GAMBARAN KARAKTERISTIK KANKER PAYUDARA DI RSUP SANGLAH TAHUN Ening-Widiana, M.T., 1 Widiana, I.K. 2. /Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah

Transkripsi

1 GAMBARAN KARAKTERISTIK KANKER PAYUDARA DI RSUP SANGLAH TAHUN Ening-Widiana, M.T., 1 Widiana, I.K. 2 1 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Udayana 2 SubBagian Bedah Onkologi, Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana /Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah ABSTRAK Latar belakang: Kanker payudara masih menjadi masalah kesehatan masyarakat Dunia. Khusus pada wanita, kanker payudara menjadi penyebab kematian nomor dua setelah kanker paru. Menurut buletin jendela data dan informasi kesehatan tahun 2013, diperkirakan jumlah pasien kanker payudara sebanyak orang di Bali. Pemilihan terapi dan menilai prognosis kanker payudara, pemeriksaan immunohistokimia menjadi salah satu diwajibkan. Tujuan studi ini untuk mengetahui gambaran karakteristik kanker payudara berdasarkan pemeriksaan imunohistokimia seperti reseptor hormon dan HER2 di RSUP Sanglah Denpasar tahun Metode: Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian deskriptif retrospektif dengan mengambil data sekunder pada pasien kanker payudara telah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia di RSUP Sanglah tahun Hasil: Dari 166 kasus kanker payudara diperiksa imunohistokimia menunjukan reseptor hormon positif ganda (ER+, PR+) 45,8%, reseptor hormon negatif ganda (ER-, PR-) 39,8%, reseptor hormon (ER+, PR-) >10 %, reseptor homornal (ER-, PR+) 3,6%, HER2 positif 64,5% dan HER2 negatif 35,5%. Berdasarkan subtipe, luminal A (ER+/PR+, HER2-) 24,7%, luminal B (ER+/PR+, HER2+) 36,8%, HER2 positif (ER-, PR-, HER2+) 24,1% dan Basal-like/TNBC (ER-, PR-, HER2-) 14,4%. Berdasarkan kategori umur, keempat subtipe ditemukan paling banyak pada umur diatas 50 tahun dan sebagian besar pasien kanker payudara tercatat pada stadium IIIB dan IIA. Kesimpulan: Hasil tersebut diatas menunjukan bahwa reseptor hormon positif ganda tercatat 76 (45,8%) dan HER2 positif sebanyak 107 (64,5%). Subtipe luminal B ditemukan lebih banyak dibandingkan dengan subtipe lainnya yaitu sebanyak 61 (36,8%). Berdasarkan umur, keempat subtipe ditemukan paling banyak pada umur diatas 50 tahun dan sebagian besar pasien kanker payudara tercatat pada stadium IIIB dan IIA. Kata Kunci: Imunohistokimia (IHC), Reseptor hormon, HER2, Subtipe kanker payudara ABSTRACT Background: Breast cancer is still a worldwide problem. Especially on women, breast cancer is the second-leading cause of death after lung cancer. Based on buletin jendela data dan informasi kesehatan at 2013, the number of breast cancer patient estimated as many as people in Bali. The selection of therapy and assessment of breast cancer s prognosis, also immunohistochemistry became obligated to do. The purpose of this study was to know the characteristic representation of breast cancer based on immunohistochemistry such as hormone receptor and HER2 at RSUP Sanglah in Method: This study used retrospective descriptive study design taking secondary data on breast cancer patient who underwent immunohistochemistry at RSUP Sanglah in Results: from 166 cases of breast cancer who underwent immunohistochemistry showed double positive on hormone receptor (ER+, PR+) 45,8%, double negative on hormone receptor (ER-, 1

