SOREVENIB VS TACE PADA HEPATOCELULAR CARCINOMA STADIUM LANJUT EVIDENCE BASED CASE REPORT

Transkripsi

1 SOREVENIB VS TACE PADA HEPATOCELULAR CARCINOMA STADIUM LANJUT EVIDENCE BASED CASE REPORT Oleh: dr. Ardi Ardian NPM: : PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO JAKARTA, DESEMBER 2013

2 BAB I PENDAHULUAN Hepatocellular Carcinoma (HCC) masih merupakan masalah kesehatan diseluruh dunia, dimana tercatat merupakan kanker terbanyak keenam diseluruh dunia, dan penyebab kematian ke tiga karena kanker. Karakteristik dari tumor ini adalah biasa terjadi pada pasien dengan sirhosis hati atau pasien dengan penyakit hati yang sudah lanjut, sehingga mempunyai prognosa yang buruk. Selain merupakan jenis tumor yang kemoresisten, angka survival tumor ini tergantung pada fungsi liver yang masih ada bukan karena progrsifitas kankernya, sehingga pilihan terapi terkendala dengan hepatotoksisitas obat... 1,3,8 Dalam strategi penatalaksanaan suatu lesi HCC, penilaian dari luasnya tumor atau staging merupakan hal yang penting. BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer) staging system merupakan sistem staging yang direkomendasikan dalam penilaian suatu lesi HCC. 3 dimana dalam sistem ini mencakup variabel prognostik berdasarkan status tumor, fungsi liver, dan penampilan klinis dari pasien. 2,3,8 Klasifikasi BCLC membagi pasien HCC menjadi 5 kelas yaitu 0, A,B,C,D. 1,3 1. BCLC stadium 0 ( very early) didefinisikan sebagai single tumor dengan ukuran < 2 cm, tanpa invasi vaskuler dengan performance status (ECOG) yang baik yaitu ECOG 0, denga fungsi hati yang baik ( kelas Child Pugh A). Belum ada terapi yang jelas terhadap HCC kelas ini, beberapa studi yang ada menunjukkan angka 5 tahun survival rate yang tinggi yaitu 80-90% pada pasien stadium ini yang menjalani reseksi dan transplantasi hati atau ablasi local. 2. BCLC kelas A ( Early HCC) didefinisikan sebagai tumor tunggal (single) dengan ukuran > 2 cm atau 3 nodul dengan ukuran < 3 cm, ECOG 0, Child Pugh kelas A atau B. Terapi yang disarankan pada lesi nodul tunggal dengan diameter kurang dari 5 cm dengan status penampilan yang baik serta fungsi hati yang juga baik adalah reseksi massa tumor. 3. BCLC kelas B ( Intermediate HCC) didefinisikan sebagai Untreated yaitu multinodul, asimptomatik, tanpa invasi vaskuler. Median survival pada kelas ini adalah 16 bulan. Terapi yang disarankan adalah kemoembolisasi (TACE) 4. BCLC kelas C ( Advanced HCC) didefinisikan sebagai pasien HCC dengan disertai gejala karena tumor ( simptomatik tumor) dengan ECOG 1-2, invasi makrovaskuler, ( invasi segmental atau portal), atau metastase ekstra hepatik. Median survival pada kelas ini adalah 6 bulan. Terapi yang diberikan pada kelas ini adalah Sorafenib, suatu inhibitor tirosin kinase.. 5. End stage HCC didefinisikan sebagai tumor HCC pada pasien dengan status penampilan yang buruk, (ECOG 3-4), sebagai akibat adanya disabilitas yang berhubungan dengan tumor. Median survival pada kelas ini berkisar antara 3-4 bulan. Dari klasifikasi tersebut, jelas bahwa terapi bedah ( reseksi atau transplantasi) ataupun percutaneus thermal therapy ( radiofrequency atau ablasi) terutama ditujukan untuk HCC stadium awal, sedangkan terapi intervensi seperti transarteri kemoterapi atau TACE untuk stadium Intermediate, sedangkan terapi sistemik untuk

