menyebabkan kanker dengan mengubah struktur DNA dan kromosom sel yang diinfeksinya. Virus dapat ditularkan dari orang ke orang melalui kontak seksual. 17 Virus penyebab karsinoma sel skuamosa antara lain Human Papiloma Virus, herpes simplex virus tipe 1 (HSV-1), human immunodeficiency Virus (HIV), dan Epstein Barr Virus. 4,5 Human Papiloma Virus positif dijumpai lebih tinggi pada tumor rongga mulut (59%), faring (43%), dan laring (33%). 11 2.2.4.6 Faktor Lingkungan Sejumlah faktor lingkungan dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker, salah satunya adalah pemaparan yang berlebihan dari sinar ultraviolet, terutama dari sinar matahari. Selain itu, radiasi ionisasi karsinogenik yang digunakan dalam sinar x, dihasilkan dari pembangkit listrik tenaga nuklir dan ledakan bom atom juga dapat meningkatkan resiko terjadinya kanker. 20 2.3 Patogenesis
Patogenesis molekuler KSS mencerminkan akumulasi perubahan genetik yang terjadi selama periode bertahun-tahun. Perubahan ini terjadi pada gen-gen yang mengkodekan protein yang mengendalikan siklus sel, keselamatan sel, motilitas sel dan angiogenesis. Setiap mutasi genetik memberikan keuntungan pertumbuhan yang selektif, membiarkan perluasan klonal sel-sel mutan dengan peningkatan potensi malignansi. 13 Karsinogenesis merupakan suatu proses genetik yang menuju pada perubahan morfologi dan tingkah laku seluler. Gen-gen utama yang terlibat pada KSS meliputi proto-onkogen dan gen supresor tumor (tumor suppresor genes/tsgs). Faktor lain yang memainkan peranan pada perkembangan penyakit meliputi kehilangan alel pada rasio lain kromosom, mutasi pada proto-onkogen dan TSG, atau perubahan epigenetik seperti metilasi atau histonin diasetilasi DNA. Faktor pertumbuhan sitokin, angiogenesis, molekul adesi sel, fungsi imun dan regulasi homeostatik pada sel-sel normal yang mengelilingi juga memainkan peranan. 13 Gambar 1 : Perubahan patologis epitel normal menjadi KSS
2.4 Gambaran Klinis Gambaran klinis karsinoma sel skuamosa pada stadium awal sering tidak menunjukkan gejala yang jelas. Tidak ada keluhan dan tidak sakit. Umumnya berupa leukoplakia, eritroplakia ataupun erosi dan pada stadium lanjut dapat berbentuk eksofitik yang berupa papula dan nodul, ataupun endofitik yang dapat berupa ulser, erosi, fisur. 4,5 Gambaran klinis kanker rongga mulut pada berbagai lokasi rongga mulut mungkin memiliki beberapa perbedaan. Untuk lebih jelas, gambaran klinis akan dibahas secara terpisah menurut lokasinya. Kanker pada mukosa bukal pada dasarnya tidak menimbulkan keluhan pada tahap awal. Lama timbulnya keluhan rata-rata adalah sekitar 9 bulan. Kanker pada mukosa bukal biasanya timbul sebagai massa yang menonjol, kecil serta berulserasi yang paling sering berhubungan dengan leukoplakia ataupun eritroplakia. Bila tumor bertambah besar, tumor akan mudah terkena trauma selama pengunyahan, sehingga menjadi berulserasi. Infeksi dapat menimbulkan pembengkakan pipi dan menimbulkan rasa sakit. 3
Gambar 2: Karsinoma sel skuamosa pada mukosa bukal Gejala yang dialami penderita karsinoma lidah tergantung pada letak kanker tersebut. Bila terletak pada bagian 2/3 anterior lidah, keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit (disfagia). Bila timbul pada 1/3 posterior, kanker tersebut selalu tidak diketahui oleh penderita dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. 3 Gambar 3: Karsinoma sel skuamosa pada lidah Pada sebagian besar penelitian, kanker pada bibir umumnya lebih sering menyerang bibir bawah. 3,22 Lebih kurang 2/3 karsinoma bibir terdiri dari karsinoma sel skuamosa diferensiasi baik, selebihnya merupakan karsinoma diferensiasi sedang