2 PR-) 39,8%, hormone receptor (ER+, PR-) >10 %, hormonal receptor (ER-, PR+) 3,6%, HER2 positive 64,5% and HER2 negative 35,5%. Based on subtype, luminal A (ER+/PR+, HER2-) 24,7%, luminal B (ER+/PR+, HER2+) 36,8%, HER2 positive (ER-, PR-, HER2+) 24,1% and Basal-like/TNBC (ER-, PR-, HER2-) 14,4%. Based on age category, those four subtypes found mostly on people aged more than 50 years old and most of the breast cancer patients recorded in stage IIIB and IIA. Conclusion: the results showed that double positive hormone receptor was 76 (45,8%) and HER2 positive as many as 107 (64,5%). Luminal B subtype was found to be more frequent compared with other subtypes which were 61 (36,8%). Based on age, those four subtypes found mostly on people aged more than 50 years old and most of the breast cancer patients recorded in stage IIIB and IIA. Keywords: immunohistochemistry (IHC), hormone receptor, HER2, Breast Cancer Subtype PENDAHULUAN Kanker payudara saat ini masih menjadi masalah kesehatan masyarakat Dunia. Khusus pada kaum wanita, kanker payudara menjadi penyebab kematian nomor dua setelah kanker paru. Angka kejadiannya merupakan jenis kanker terbanyak didiagnosis pada wanita di wilayah ASEAN dan pada umumnya di Dunia. 1 Indonesia merupakan salah satu negara dengan insiden kanker payudara cukup tinggi, diikuti oleh Jepang, Malaysia, Filipina, Singapura, Sri Lanka, dan Taiwan. 2 Negara ASEAN, Singapura menempati peringkat tertinggi dengan rerata insiden kanker payudara terbanyak yakni, 59.9% per penduduk, sedangkan Indonesia merupakan negara dengan angka kematian kanker payudara tertinggi yakni, 36.2% per penduduk. 1 Kanker payudara di Indonesia merupakan urutan kedua kasus kanker terbanyak pada wanita setelah kanker leher rahim. 2,3 Berdasarkan data International Agency for Research on Cancer (IARC), diketahui bahwa pada tahun 2012 presentase insiden kanker payudara pada wanita di Indonesia sebesar 43.3% dan presentase kematian sebesar 12.9%. 4 Data jumlah penderita kanker payudara di Bali masih belum diketahui secara rinci. Menurut Buletin Jendela Data dan Informasi Kesehatan tahun 2013, skrining awal kanker payudara telah dilakukan kepada orang di Bali, dari hasil sekrining tersebut diperkirakan jumlah pasien kanker payudara adalah sebanyak orang. 4 Dalam pemilihan terapi dan memprediksi prognosis, pemeriksaan immunohistokimia (IHC) menjadi salah satu pemeriksaan diwajibkan. Pemeriksaan IHC merupakan suatu teknik digunakan untuk mengkarakterisasi protein intraseluler atau permukaan sel pada jaringan tubuh. 5 2

3 Pemeriksaan ini dilakukan sebagai langkah awal menentukan diagnosis, terapi serta prognosis terhadap pasien kanker payudara. 5 Pada pemeriksaan IHC, subtipe dari sel kanker payudara telah dapat diidentifikasi dengan menggunakan profil ekspresi gen, diproses secara kompleks dan relatif mahal. Subtipe sel diidentifikasi dengan menggunakan biological marker kemudian akan memperlihatkan ada atau tidaknya reseptor estrogen (ER+/ER-), reseptor progesteron (PR+/PR-) dan Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2+/HER2-). Subtipe sel kanker payudara ini semakin dikembangkan sebagai langkah awal pemilihan terapi dan memprediksi prognosis pasien kanker payudara. 