3 kasus stadium lanjut. Sedangkan pada kasus end stage, dengan fungsi liver yang sangat menurun, terapi suportif merupakan pilihannya. 8 KEMOEMBOLISASI PADA HCC ( TACE) Seperti disebutkan sebelumnya bahwa modalitas terapi ini merupakan pilihan pertama pada kasus kasus Unresectable HCC atau pada kasus intermediate HCC yaitu tumor besar atau multifocal yang tidak memiliki invasi vaskuler atau penyebaran ekstra hepatik dan pada kasus yang tidak memungkinkan untuk dilakukan ablasi perkutaneus. seperti tumor dengan lokasi yang dekat dengan kandung empedu atau percabangan bilier atau pembuluh darah serta pada kasus dengan komorbiditas medis. 1,3. TACE memanfaatkan suplai arterial hepatik dari HCC sebagai sasaran pemberian agen kemoterapetik yang biasanya dicampur dengan lipiodol yang diikuti dengan embolisasi atau penurunan aliran arterial dengan menggunakan berbagai tipe partikel, sementara menyelamatkan sekitar parenkim hati. Akibatnya terdapat kerusakan iskemia dari massa tumor dan meningkatkan konsentrasi obat dalam tumor. 1.3 Agen kemoterapi yang biasa digunakan adalah antara lain doksorubicin, cisplatin, epirubicin, mitoxantron, atau mitomicin. Lipiodol hampir selalu digunakan sebagai kendaraan untuk untuk mengangkut dan melokalisasi obat kemoterapetik didalam tumor. Sementara obstruksi pembuluh darah arteri hepatic biasanya dicapai dengan partikel partikel gelfoam selain bisa juga digunakan alcohol polivinil, mikrosfer tepung kumparan metalik, atau gumpalan darah autologus. Dosis lipiodolmdan agen kemoterapetik tergantung pada ukuran dan vaskularitas tumor. Tujuan akhir dari terapi ini adalah tercapainya keadaan stasis dalam pembuluih darah arteri pemberi makan tumor atau munculnya lipiodol dalam cabang cabang vena portal dekat tumor. 1,2 Kelemahan dari terapi ini adalah efek hepatik hipoksia yang ditimbulkan akibat embolisasi merangsang pembentukan angiogenesis dengan peningkatan VEGF sehingga merangsang terbentuknya angiogenesis dan progresifitas tumor. 7,8 Komplikasi utama dari TACE adalah sindroma pasca embolisasi yaitu yang ditandai dengan mual muntah, nyeri abdomen dan demam setelah prosedur tindakan. Selain itu terdapat komplikasi yang meskipun jarang, tetapi perlu mendapatkan perhatian yang serius, diantaranya adalah insufisiensi hepatik, abses hati, infark parenkim, aneurisma intra hepatik, emboli paru, kolesistitis iskemik, atau infark kandung empedu, depresi sumsum tulang, rupture hati dan ulserasi gaster atau duodenum. TACE tidak menimbulkan disfungsi hati pada sirosis Child Pugh A atau B meskipun adanya embolisasi dari pembuluh arteri hepatik yang relatif berdekatan letaknya. 1 TERAPI SISTEMIK PADA HCC Sorefenib merupakan terapi sistemik pada HCC stadium lanjut (invasi pembuluh darah atau penyebaran ekstrahepatik) yang tidak cocok dengan terapi lokoregional dan yang mempunyai fungsi hati Child Pugh kelas A, tetapi dapat pula digunakan secara hati hati pada fungsi hati CP kelas B Sorafenib merupakan penghambat multikinase oral dengan cara menghambat faktor pertumbuhan dari vaskuler endotelial (VEGFR) dan reseptor faktor pertumbuhan

