Biofarmasetika sediaan perkutan

Transkripsi

1 Biofarmasetika sediaan perkutan Pendahuluan Konsep pemakaian sediaan obat pada kulit telah lama diyakini dapat dilakukan zaman mesir kuno, papyrusyang telah mencantumkan berbagai sediaan obat untuk pemakaian luar. Galen telah menjelaskan tentang pemakaian sediaan pada zaman romawi, yang saat ini dikenal sebagai vanishing cream. Sediaan obat yang digunakan pada kulit atau diselipkan ke dalam rongga tubuh umumnya berada dalam bentuk cairan, semi padat atau padat. Penyerapan perkutan merupakan gabungan fenomena penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar ke bagian kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulit ke dalam peredaran darah. Istilah "perkutan" menunjukkan bahwa proses penembusan terjadi pada lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda. Anatomi Kulit Epidermis Permukaan paling luar dari kulit, tempat sediaan obat digunakan. Epidermis : 1. Lapisan malfigi 2. Lapisan tanduk tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang mengalami keratinisasi

2 Proses Absorpsi 1. Diantara sel-sel dari stratum corneum 2. Melalui saluran dari folikel rambut 3. Melalui kelenjar keringat (sweat glands) 4. Melalui kelenjar sebaseus (sebaceous glands) 5. Melalui sel-sel dari stratum corneum. Sediaan Perkutan Rute Pemakaian Perkutan/ Topikal Tujuan terapi : Lokal Sistemik Transdermal Delivery System Lokal Obat lapisan luar kulit Diharapkan sedikit atau tdk terjadi absorbsi Sistemik TDS Formulasi yg dipakai secara topikal dg maksud menghantarkan bahan aktif sampai ke sirkulasi sistemik Perkutan utk Kosmetika Sediaan kosmetika umumnya menembus dari suatu terbatas sampai difusi kedalam lapisan tanduk (stratum corneum),folikel rambut, dan kelenjar keringat. Pada keadaan tertentu, spt sediaan tabir surya, zat aktif relatif tertahan cukup lama pada permukaan lapisan tanduk (stratum corneum) demikian juga untuk beberapa zat aktif lain. Penyerapan sistemik suatu sediaan kosmetik dapat juga memberikan efek yang tidak dikehendaki dan dapat mempercepat terjadinya toksisitas perkutan.

3 Efek Lokal Sering diperlukan penembusan zat aktif ke dalam struktur kulit yang lebih dalam. Konsentrasi dalam jaringan yang terletak di bawah daerah pemakaian yang cukup tinggi agar diperoleh efek yang dikehendaki. Penyerapan oleh pembuluh darah diusahakan agar seminimal mungkin sehingga terjadinya efek sistemik dapat dihindari. Efek Sistemik Zat aktif harus masuk kedalam peredaran darah dan selanjutnya dibawa ke jaringan, yang kadang-kadang terletak jauh dari tempat pemakaian dan pada konsentrasi tertentu dapat menimbulkan efek farmakologik. Pemahaman tentang anatomi dan fisiologi kulit seperti faktor-faktor fisikokimia dan patofisiologik yang mempengaruhi permeabilitas kulit, sangat diperlukan untuk merancang formula dan bentuk sediaan yang sesuai dengan tujuan pemakaian yang dikehendaki. Faktor Fisiologi Yg Mempengaruhi Absorpsi Perkutan Keadaan dan umur kulit Aliran darah Tempat pengolesan Kelembaban dan temperatur Keadaan dan Umur Kulit Kulit utuh merupakan suatu sawar (barrier) difusi yang efektif dan efektivitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan pada sel-sel lapisan tanduk. Eksim, terbakar, luka?? Jamur?? Difusi juga tergantung pada umur subyek, kulit anak anak lebih permeabel dibandingkan kulit orang dewasa Aliran Darah Perubahan debit darah ke dalam kulit akan mengubah kecepatan penembusan molekul. Semakin banyak aliran darah, kecepatan penembusan molekul akan semakin baik. Tempat Pengolesan Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang sama akan berbeda dan tergantung pada susunan anatomi dari tempat pengolesan. Ketebalan lapisan tanduk(stratum corneum) berbeda pada setiap bagian tubuh, antara 9 µm untuk kulit scrotum sampai 600 µm untuk kulit telapak tangan dan telapak kaki. Kelembaban dan Temperatur Kelembaban normal lapisan tanduk 5-15% Dapat ditingkatkan sampai 50% dg cara dioleskan bahan pembawa yg dpt menyumbat: vaselin, minyak atau suatu pembalut impermeabel.