5,6 Pada St. Gallen 2015, mengatakan bahwa kanker payudara terbagi atas empat subtipe diidentifikasi berdasarkan ER dan PR berlebihan atau tidak ada sama sekali dan adanya amplifikasi berlebihan pada onkogen HER2. 5,7 Empat subtipe sudah dikenal adalah luminal A, luminal B, HER2 positif dan Basal-like sering ditemukan yaitu Triple Negative Breast cancer (TNBC). 7 Luminal A merupakan subtipe paling sering ditemukan sekitar 50-60% dari seluruh subtipe kanker payudara. Pada luminal A terjadi peningkatan pada ER dan menurunnya proliferasi gen kanker terkait. 5,6 Pasien kanker payudara dengan subtipe luminal A memiliki prognosis lebih baik dan memiliki tingkat kekambuhan lebih rendah dari subtipe lainnya. 6 Subtipe luminal B ditemukan sekitar 15-20% dari seluruh subtipe kanker payudara dan memiliki fenotipe lebih agresif, dengan tingkat keganasan tinggi, indeks proliferasi dan prognosis lebih buruk dibandingkan dengan luminal A. 5,6 Subtipe ini memiliki tingkat kekambuhan lebih tinggi dan apabila hal tersebut terjadi maka, tingkat kelangsungan hidup menjadi lebih rendah dibandingkan dengan luminal A. 6 Seluruh pasien kanker payudara dengan subtipe luminal diberikan hormon terapi karena dinilai memberikan hasil lebih baik dalam terapi. 6,8 Subtipe HER2 positif ditemukan sekitar 15-20% dari subtipe kanker payudara. HER2 positif baik secara biologis ataupun klinis bersifat lebih agresif, dan memiliki tingkat metastasis ke otak dan paru-paru lebih tinggi dibandingkan dengan subtipe luminal. 6 Subtipe ini ditandai dengan peningkatan ekspresi gen HER2 dan gen lain terkait dengan jalur HER2. Subtipe HER2 positif memiliki prognosis buruk. 5,6,8 Basal-like terdiri atas banyak jenis. Salah satu jenis Basal-like sering ditemukan 3

4 adalah TNBC. Pada klasifikasi IHC, Basallike/TNBC merupakan subtipe tidak mengekspresikan ER, PR dan HER2. Perlu dijelaskan bahwa TNBC dan Basal-like tidak sepenuhnya sama, dan ada sekitar 20-30% hal ini tidak sesuai pada studi. 5,6 Seperti halnya HER2 positif, pasien dengan subtipe ini memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan pasien dengan subtipe luminal. Pada subtipe HER2 positif dan Basal-like/TNBC, terapi disarankan adalah berbasis adjuvan kemoterapi. 8 Pada beberapa penelitian mengatakan bahwa pemeriksaan IHC dapat mengklasifikasi subtipe, karakteristik genetik dan molekuler berhubungan erat dan dapat membantu prognosis, agresivitas tumor, dan pemilihan terapi pada pasien kanker payudara. 5,7,8 Berdasarkan hal tersebut, pemeriksaan IHC diharapkan dapat dilakukan pada seluruh pasien kanker payudara. Penelitian mengenai pemeriksaan IHC di Bali belum banyak dilakukan, sehingga peneliti tertarik untuk meneliti gambaran karakteristik pasien kanker payudara di RSUP Sanglah Denpasar tahun METODE Penelitian ini menggunakan studi deskriptif retrospektif. Data penelitian diambil dari data pasien telah ditegakan diagnosis kanker payudara berdasarkan imunohistokimia / IHC. Pengumpulan data dilakukan pada bulan Maret 2016 dan data ini merupakan data sekunder diperoleh dari data rekam medis pasien kanker payudara di Sub Bagian Bedah Onkologi, Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar tahun Sampel penelitian diambil menggunakan sistem total