4 trombosit, sehingga mempunyai efek antiproliferatif, antiangiogenik, dan stabilisasi massa tumor. 1,8 Studi pada pasien HCC stadium lanjut, pengobatan dengan sorefenib mampu memperpanjang ketahanan hidup terlepas dari usia para pasien, status performa, dan besar tumor ( invasi vaskuler atau penyebaran ekstra hepatik). Efek samping atau kejadian yang tidak diinginkan adalah diare, reaksi kulit tangan dan kaki (Hand and foot syndrom) dan ruam / deskuamasi. Penyebab paling umum dari interupsi pengobatan atau pengurangan dosis adalah reaksi kulit tangan dan kaki, ruam serta diare. 3 EASL Guideline ( European Association for study of the liver) merekomendasikan sorefenib pada kasus HCC tingkat Advance BCLC C pada pasien dengan fungsi hati Child Pugh A atau pada kasus kasus yang mengalami progresi setelah terapi lokoregional. 3 TACE VS SORAFENIB PADA HCC Seperti disebutkan diatas Sorafenib diindikasikan pada kasus Advanced HCC. Tetapi terapi dengan agen sistemik ini memiliki kekurangan dalam hal respon rate tumor yang rendah, keuntungan survival yang minimal dan kejadian efek samping nya yang cukup tinggi. Sementara TACE merupakan modalitas terapetik paliatif terpilih pada kasus HCC yang tidak resektabel. Biasanya diindikasikan pada pasien dengan fungsi hati yang masih baik, tumor yang multinodul, dan tanpa invasi vaskuler, tetapi TACE dikontraindikasikan pada advanced tumor dengan thrombus pada vena porta (PVTT). Di negara Jepang, pada kasus dengan penyebaran ekstrahepatik yang minimal dan lokal kontrol tumor merupakan dasar pemikiran yang utama pada penatalaksanaan kasus maka TACE dijadikan salah satu pilihan terapi 4 Data yang menunjukkan bahwa 2/3 psien advanced HCC meninggal bukan karena progresi ataupun metastase dari tumor primer melainkan karena gagal hati atau progresi tumor intrahepatik, maka muncul pemikiran untuk melakukan terapi radikal dengan target tumor primer pada liver dengan menggunakan modlitas terapi TACE. 4 Beberapa penelitian yang melibatkan pasien HCC dengan metastase ekstra hepatik dan atau invasi vaskuler yang menjalani terapi TACE menghasilkan hasil yang menguntungkan bagi pasien. 5 Dengan kenyataan yang ada, dimana pasien HCC sering datang ke layanan kesehatan pada tingkatan penyakit yang sudah lanjut,dan terbatasnya akses terapi Sorefenib pada pasien karena harga obat yang mahal serta jaminan kesehatan yang tidak mampu untuk menjamin pembiayaan obat tersebut dalam jangka waktu yang lama, maka berdasarkan penelitian yang telah ada makalah EBCR ini mencoba membandingkan keefektifan antara terapi TACE dengan Soravenib pada kasus HCC stadium lanjut.