dan karsinoma tanpa diferensiasi. Pada umumnya pertumbuhan karsinoma pada bibir relatife lambat. 19 Pada awal pertumbuhan yang paling umum adalah ulser. Kanker pada bibir mempunyai gambaran klinis yang bervariasi dari kanker eksofitik yang besar diatas proses ulserasi yang dalam sampai pembengkakan ringan dari tepi vermilion, atau lesi berkerak yang tidak mencurigakan. 3,21 Gambar 4: Karsinoma sel skuamosa pada bibir Secara klinis, kanker pada dasar lidah terdapat lesi ulserasi dengan tepi yang menonjol dan indurasi yang terletak didekat frenulum lingual. Dasar ulser menunjukan permukaan granular dan adanya eritroplakia sebesar 97%. 3 Pada umumnya kanker pada dasar lidah disebabkan iritasi kronik dari alkohol dan rokok. 21
Gambar 5: Karsinoma sel skuamosa pada dasar mulut Kanker pada gingiva dimulai sebagai ulserasi, sering berhubungan dengan leukoplakia. Adanya kanker pada gingiva dapat menembus jauh kedalam, cukup cepat menyerang tulang dibawahnya atau bertumbuh keluar secara eksopitik. 3 Gambar 6: Karsinoma sel skuamosa pada gingiva Pembengkakan, sakit, dan ulserasi adalah gejala yang paling umum pada penderita kanker palatum. Kanker pada palatum umumnya menyerang masyarakat yang mempunyai kebiasaan menghisap rokok secara terbalik, karsinoma palatum berbentuk ulser dilateral garis tengah daerah glandular palatum keras. 3,21 Gambar 7: Karsinoma sel skuamosa pada palatum
Klasifikasi Sistem yang dipakai untuk klasifikasi karsinoma sel skuamous adalah Klasifikasi TMN dari America joint Committe for Cancer and End Result Reporting (AJCSS). 3,5,6 T - Tumor Primer: Tls : Karsinoma in situ Tl : Besar tumor 2 cm atau kurang. T2 : Besar tumor lebih dari 2 cm atau 4 cm. T3 : Besar tumor lebih dari 4cm. N - Metastase kelenjar : NO : Secara klinis pada palpasi kelenjar limfe tidak teraba dan subjek tidak ada metestase. N1 : Secara klinis pada palpasi teraba kelenjar limfe servikal homo-lateral dan tidak melekat, saspek terjadi metastase. N2 : Secara klinis pada palpasi kelenjar limfe servikal kontra- lateral atau bilateral dapat teraba dan tidak melekat, subjek terjadi metastase. N3 : Secara klinis limf nod teraba dan melekat, suspek terjadi metastase. M Metastase jarak jauh : MO : Tidak ada metastase M1 : Tanda-tanda klinis dan radio-grafis dijumpai adanya metastase melewati kelenjar limfe servikal. Kelompok stadium klinik karsinoma rongga mulut:
Stadium l : T1 N0 M0 Stadium 2 : T2 N0 M0 Stadium 3 : T3 N0 M0 : T1 N1 M0 : T2 N1 M0 : T3 N1 M0 Stadium 4 : T1 N2 M0 T1 N3 M0 T2 N2 M0 T2 N3 M0 T3 N2 M0 T3 N3 M0 Atau setiap T atau N dengan M1 2.5 Histopatologi Karsinoma sel skuamous secara histologis menunjukkan proliferasi sel-sel epitel skuamosa. Terlihat sel-sel yang atipia disertai perubahan bentuk rete peg processus, pembentukan keratin yang abnormal, pertambahan proliferasi basaloid sel, susunan sel menjadi tidak teratur, dan membentuk tumor nest (anak tumor) yang berinfiltrasi ke jaringan sekitarnya atau membentuk anak sebar ke organ lain (metastase). 22 WHO mengklasifikasikan SCC secara histologis menjadi: l. Well differentiated (Grade I) : yaitu proliferasi sel-sel tumor di mana sel-sel basaloid tersebut masih berdiferensiasi dengan baik membentuk keratin (keratin pearl) (Gambar 7) 2. Moderate diffirentiated (Grade II) : yaitu proliferasi sel-sel tumor di mana
sebagian sel-sel basaloid tersebut masih menunjukkan diferensiasi, membentuk keratin (Gambar 8) 3. Poorly differentiated (Grade III) : yaitu proliferasi sel sel tumor di mana seluruh sel-sel basaloid tidak berdiferensiasi membentuk keratin, sehingga sel sulit dikenali lagi (Gambar 9) Gambar 8: Histopatologis SCC well differentiated. Terlihat proliferasi sel-sel Skuamosa disertai pembentukan keratin (keratin pearl) (tanda panah) Gambaran 9: Histopatologis SCC moderet differentiated. Terlihat proliferasi sel Karsinoma