sampling. Kriteria inklusi mencakup seluruh data pasien kanker payudara telah dilakukan pemeriksaan IHC pada tahun disertai dengan informasi berupa umur, stadium kanker payudara, diagnosis utama patologi, terapi utama serta terapi adjuvant. Kriteria eksklusi adalah pasien dengan rekam medik tidak lengkap. Data kemudian akan diolah dengan menggunakan program Stastistical Product and Service Solution (SPSS). Penelitian ini menyajikan data berbentuk ketegorik dan dianalisis dengan cara deskriptif. Kemudian data akan diringkas dalam bentuk tabel-tabel distribusi frekuensi dan grafik. HASIL Tabel 1. Karakteristik Pasien Kanker Payudara di RSUP Sanglah Tahun

5 Karakteristik N=166 Presentase Umur 40 tahun tahun tahun > 50 tahun Stadium I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Receptor hormon ER+ PR+ ER+ PR- ER- PR+ ER- PR- Ekspresi HER-2 HER-2+ HER ,9 16,9 20,4 45,8 4,2 21,7 10,2 4,8 39,8 3,6 15,7 45,8 10,8 3,6 39,8 64,5 35,5 Pemeriksaan IHC pada pasien kanker payudara di RSUP Sanglah sudah semakin rutin dikerjakan. Hal ini terbukti dari data penelitian diambil dari Sub Bagian Bedah Onkologi di Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah, didapatkan kasus kanker payudara pada tahun dilakukan pemeriksaan IHC adalah sebanyak 166 kasus. Distribusi dari data hasil IHC pada tabel diatas menunjukkan bahwa, berdasarkan umur ditemukan kejadian paling banyak pada umur lebih dari 50 tahun sedangkan dari distribusi stadium sebagian besar pasien kanker payudara tercatat di RSUP Sanglah berada pada stadium IIIB dan diikuti stadium IIA. Hasil IHC menunjukan deteksi reseptor hormon terbanyak pada pasien kanker payudara adalah reseptor hormon positif ganda (ER+, PR+) dengan jumlah 76 (45,8%) kasus, reseptor hormon negatif ganda (ER-, PR-) kedua tertinggi jumlah 66 (39,8%) kasus, reseptor hormon (ER+, PR-) menunjukan lebih dari 10% sedangkan reseptor homornal (ER-, PR+) presentase terendah yaitu 3,6%. Pemeriksaan terhadap HER2, didapatkan HER2 positif dengan jumlah 107 (64,5%) kasus dan HER2 negatif jumlah 59 (35,5%) kasus. Dilihat dari distribusi reseptor hormon menunjukkan angka tertinggi adalah ER+, PR+ dan terendah ER-, PR+ sedangkan HER2+ 64,5% dan HER2 35,5% hal ini menunjukan angka berbeda bila merujuk dari hasil studi pada umumnya yaitu HER2 positif berkisar %. 5

6 Subtipe Kanker Payudara di RSUP Sanglah Tahun Berdasarkan pemeriksaan IHC tersebut akan mudah diketahui subtipe kanker payudara di RSUP Sanglah Denpasar. Subtipe luminal B (ER+/PR+, HER2+) ditemukan paling banyak dibandingkan dengan subtipe lainnya yaitu sebanyak 61 (36,8%) kasus. Jenis subtipe Basal-like/TNBC (ER-, PR-, HER2-) paling sedikit ditemukan 24 (14,4%) kasus. Sedangkan Subtipe luminal A (ER+/PR+, HER2-) dan HER2 positif (ER-, PR-, HER2+) ditemukan hampir sama yaitu 41 (24,7%) kasus dan 40 (24,1%) kasus. Distribusi subtipe kanker payudara pada pasien dapat dilihat lebih jelas pada grafik 1 dan 2. Grafik 1. Distribusi subtipe kanker payudara tahun Grafik 2. Persentase distribusi subtipe kanker payudara tahun PEMBAHASAN Pemeriksaan IHC sudah ada sejak tahun 2003, dan dua tahun terakhir sudah dikerjakan secara rutin di RSUP Sanglah. Pemeriksaan IHC dulunya dikenal dengan pemeriksaan mahal, kini dapat dilakukan karena telah masuk kedalam salah satu pemeriksaan laboratorium ditanggung oleh asuransi kesehatan milik Negara seperti BPJS. Hal ini tentu akan berdampak menjadi lebih baik kedepannya bagi perkembangan terapi dan penilaian prognosis bagi pasien kanker payudara. Berdasarkan pemeriksaan IHC telah dilakukan secara keseluruhan, reseptor hormon positif ganda (ER+, PR+) merupakan kasus terbanyak ditemukan 6