5 BAB II ILUSTRASI KASUS Laki laki, 43 tahun, terdiagnosa hepatitis B sejak tahun 1999 saat mengikuti kegiatan donor darah, setelah itu pasien berobat ke klinik setempat, dikatakan terdapat peningkatan enzim hati dan pasien melanjutkan pengobatan dengan minum ekstrak temulawak selama 1 tahun secara terus menerus. 3 bulan yang lalu, pasien mulai merasakan sering lemas dan nyeri perut yang hilang timbul, berobat ke dokter dikatakan gangguan lambung dan minum obat gastritis. Karena keluhan tidak mereda dan dirasakan nyeri perut semakin bertambah, pasien disarankan untuk pemeriksaan USG perut. Dari hasil USG didapatkan kemungkinan tumor hati dan pasien dirujuk ke RSCM untuk terapi lanjutan. Dua minggu sebelum masuk rumah sakit pasien mengeluhkan BAB warna hitam yang hilang timbul, yang dirasakan keluhan tersebut makin banyak dan membuat badan lemas. Oleh keluarga pasien dibawa ke IGD RSCM untuk pengobatan lanjutan. dan selama perawatan di RSCM sudah dilakukan endoskopi dan ligasi sumber perdarahan. Pada pemeriksaan fisik didapatkan tanda vital yang masih normal, dengan performance status yang masih baik (nilai Karnovsky 80, ECOG 1),tidak terdapat ikterik pada pemeriksaan mata, pemeriksaan abdomen didapatkan hepatomegali 4 jari bawah arcus costae dan 3 jari dibawah prosesus xyphoideus. Tidak didapatkan stigmata sirhosis pada pemeriksaan kulit dan dada serta anggota tubuh lainnya, pemeriksaan ekstremitas didapatkan edema tungkai bilateral. minimal Pemeriksaan laboratorium darah didapatkan hasil hemoglobin 9,5 dengan MCV 81,5 fl dan MCH 27,9 pg. Jumlah lekosit 6410 /ul dan trombosit /ul kadar SGOT/SGPT masing masing 85/69 U/L dengan Albumin sedikit menurun 3,04 g/dl serta globulin 3,56 g/dl.. Bilirubin total, direk,indirek normal yaitu berturut turut 0,42/0,19/ 0,23 mg/dl dan kolinesterase 3384.u/l Untuk hemostasis, nilai prothrombin time (PT) adalah 30,4/30,7 detik dengan APTT 14,8/11,6 detik, D-Dimer 400 mg/dl dan fibrinogen 376 mg/ml.nilai AFP , sedangkan hepatitis marker pada pasien ini HBsAg reaktif, Anti HCV Non Reaktif. Nilai Child Pugh pada pasien ini adalah 6 ( Child Pugh A) Pemeriksaan USG abdomen didapatkan hasil ukuran hepar yang membesar pada lobus kanan dengan 3 buah massa isoekhoik berbatas iregulair diameter 6,82 x 6,44 x 5,10 cm. tidak tampak ascites. Sedangkan pemeriksaan MSCT abdomen hepar ukuran membesar, tampak massa HCC padat eksofilik yang berbatas tidak tegas dengan komponen nekrotik segmen 5 dan 6 hepar yang menyengat pada fase arteri dan vena serta wash out pada fase delayed berukuran 15,33 x 10,77 x 12,55 cm. Tampak massa mendapat feeding dari arteri hepatika kanan. Massa juga mendesak pancreas dan ginjal kanan ke medial. Tampak filling defect pada vena porta, curiga infiltrasi pada vena porta. Dari seluruh rangkaian pemeriksaan pada pasien ini maka disimpulkan rumusan masalah adalah Hepatocelulair Carcinoma BCLC C (advanced stage) infiltrasi vena porta dengan Child Pugh A dan ECOG score 1

6 BAB III METODE 1.Masalah klinis Pada kasus HCC stadium advanced, terapi manakah yang lebih baik antara TACE dan Sorefenib? 2. Metode Penelusuran Prosedur pencarian literarur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan menyusuri pustaka secara online melalui Cochrane Library, Science Direct dan PubMed dengan kata kunci adalah Hepatocellular Carcinoma AND ( advanced stage OR stage IV ) AND ( Treatment OR Theraphy ) AND TACE versus Sorevenib AND Survival dengan batasan publikasi bahasa inggris sampai dengan November Dari hasil pencarian didapatkan 6 buah artikel. Dari 5 buah artikel tersebut dilakukan seleksi berdasarkan tahun publikasi ( ), bahasa yang digunakan yaitu bahasa inggris, dan berkorelasi dengan pertanyaan klinis yang diajukan yaitu membandingkan antara terapi TACE dengan Sorefenib pada kasus HCC advanced stage atau stadium IV.. Berdasarkan kriteria inklusi tersebut didapatkan 2 buah artikel yaitu Comparison of the efficacy of transcatheter arterial chemoemboliztion and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma penelitian yang dilakukan oleh Nishikawa dkk dari Jepang pada tahun 2012 dan Advanced Stage Hepatocelular carcinoma : TACE versus Sorafenib penelitian oleh Pinther dkk dari Austria pada tahun artikel 4 artikel tidak memenuhi kriteria inklusi 2 artikel Gambar 1. Skema proses pencarian dan pemilihan artikel. 3.3 Telaah Kritis Dalam melakukan telaah kritis terhadap studi yang diperoleh dilakukan penilaian terhadap validitas, hasil, serta kemamputeraan uji klinis. 10

7 Tabel 1. Telaah kritis terhadap artikel uji klinis. Studi Nishikawa (2012) Pinther (2012) Penilaian Validitas Randomisasi Kelompok setara Penyamaran Diperlakukan sama Semua dianalisis Tidak (382) Tidak (55 TACE vs 56 S) Tidak ya Ya Tidak Tidak (34 TACE va 63 S) tidak ya Ya Hasil NNT N/A N/A Kemamputerapan Karakteristik pasien mirip Terapi tersedia, terjangkau, diterima pasien Ya ya Ya ya