Gambar 10: Histopatologi SCC poorly differentiated. Terlihat proliferasi sel karsinoma tanpa adanya diferensiasi sel sehingga sel sulit dikenali 2.6 Diagnosa Pemeriksaan klinis, pemeriksaan patologi, dan pemeriksaan radiologi merupakan metode yang dapat mendukung diagnose dini kanker di rongga mulut. 6 2.6.1 Pemeriksaan klinis Pemeriksaan klinis adalah pemeriksaan dengan cara anamnesa dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan klinik merupakan pemeriksaan yang paling penting, karena hasil pemeriksaaan inilah ditentukan apakah ada atau tidak dugaan penderita menderita kanker dan apakah perlu pemeriksaan lebih lanjut. Anamnesa dilakukan dengan cara kuisioner kepada penderita dan keluarganya tentang identitas pasien, keluhan utama, riwayat penyakit yang diderita, riwayat penyakit gigi dan mulut masa lalu, riwayat medik, riwayat keluarga dan sosial. 24 Sedangkan pemeriksaan fisik dilakukan pemeriksaan umun, pemeriksaan lokal, dan status regional. Pemeriksaan umum meliputi pemeriksaan penampilan, keadaan
umum, dan metastase jauh serta pemeriksaan lokal dengan cara inspeksi dan palpasi bimanual. 7 Kelainan dalam rongga mulut diperiksa dengan cara inspeksi dan palpasi dengan bantuan spatel lidah dan penerangan. Seluruh rongga mulut dilihat mulai dari bibir sampai orofaring posterior. Perabaan lesi rongga mulut dilakukan dengan memasukkan 1-2 jari ke dalam rongga mulut. Untuk menentukan dalamnya lesi dilakukan dengan perabaan bimanual. 7 2.6.2 Pemeriksaan Patologi Pemeriksaan mikroskopis dibutuhkan untuk mendiagnosis displasia atau atipia yang menggambarkan kisaran abnormalitas selular, termasuk perubahan ukuran sel dan morfologi sel, gambaran peningkatan mitotik, hiperkromatisme dan perubahan pada ulserasi dan maturasi selular yang normal. 6 Gambaran displasia ringan, sedang atau parah menunjukkan keabnormalan epitel dan keparahan. Bila ketidak abnormalan ini tidak melibatkan ketebalan yang penuh dari epitel, maka didiagnosa carcinoma in situ dan bila membrane basement terkena dan mengalami invasi jaringan ikat didiagnosa sebagai karsinoma. 2.6.3 Pemeriksaan Radiologi Terdiri dari radiologi rutin, Computed Tomography (CT), Magneting Resonanse imaging (MRI) dan Ultra Sonografi dapat menunjukkan keterlibatan tulang dan perluasan lesi. 6 2.7 Perawatan
Perawatan kanker rongga mulut tergantung pada tipe sel, derajat differensiasi, tempat, ukuran dan lokasi lesi primer, status kelenjar getah bening, keterlibatan tulang untuk mencapai tepi bedah yang adekuat, kemampuan untuk melindungi fungsi penelanan, berbicara, status fisik dan mental pasien, pemeriksaan keseluruhan dari komplikasi yang potensial dari setiap terapi, pengalaman ahli bedah, radiotherapist dan keinginan serta kooperatifan pasien. 6 Kemoterapi dan pembedahan digunakan dalam pengobatan kanker mulut. Pembedahan atau Kemoterapi dapat digunakan untuk lesi T1 dan T2, sedangkan kanker stadium lanjut dilakukan dengan gabungan kemoterapi dan pembedaha BAB 3 LAPORAN KASUS Pada tanggal 9 Agustus 2010, seorang pasien perempuan berusia 67 tahun, datang berobat ke Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan. Pasien mengeluh terhadap benjolan di bagian pipi dalam rongga mulut yang awalnya sebesar biji jagung yang sudah terjadi selama 2 tahun yang lalu. Benjolan tersebut lama kelamaan semakin membesar. Akibat adanya pembesaran tersebut, pasien merasa terganggu akan penampilan wajah yang cenderung besar sebelah dipipi kanan dan mengalami kesulitan saat mengunyah makanan karena rahang tidak leluasa dan sakit sewaktu membuka dan menutup mulut. Berdasarkan anamnese, sewaktu benjolan sebesar guli, pasien pernah berobat ke dukun. Pengobatan yang diberikan berupa pemberian campuran gambir, kunyit, kapur, dan garam kedalam gilingan daun ubi yang akan diletakkan dibagian benjolan