7 dengan jumlah 76 (45,8%) kasus. Merujuk penelitian di Eropa pada kasus kanker payudara etnis Eropa dan Arab/Maroccan dengan jumlah sampel sebanyak 350 kasus etnis Eropa dan 91 etnis kasus Arab/Maroccan, menunjukan hasil tidak banyak berbeda yaitu 86% dan 76%. 9 Hasil serupa ditemukan pada penelitian lainnya di Asia Tenggara dengan presentase 62,5% dan penelitian di Cina dengan presentase 73,8%. 10,11 Hasil serupa ditemukan pula pada penelitian dengan sampel sebanyak 346 kasus pada etnis Asia di Amerika. Studi ini menemukan bahwa, wanita etnis Korea Selatan dan Filipina memiliki reseptor hormon positif lebih rendah yaitu sekitar 68% dan 54,2% dibandingkan dengan wanita etnis Cina dan Jepang yaitu 82,1% dan 82,5%, namun hal ini menunjukan bahwa etnis Asia memiliki presentase lebih dari 50% untuk reseptor hormon positif. 12 Berdasarkan hal tersebut, perbedaan nilai reseptor hormon ini mungkin dipengaruhi oleh faktor ras dan etnis di tiap wilayah. Sebagian besar ras dan etnis dikatakan memiliki kecenderungan untuk memiliki reseptor hormon positif lebih banyak daripada reseptor hormon negatif. Jumlah sampel terbatas dan berbeda tiap wilayah penelitian mungkin juga mempengaruhi perbedaan hasil penelitian. 13 Selain reseptor hormon positif ikut berperan dalam pemilihan terapi pada pasien kanker payudara adalah nilai HER2. Pada penelitian ini ditemukan frekuensi cukup tinggi pada HER2 positif sebanyak 107 (64,5%) kasus dan hasil HER2 negatif sebanyak 59 (35,5%) kasus. Penelitian ini menunjukan hasil HER2 positif lebih dominan pada tahun Hasil serupa ditemukan di Brazil dengan presentasi HER2 positif yaitu 68,77%. 14 Hasil ini berbeda pada penelitian lainnya dengan sampel mendapatkan hasil HER2 negatif lebih tinggi yaitu 64,4% dibandingkan dengan HER2 positif di Asia Tenggara. 10 Penelitian di Cina juga mendukung penelitian diatas dengan hasil HER2 negatif sebanyak 61,4%. 11 Berdasarkan hasil diatas, pemeriksaan HER2 hendaknya mendapat perhatian bersamaan dengan pemeriksaan reseptor hormon. Hal ini disebabkan pemilihan terapi berbeda (personalize) dan prognosis pada pasien kanker. HER2 positif dikaitkan dengan prognosis buruk serta adanya kecenderungan terjadinya metastasis ke organ lain, rekurensi, dan mortalitas tinggi. Pemeriksaan subtipe kanker payudara di RSUP Sanglah didominasi oleh subtipe luminal. Luminal B ditemukan paling banyak yaitu, 61 (36,8%) kasus dan subtipe luminal A ditemukan sebanyak 41 (24,7%) 7