8 BAB IV HASIL PENELUSURAN DAN PEMBAHASAN Nishikawa dkk, pada tahun 2012 melakukan penelitian tentang perbandingan terapi TACE dan Sorefenib pada pasien HCC stadium IVA atau IVB dengan judul Comparison of the efficacy of transcatheter arterial chemoembolization and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. ini merupakan studi retrospektif ini membandingkan 55 pasien HCC stadium IV yang mendapat terapi TACE dan 56 pasien HCC stadium IV yang mendapat terapi Sorefenib. Kelompok pasien HCC stadium IV yang dimaksud dalam studi ini adalah pasien HCC, berdasarkan 2 pemeriksaan imaging, HCC yang in operable, belum mendapatkan terapi sistemik sebelumnya, dengan performance status berdasarkan nilai ECOG 0-1, dengan klasifikasi Child Pugh A atau B. Pada masing masing kelompok, Respon dari tumor dievaluasi 8-12 minggu menggunakan CT scan kontras dengan menggunakan kriteria dari Modified RECIST ( Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors) dimana ukuran tumor diukur berdasarkan perfusi kontras yang terlihat saat fase arteri pada pemeriksaan CT abdomen dinamis. Pada kelompok TACE, Follow up dilakukan dengan pemeriksaan darah dan monitoring tumor marker setiap minggu. sedangkan pemeriksaan CT scan dinamik dilakukan setiap 8-12 minggu. Hal yang sama juga dilakukan pada kelompok Sorefenib, dimana pemeriksaan setiap minggu dilakukan untuk mengevaluasi kemungkinan efek samping yang terjadi. Tidak terdapat pasien drop out atau lost to follow pada kedua kelompok sampai akhir pengamatan. Tujuan akhir dari studi ini adalah overall survival yang dinilai dari periode waktu dari mulai saat terdiagnosa HCC stadium IV A/ IVB sampai dengan pasien meninggal atau follow up terakhir. Hasil dari studi ini adalah tecara umum tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal overall survival dari kelompok TACE dan Sorefenib (p=0,814) dimana Median overall survival dari kelompok TACE adalah 6,6 bulan. sedangkan kelompok Sorefenib adalah 9,2 bulan ( gambar 2 ) Pada analisa subgrup angka 1 year survival rate pada pasien HCC stadium IVB kelompok TACE adalah 43,5% sedangkan kelompok Sorefenib adalah 30,2%.dan tidak terdapat perbedaan bermakna pada kedua kelompok.tersebut dengan nilai p = 0,183. ( gambar 3), sedangkan pada kelompok HCC Child Pugh A, 1 year survival rate kelompok TACE adalah 20% sedangkan kelompok Sorafenib 21,4%. Pada uji statistic juga tidak terdapat perbedaan bermakna diantara kedua kelompok tersebut dengan nilai p=0,676. ( gambar 4)

9 Gambar 2. Kumulatif overall survival Gambar 3. Kumulatif overall survival HCC stadium IVb Gambar 4. Kumulatif Overall survival HCC Child Pugh A Selama periode pengamatan, evaluasi progresifitas penyakit pada kelompok TACE 18,2 % mengalami partial respons, 56,4% mengalami stable disease, dan 25,5% mengalami progresiv disease. Sedangkan angka respons objektiv kelompok TACE adalah 18,25 % dengan angka disease control nya adalah 74,5% ( tabel 1.) Pada kelompok Sorafenib median durasi pemberian terapi pada kelompok dengan Child Pugh A adalah 82 hari ( interval hari). Respon komplit pada kelompok ini terjadi pada 1 pasien (1,8%) sedangkan respons partial 8,9% dan stable disease mencapai 39,3% serta progresif disease 46,4%.Total pada kelompok ini respons objektif adalah 11,1% dan angka disease control adalah 51,9% (tabel 2)