4 Stratum corneum lembab mempunyai afinitas yg sama thd senyawa2 yang larut dalam air atau dlm lipida struktur histologi sel tanduk dan oleh benang-benang keratin yang dapat mengembang dalam air dan pada media lipida amorf yang meresap di sekitarnya Secara in vivo, suhu kulit yang diukur pada keadaan normal, relatif tetap dan tidak berpengaruh pada peristiwa penyerapan. Semakin tinggi suhu akan meningkatkan permiabilitas kulit. Pembalut impermeabel menyebabkan terjadi peningkatan luas permukaan kulit sebesar 17%, peningkatan suhu setempat dan kelembaban relatif. Faktor Obat 1. Konsentrasi obat Umumnya, jumlah obat yang diabsorpsi secara perkutan per unit luas permukaan per satuan waktu akan meningkat, bila kosentrasi obat ditambah. 2. Profil pelepasan obat dari pembawanya tergantung dari afinitas obat terhadap pembawa, kelarutan obat dalam pembawa, dan ph pembawa. 3. Harga koefisien partisi obat tergantung dari kelarutannya dalam air dan minyak Harga ini menentukan laju perpindahan melewati daerah absorbsi Koefisien partisi dapat diubah dengan memodifikasi gugus kimia dalam struktur obat dan variasi pembawa. 4. Kondisi ph akan mempengaruhi tingkat disosiasi serta kelarutan obat yang bersifat lipofil. 5. Pembawa yang dapat meningkatkan kelembaban kulit akan mendorong terjadinya absorpsi per kutan dari obat. 6. Waktu kontak obat dengan kulit. 7. Luas permukaan tempat obat dioleskan. Optimasi Sediaan Perkutan 1. Faktor fisikokimia Tetapan difusi Konsentrasi zat aktif Koefisien partisi 2. Pemilihan pembawa (vehicle) Kelarutan dan keadaan termodinamika Surfaktan Enhancer absorbsi zat aktif Iontoforesis Tetapan Difusi Bila dihubungkan dengan gerakan Brown, maka tetapan difusi merupakan fungsi dari bobot molekul senyawa dan interaksi kimia dg konstituen membran; selain itu juga tergantung pada kekentalan media serta suhu. Hukum Stoke-Einstein k' = tetapan Boltzman

5 T = suhu mutlak r = jari jari molekul yang berdifusi η = kekentalan lingkungan Konsentrasi Zat Aktif Jumlah zat aktif yang diserap pada setiap satuan luas permukaan dan satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media pembawa. Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit tjd perubahan struktur membran sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi, mungkin terjadi perubahan koefisien partisi antara pembawa dan sawar kulit. Koefisien Partisi Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa terhadap pembawanya; koefisien partisi mendekati satu menunjukkan bahwa molekul bergerak dlm jumlah sama menuju lapisan tanduk dan pembawa senyawa yang mempunyai afinitas sangat tinggi thd pembawanya tidak dapat berdifusi dlm lapisan tanduk. Jika sifat lipofil sangat besar maka senyawa akan tertumpuk dlm lapisan tanduk dan tdk mampu berdifusi ke dlm epidermis yg mrp senyawa berair. Kelarutan dan Keadaan Termodinamika Difusi molekul terjadi karena adanya perbedaan potensial termodinamika yang terdapat antara pembawa dengan struktur lipida dari lapisan tanduk dan aliran yang terjadi selalu berasal dari daerah dengan potensial termodinamika tinggi menuju daerah dengan potensial yang lebih rendah. Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk juga dapat dinyatakan sebagai fungsi koefisien aktivitas termodinamika.. Bahan aktif dengan konsentrasi tertentu mempunyai aktivitas termodinamika yang dapat berubah tergantung pada komposisi pembawa. Bila molekul obat berbentuk kompleks yang larut dalam pembawa, maka aktivitas termodinamikanya sangat rendah dan jumlah zat yang diserap sangat kecil Surfaktan Lapisan tanduk merupakan sawar yang efektif dalam mencegah penembusan dari sebagian besar surfaktan. Surfaktan anionik seperti Natrium lauril sulfat dapat melintasi sawar kulit walau dalam jumlah kecil. Alkil-benzena sulfonat, terbukti terikat dalam lapisan tanduk (stratum corneum)tanpa diikuti penembusan ke lapisan kulit yang lebih dalam. Enhancher Absorbsi Zat Aktif Bahan yang mempunyai efek thd permiabilitas sawar(barrier) kulit. Bbrp bahan bekerja langsung scr kimia pd kulit dan sebagian bahan tdk mempunyai efek khusus thd barrier misalnya dg mempengaruhi solubilitas dan/atau dispersibilitas dari bahan obat dan/atau sistem penyampaiannya ( bahan pembawa).