8 kasus. Jenis subtipe lainnya, HER2 positif (ER-, PR-, HER2+) ditemukan hampir sama banyaknya dengan luminal A sebanyak 40 (24,1%) kasus dan Basal-like/TNBC hanya ditemukan 24 (14,4%) kasus. Pada studi di Brazil juga menemukan subtipe luminal lebih banyak dibandingkan subtipe lainnya dengan presentase subtipe luminal B 44,61% lebih besar dibandingkan dengan luminal A 23,79%, sedangkan HER2 positif dan Basallike/TNBC hanya ditemukan sebanyak 14,50% dan 17,10%. 14 Penelitian lainnya di Cina juga menemukan hal serupa dengan didominasi oleh luminal B sebanyak 51,5%. 11 Penelitian di Yogyakarta menemukan bahwa subtipe luminal A lebih banyak ditemukan dengan presentase 38,1% sedangkan luminal B hanya 16,7%. 13 Salah satu penelitian di Asia Tenggara juga didominasi oleh subtipe luminal A dengan 45,8%. Bila diperhatikan, penelitian ini hampir sama dengan sebagian besar penelitian menyatakan bahwa subtipe luminal merupakan subtipe paling sering ditemukan pada pasien kanker payudara dibandingkan dengan subtipe HER2 positif dan Basal-like/TNBC di RSUP Sanglah. Subtipe luminal memiliki karakteristik mempengaruhi reseptor hormon pada pemeriksaan IHC. Subtipe ini merupakan faktor prediktif utama untuk terapi hormon. Pada luminal A dikatakan memiliki prognosis lebih baik dibandingkan subtipe lainnya. Berbeda dengan luminal A, luminal B cenderung memiliki prognosis lebih buruk, walaupun secara sama dilakukan pengobatan dengan terapi hormon. Hal tersebut disebabkan proliferasi sel kanker lebih tinggi pada luminal B dibandingkan dengan luminal A. Pada pasien kanker payudara subtipe HER2 positif dan Basallike/TNBC keduanya memiliki prognosis buruk dibandingkan dengan subtipe luminal. Pada subtipe ini pemberian terapi kombinasi menjadi pilihan seperti kemoterapi dan terapi target (targeting therapy). Luminal merupakan subtipe lebih sering ditemukan pada usia tua, sedangkan subtipe Basal-like/TNBC dan HER2 positif lebih sering pada usia muda. 13 Berdasarkan pernyataan tersebut, hasil penelitian diperoleh di RSUP Sanglah menemukan hal serupa, dimana subtipe luminal ditemukan paling banyak pada pasien berumur lebih dari 50 tahun, sedangkan subtipe Basallike/TNBC ditemukan lebih banyak pada pasien berumur kurang dari 50 tahun. Pada subtipe HER2 positif, ditemukan jumlah kasus sama antara pasien berumur lebih dari 50 tahun ataupun kurang dari 50 tahun, Sebagian besar pasien kanker payudara tercatat di RSUP Sanglah berada pada 8

9 stadium III yaitu IIIB dan diikuti oleh stadium II yaitu IIA. Insiden kanker payudara di negara maju terutama Amerika bisa mencapai dua kali lipat dibandingkan dengan Asia, dan mayoritas terjadi pada stadium awal. 13 Berbeda dengan hasil penelitian dimana kasus kanker payudara banyak ditemukan pada stadium lanjut. Hal tersebut mungkin dikarenakan program deteksi dini kurang dan juga masyarakat masih kurang mendapatkan informasi mengenai masalah ini. Penelitian di Yogyakarta menemukan bahwa subtipe kanker payudara memiliki hubungan signifikan antara umur dan karakteristik klinikopatologis berupa stadium dan grading histopatologis kanker payudara. 13 Penelitian ini masih belum menggambarkan keseluruhan populasi pasien kanker payudara di Bali tahun Hal ini disebabkan karena data diperoleh hanya bersumber dari data pasien datang dan melakukan pemeriksaan di RSUP Sanglah Denpasar. Pasien kanker payudara lainnya mungkin datang ke rumah sakit lainnya atau tidak mencari bantuan medis sehingga tidak tercatat pada penelitian ini. SIMPULAN Pemeriksaan IHC pada pasien kanker payudara di RSUP Sanglah tahun sudah tercatat sebanyak 166 kasus. Pada kategori umur, keempat subtipe ditemukan paling banyak pada umur lebih dari 50 tahun dan sebagian besar pasien kanker payudara