10 Tabel 2. Outcomes terapi masing masing kelompok TACE SOREFENIB Partial Respons 18,2% 8,9% Stable disease 56,4% 39,3% Progresive disease 25,5% 46,4% Complete Respons 0% 1,8% Objective respons 18,2% 11,1% Control disease 74,5% 51,9% Dari tabel tersebut diatas, control disease antara kelompok TACE dan Sorefenib memiliki perbedaan yang cukup bermakna (p=0.017), disebutkan pada studi ini meskipun etiologinya masih belum jelas tetapi TACE disebutkan lebih efektif dalam menekan progresifitas penyakit pada HCC stadium IV daripada sorefenib. Efek samping yang terjadi juga menjadi perhatian pada studi ini dimana pada kelompok TACE efek samping yang muncul adalah penurunan nafsu makan (12,7%), hepatotoksisitas pada 6 pasien (10,9%) kelemahan umum 7 pasien (12,7%) dan panas demam tinggi pada 3 pasien (5,5%) semua efek samping tersebut membaik dengan sendirinya selama perawatan di rumah sakit. Sedangkan pada kelompok Sorafenib, efek samping yang muncul adalah rash pada kulit (3,6%), hand-foot syndrome pada 4 pasien ( 7,1%), diare pada 8 pasien (14,3%), penurunan nafsu makan 4 pasien (7,1%)hepatotoksik pada 10 pasien (17,9%), kelemahan umum pada 5 pasien (8,9%) panas demam tinggi pada 3 pasien (5,4%) serta toksisitas pada paru terjadi pada 2 pasien (3,6%) Selama pengamatan pada kelompok TACE 87,3 % pasien meninggal dengan penyebab kematian progresifitas tumor terjadi pada 34 pasien (61,8%), gagal hati pada 13 pasien (23,6%) serta pneumonia pada 1 pasien (1,8%). Sedangkan pada kelompok Sorefenib, 85,7 % pasien meninggal dengan penyebab kematian 62,5% karena progresifitas tumor, gagal hati terjadi pada 8 pasien (14,3%) dan pneumonia pada 5 pasien (8,9%) Dari hasil studi ini, peneliti menyimpulkan bahwa dalam hal overall survival, tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara terapi TACE dan Sorefenib pada pasien dengan HCC stadium IV. Sedangkan Pinter dkk melakukan studi dengan judul Advanced stage Hepatocellular Carcinoma : TACE versus Sorafenib yang dipublikasikan pada tahun 2012, studi ini merupakan jenis penelitian retrospektif. Dengan kelompok studi adalah pasien HCC BCLC C ( advanced stage) yaitu pasien HCC dengan Child Pugh A/B, ECOG performance status 1-2, dengan atau tanpa matastase ekstra hepatic atao infiltrasi vena besar (vena porta). Pasien dengan terapi Sorefenib diperoleh data dari 11 pusat studi di Austria sedangkan untuk kelompok TACE, karena tindakan tersebut sangat dipengaruhi oleh ketrampilan operator, data diperoleh 1 pusat studi. Dengan criteria inklusi dan eksklusi yang telah ditetapkan, maka akhirnya diperoleh data 63 pasien dengan terapi Sorefenib dan 34 pasien dengan terapi TACE dilakukan pengamatan retrospektif. Pada kelompok Sorefenib pengamatan progresifitas tumor dilakukan dengan CT dengan

11 kontras atau MRI tiap 2-4 bulan, sedangkan pada kelompok TACE, pengamatan dilakukan dengan modalitas CT dengan kontras setelah 4-6 minggu sesudah tindakan untuk melihat efek embolisasi pada tumor. Karakteristik dari masing masing kelompok TACE dan Sorafenib kemudian dianalisa, yang meliputi Usia, jenis kelamin, etiologi HCC, kelas Child Pugh, status performa ECOG, tumor load, invasi vena besar, metastase ekstra hepatik, terapi sebelumnya yang didapat, kadar AFP. Kadar bilirubin, dan albumin. Dari tiap tiap kharakteristik kelompok studi tersebut tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok TACE dan Sorafenib. Secara keseluruhan, pasien HCC yang diteliti, memiliki median overall survival 8 bulan (95% CI 5,2 10,7 bulan). Sedangkan untuk masing masing kelompok, yaitu kelompok TACE memiliki median overall survival 9,2 bulan dan kelompok Sorafenib 7,4 bulan, yang pada uji analisis univariat tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna. (p=0.377) Dari uji analisis univariat masing masing karakteristik dibandingkan dengan median overall survival, skor child pugh memiliki perbedaan yang bermakna dimana pasien HCC dengan Child Pugh A memiliki median overall survival 10,2 bulan dan kelompok Child Pugh B memilik median overall survival 6,7 bulan (p=0,07) ( tabel 3) Sedangkan pada uji multivariate analisa antara kelompok terapi TACE dan sorefenib,kelas Child Pugh dan ada tidaknya infiltrasi vena besar yang memiliki korelasi paling kuat dengan median survival adalah kelas Child pugh dengan p=0,1 (tabel 3) Tabel 3. Uji analisa univariat tiap variabel Pada perbandingan kelompok Child Pugh, pasien dengan HCC child Pugh A dengan infiltrasi vena besar (vena porta) atau metastase ekstra hepatik, median overall

12 survival kelompok TACE adalah 14 bulan sedangkan pada kelompok Sorefenib adalah 9,7 bulan. dimana tidak terdapat perbedaan yang bermakna diantara modalitas terapi kedua kelompok tersebut. ( p= 0,449) (Tabel 4) Tabel 4. Multivariate analysis of Prognostic factor for overall survival Gambar 5. Kurve Kaplan Meijer HCC Child Pugh A dengan terapi TACE atau Sorefenib Pada akhir pengamatan studi ini, 41 pasien dari 63 pasien berhasil dilakukan dilakukan evaluasi radiologis. sedangkan pada kelompok TACE 23 pasien dari 34 pasien evaluasi radiologis setelah 6 bulan terapi. Dengan hasil seperti tercantum pada tabel 5.

13 .Tabel 5. Hasil pengamatan akhir tiap kelompok. Durasi Pengobatan Akhir pengamatan SOREFENIB N=63 TACE N=34 4,6 bulan (CI 95% 3,2, 6 bulan) 8 bulan (CI 95% 4,8, 11,2 bulan) N= 41 (70%) N=23 (74%) Tabel 6 berikut ini menunjukkan outcome dari masing masing terapi pada studi ini. Tabel 6. Outcomes terapi masing masing kelompok TACE SOREFENIB Partial Respons 9% 5% Stable disease 3% 25% Progresive disease 41% 35% Complete Respons 15%- - Objective respons 24% 5% Median Time Progression 3,8 bulan 5,3 bulan Pada akhir studi ini peneliti menyimpulkan bahwa TACE dapat digunakan sebagai modalitas terapi pada pasien HCC BCLC C, terutama pada pasien yang tidak mempunyai akses terhadap Sorefenib baik karena efek samping yang tidak bisa ditoleransi ataupun karena ketidaktersediaan obat tersebut..

14 BAB V DISKUSI Pada ilustrasi kasus digambarkan seorang pasien seorang laki laki 37 tahun dengan diagnosa Hepatocelular Carcinoma BCLC C (invasi vena Porta), dengan Child Pugh A, dan nilai ECOG 1. Berdasarkan terapi standard BCLC dan juga SHARP and Asian Pacific Trial, Sorefenib merupakan terapi pilihan pada pasien ini. Tetapi terapi ini memiliki kelemahan dalam hal angka respon tumor yang lambat, tingginya efek samping yang muncul, serta minimal survival advantage, selain akses untuk mendapatkan sorefenib memiliki keterbatasan. Selain itu dengan alasan dua per tiga pasien HCC stadium lanjut meninggal akibat gagal hati karena progresifitas massa tumor intrahepatik, bukan akibat metastase tumor ekstra hepatik, dan sifat hipervaskularisasi pada HCC yang berhubungan dengan carcinogenesis dan progresifitas HCC maka terapi radikal tumor primer dengan menggunakan modalitas terapi TACE untuk tujuan mendestruksi pembuluh darah arteri secara mekanik menjadi modalitas yang bisa dipertimbangan dalam terapi HCC stadium lanjut. 5,8 Dari 2 studi yang dijadikan referensi pada makalah ini keduanya menyimpulkan tidak terdapat perbedaan yang bermakna dalam hal overall survival kelompok yang mendapat terapi TACE dan kelompok Sorefenib. Beberapa keunggulan TACE dibandingkan Sorefenib pada penelitian yang telah dibahas sebelumnya antara lain, pada studi Nishikawa dkk, TACE memiliki control disease yang lebih bagus dibandingkan dengan sorefenib ( 74,9% vs 51,9%, p=0,07). Selain itu meskipun disebutkan TACE memiliki kelemahan. yaitu efek devaskularisasi yang ditimbulkan bersifat sementara sehingga menimbulkan angka progresi tumor. yang tinggi, hasil studi Nishikawa dkk pada kelompok TACE lmemiliki angka progresifitas yang lebih rendah daripada kelompok Sorefenib (25,5% vs 46,4%) Objective respon (yang dihitung dari jumlah pasien yang mengalami complete respons dan partal respon) dari TACE pada Nishikawa dkk (18,2% vs 11,1%) dan Pinther dkk ( 24% VS 5%) juga menunjukkan hasil TACE yang lebih baik daripada Sorefenib. Terhadap kemungkinan Complete respon, kedua penelitian juga mendapatkan hasil yang berbeda, dimana pada penelitian Nishikawa dkk Complete respons didapatkan pada kelompok Sorefenib (1,8% vs 0%) sedangkan pada penelitian Pinther dkk complete respons justru didapatkan pada kelompok TACE (15% vs 0%) Sementara itu kelebihan Sorefenib adalah berdasarkan studi Pinther dkk sorefenib memiliki median progression yang lebih lama dibandingkan kelompok TACE (5,3 bulan vs 3,8 bulan). Meskipun TACE memiliki beberapa kelebihan dan memungkinkan untuk diberikan pada pasien HCC dengan infiltrasi ke vena porta, komplikasi dekompensasi hati setelah TACE juga merupakan komplikasi yang harus dipertimbangkan, Selain efek hipoksia yang ditimbulkan akan menginduksi regulasi dari VEGF yang akan merangsang angiogenesis selanjutnya berpengaruh terhadap carcinogenesis dan progresifitas tumor. 5,8 Dari hasil pembahasan diatas maka pada pasien ini terapi ideal adalah terapi yang diikuti dengan terapi sistemik sorefenib. Tetapi karena pertimbangan pemberian sorefenib jangka panjang akan menjadi kendala, maka TACE dapat dipertimbangkan untuk diberikan..

15 BAB V KESIMPULAN 1. Pada Hepatocelulair Carcinoma Stadium lanjut, dengan infiltasi vena porta atau metastase ekstrahepatik terapi TACE dan Sorefenib mempunyai efektifitas yang sama 2. Terapi TACE pada HCC stadium lanjut diberikan pada invasi vena porta yang segmental. 3. Antara TACE dan Sorefenib untuk HCC stadium lanjut memiliki angka survival yang tidak jauh berbeda, angka keselamatan tergantung pada klasifikasi Child Pugh, dimana Child Pugh A mempunyai angka survival yang lebih baik daripada Child Pugh B. I

16 Daftar Pustaka 1. Asian Pacific Association for the study of the Liver Consensus. Recommendations on Hepatocellular Carcinoma Unggul B. Karsinoma Hati.. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi V. Jakarta: Interna Publishing; Hal European Association for the Study of the Liver. EASL-EORTCClinical Practice Guideline: Management of Hepatocellular Carcinoma, Journal of Hepatology 2012: 56: Nishikawa, Osaki, Iguchi, Takeda et al, Comparison of the efficacy of transcathether arterialchemoembolization and sorafenib for advanced hepatocelullar carcinoma. Experimental and therapeutic medicine 2012:4: Pinther, Hucke, Graziadei, Vogel et al, Advance Stage Hepatocelullar Carcinoma: Transarterial Chemoembolization versus Sorafenib. Radiology, 2012:263, p Liovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hillgard P et al, SHARP Investigators Study Group: Sorafenib in Advanced Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:2008. P Juni f. Sorafenib for the treatment of unresectable hepatocelular carcinoma, Biologics P Martin W, Joerg T. Antiangiogenic treatment in hepatocellular carcinoma : the balance of efficacy and safety. Cancer Management and Research Journal 2013:5. P Sastroasmoro S. Telaah kritis makalah kedokteran (2). Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S, editor. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis edisi IV. Jakarta: Sagung Seto; Hal Straus. Glasziou, Richardson, Haynes. Evidence Based Medicine How to practice and teach it, ed 4 th. Churchill Livingstone, 2011