6 Pelarut organik spt benzene, alcohol, aseton, terbukti dpt meningkatkan kecepatan penetrasi baik bahan yg larut dalam air atau bahan yg larut dlm lemak. Iontoforesis Untuk beberapa senyawa ion yang penyerapannya ke kulit tidak baik, dan pemakaianenhancher kimia juga tidak memberikan hasil yang diharapkan, maka pemberian secara parenteral merupakan suatu pilihan utama. Alternatif meningkatkan penyerapan secara iontoforesis, artinya dengan pengaliran listrik terus menerus melintasi kulit yang diolesi obat. Kulit mengandung air dalam jumlah sedikit, sehingga kulit dapat dianggap sebagai kapasitor. Aliran yang dipakai cukup lemah, antara 0,5-1 ma/cm 2 dengan maksud agar tidak terjadi kerusakan kulit. Elektroda aktif yang diletakkan pada daerah pengolesan adalah anoda untuk molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekul bermuatan negatif. Iontoforesis akan meningkatkan penyerapan sistemik obat yang dipakai zat aktif langsung menembus ke dalam dennis dan memasuki sistem peredaran darah. Meskipun tehnik iontoforesis telah terbukti dapat meningkatkan absorbsi perkutan obatobat yang dapat terionisasi atau obat dalam bentuk ion (meliputi lidokaine, salisilat dan peptida dan protein, misalnya insulin), namun keamanan secara klinis dan efikasi masih dievaluasi dan diselidiki secara mendetail. Kriteria Obat Sediaan Perkutan Sifat FISIKA-KIMIA yang cocok 1. BM 2. Uk. Molekul 3. Kelarutan 4. Titik Lebur TIDAK IRITASI pada kulit (Irritant Dermatitis, Alergik Dermatitis) CLINICAL NEED 1. Pemakaian Lama 2. Menyenangkan pasien 3. Pengurangan Dosis 4. Efek yang tidak diinginkan pada non target tissue Evaluasi Ketersediaan Hayati Kendala?? Jumlah senyawa yang diabsorbsi sangat sedikit Kromatografi gas dan imunoenzimologi dapat digunakan untuk memecahkan masalah analisis. Senyawa yang umum terdapat di dalam tubuh misalnya vitamin dan hormon, memerlukan penggunaan runutan radioaktif. Metode Evaluasi 1. Study difusi in vitro Difusi sederhana dalam air

7 Dialysis membran selofan 2. Study penyerapan (absorbsi) In vitro sayatan kulit manusia In vivo labelling, radioaktif Penelitian Memakai Hewan Relevansi dengan manusia?? Pd penelitian absorbsi perkutan ditemukan penurunan tingkat permiabilitas, yaitu : kelinci > tikus > babi > manusia. Kulit dari tikus yang tidak berbulu atau anak tikus yang baru lahir sangat berguna untuk skrening absorbsi atau epidermal respon. Penelitian tentang absorbsi perkutan pada hewan, baik in-vitro maupun in-vivo hanya untuk memprediksi aktifitas pada manusia. Model In Numero Model in numero atau simulasi komputer dari absorbsi sebagai penghubung penelitianinvitro dan in-vivo. Sebagai contoh pemakaian model dermatofarmakokinetik, yang mirip dengan model farmakokinetik yang digunakan untuk mempelajari uptake dan disposisi obat. Pada model dermatofarmakokinetik, transpor obat dlm pembawa dan pd epidermis, terutama stratum corneum adalah mengikuti difusi hukum Ficks