tercatat di RSUP Sanglah Denpasar berada pada stadium IIIB dan IIA. Reseptor hormon positif ganda ditemukan dengan 45,8% dan reseptor hormon negatif ganda menempati peringkat kedua dengan 39,8%, sedangkan reseptor hormon lainnya menunjukan presentase lebih rendah yakni pada (ER+, PR-) 10% dan (ER-, PR+) 3,6%. Pada pemeriksaan HER2, didapatkan HER2 positif sebanyak 64,5% dan HER2 negatif sebanyak 35,5%. Subtipe luminal B ditemukan paling banyak dibandingkan dengan subtipe lainnya yaitu 36,8%. Jenis subtipe Basal-like/TNBC paling sedikit ditemukan yaitu, 14,4%, Sedangkan subtipe luminal A dan HER2 positif ditemukan hampir sama banyaknya yaitu 24,7% dan 24,1%. DAFTAR PUSTAKA 1. Kimman M, Norman R, Jan S, Kingston D, Woodward M. The Burden of Cancer in Member Countries of the Association of Southeast Asian Nations (ASEAN). Asian Pacific J Cancer Prev 2012; 13:

10 2. McDonald M, Hertz RP, Lowenthal SWP. The Burden of Cancer in Asia. PFIZER Medical Division Youlden DR, Cramb SM, Dunn NAM, Muller JM, Pyke CM, Baade PD. The Descriptive Epidemiology of Female Breast Cancer: An International Comparison of Screening, Incidence, Survival and Mortality. Elsevier Cancer Epidemiology 2012; 36: Primadi O, Budijanto D, Kurniasih N, Wahidin M, Sabrida, H, Tehuteru ES, Adriana, Wiradinata D. Buletin Jendela Data dan Informasi Kesehatan. Bakti Husada Kementrian Kesehatan RI Zaha DC. Significance of Immunohistochemistry in Breast Cancer. World J Clin Oncol 2014; 5(3): Yersal O, Barutca S. Biological Subtypes of Breast Cancer: Prognostic and Therapeutic Implications. World J Clin Oncol 2014; 5(3): Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, Thurlimann B, Senn HJ. Tailoring Therapies - Improving the Management of Early Breast Cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Annals of Oncology Advance Phipps AI, Li CI. Breast Cancer Biology and Clinical Characteristics Breast Cancer Epidemiology. Springer Science and Business Media, LLC Preat F, Simon P, Noel JC. Differences in Breast Carcinoma Immunohistochemical Subtypes Between Immigrant Arab and European Women. Biomed Central Diagnostic Pathology 2014; 9: Hashmi AA, Edhi MM, Naqvi H, Khurshid A, Faridi N. Molecular Subtypes of Breast Cancer in South Asian Population by Immunohistochemical Profile and Her2neu Gene Amplification by FISH Technique: Association with other Clinicopathologic Parameters. The Breast Journal 2014; 20(6): Si W, Li Y, Han Y, Zhang F, Wang Y, Li Y, Linghu RX, Zhang X, Yang J. Epidemiological and Clinicopathological Trends of Breast Cancer in Chinese Patients During 1993 to Medicine. 2015; 94(26). 12. Chuang E, Christos P, Flam A, McCarville K, Forst M, Shin S, Vahdat L, Swistel A, Simmons R, Osborne M, Moore A, Mazumdar M, Klein P. Breast Cancer Subtypes in Asian-Americans Differ According to Asian Ethnic Group. 10

11 Immigr Minor Health. 2012; 14(5): Widodo I, Dwianingsih EK, Triningsih E, Utoro T, Soeripto. Clinicopathological Features of Indonesian Breast Cancers with Different Molecular Subtypes. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(15): Andrade ACDM, Junior CHF, Guimaraes BD, Barros AWP, Almeida GSD, Weller M. Molecular Breast Cancer Subtypes and Therapies in A Public Hospital of Northeastern Brazil. BMC Women's Health 2014; 14: