PENETRASI PERKUTAN IN VITRO

Transkripsi

1 0 PENETRASI PERKUTAN IN VITRO DISPERSI PADAT PENTAGAMAVUNON-0 DENGAN PENGOMPLEKS HIDROKSIPROPIL BETA SIKLODEKSTRIN DALAM SEDIAAN GEL HIDROKSIPROPIL METIL SELULOSE SKRIPSI Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mencapai derajat Sarjana Farmasi (S.Farm.) pada Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta di Surakarta Oleh: ADHITYA ALFIA MAHATVA YODHA K FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SURAKARTA MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2008

2 1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah Pentagamavunon-0 (PGV-0) merupakan senyawa sintetik turunan kurkumin yang berkhasiat sebagai antiinflamasi yang cukup poten. PGV-0 mempunyai sifat praktis tidak larut dalam air (Kurniawati, 1999) sehingga absorbsinya kecil. Obat golongan anti inflamasi berkaitan dengan penghambatan enzim siklooksigenase dalam proses timbulnya tukak,akibat penghambatan tersebut, skresi asam lambung meningkat sehingga lambung mengalami perdarahan. Hasil penelitian Retnayu pada tahun 2000, menunjukkan tingkat keparahan ulkus dan perdarahan pada lambung paling tinggi disebabkan oleh asetosal. Untuk mengatasi hal tersebut, pendekatan yang bisa dilakukan adalah dengan membuat sediaan transdermal, yaitu sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat. Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia, dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat/bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, baik bersifat lokal maupun sistemik (Aiache, 1993). Salah satu syarat yang harus dimiliki oleh suatu bahan obat agar dapat berpenetrasi melalui kulit adalah harus dalam keadaan larut. Metode yang bisa digunakan untuk meningkatkan kelarutan dapat dilakukan dengan 1

3 2 penambahan surfaktan, pembentukan garam, penggunaan bentuk amorf, pembentukan campuran eutektik dan pembentukan kompleks yang larut air (Wahyuningsih, 2003). Pembentukan kompleks inklusi fenobarbital dengan Hidroxypropil Beta Cyclodextrin (HPBCD) mampu meningkatkan kelarutan fenobarbital, semakin meningkatnya kadar HPBCD meningkat pula kelarutan fenobarbital (Isadiartuti dan Martodihardjo, 2000). Siklodekstrin berfungsi melarutkan obat yang bersifat lipofilik dalam pembawa berair dan menghantarkan obat pada permukaan penghalang dimana kompleks berdisosiasi dan obat berpenetrasi melalui membran (Jug et al., 2005). Pemanfaatan Hidroksipropil Metil Selulose (HPMC) sebagai basis gel memiliki daya adhesi kuat pada kulit sehingga meningkatkan waktu kontak antar sediaan dengan kulit. Sifat gel yang elastis dan dingin, serta bahan padat pada gel yang terdispersi dalam sejumlah besar cairan, menyebabkan gel bersifat lebih padat. Kandungan air yang tinggi dalam gel dapat membantu meningkatkan hidrasi pada kulit sehingga meningkatkan permeabilitas yang akan mempermudah penetrasi obat. Penetrasi perkutan dari sediaan obat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia obat yaitu, interaksi obat dengan basis, interaksi obat dengan kulit, interaksi basis dengan kulit. Pembentukan dispersi padat PGV-0 dengan pengompleks HPBCD diharapkan dapat meningkatkan jumlah obat yang terlarut dalam basis gel, sehingga dapat meningkatkan jumlah obat yang berpenetrasi melalui kulit.

4 3 B. Perumusan Masalah 1. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV-0? 2. Bagaimana pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot? C. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap kelarutan PGV Mengetahui pengaruh pembentukan kompleks PGV-0 dengan HPBCD terhadap penetrasi perkutan PGV-0 melalui membran kulit marmot. D. Tinjauan Pustaka 1. Kulit Kulit adalah jaringan pelindung yang lentur dan elastis, menutupi seluruh permukaan tubuh dan merupakan 5% berat tubuh (Aiache, 1993). Secara anatomi, kulit terdiri dari banyak lapisan, pada umumnya dibagi menjadi tiga lapisan jaringan: epidermis, dermis, dan lapisan lemak di bawah kulit. Lapisan terluar kulit adalah stratum korneum atau lapisan tanduk yang terdiri dari sel-sel padat mati dan sel-sel keratin yang berlapis-lapis. Nilai koefisien difusinya dalam jaringan ini 1000 kali bahkan lebih kecil dari jaringan kulit lainnya, sehingga menghasilkan daya tahan yang lebih tinggi dan umumnya tidak dapat ditembus (Lachman dkk, 1994).

5 4 Polimer-polimer yang biasa digunakan untuk membuat gel farmasetik meliputi Gambar 1. Penampang melintang kulit manusia (Ansel, 1989) 2. Gel Penghantarann transdermal merupakan penggunaan obat secara topikal untuk tujuan pengobatan sistemik. Sebagian besar obat yang diberikan melalui kulit berpenetrasi dengan mekanisme difusii pasif, jadi obat harus berdisfusi menembus kulit dan sampai pada sirkulasi sistemik. Penyerapan senyawa pada pemberian transdermal berkaitan dengan pemilihan bahan pembawa, sehingga bahan aktif dapat berdifusi dengan mudah ke dalam struktur kulit. Bahan pembawa dapat mempengaruhi keadaan dengan mengubah permeabilitas kulit dalam batas fisiologik dan bersifat reversibel terutama dengan meningkatkan kelembaban kulit (Aiache, 1993) ). Gel adalah sistem semi padat dimana fase cairnya dibentuk dalam suatu matriks polimer tiga dimensi (terdiri yang tingkat ikatan silang fisiknya (atau dari gom alam atau gom sintetis) kadang-kadang kimianya) tinggi.

6 5 gom alam tragacanth, pectin, carrageen, bahan sintetis dan semi sintetis seperti metilselulosa, agar, asam alginat, serta bahan- kaboksimetilselulosa, dan carbapol yang merupakan polimer vinil sintetis dengan gugus karboksil yang terionisasi. Gel dibuat dengan proses peleburan, atau diperlukan suatu prosedurr khusus berkenaan dengan sifat mengembang dari gel (Lachman dkk, 1994). Hidroksipropil Metil Selulose (HPMC) merupakan salah yang bisa digunakann sebagai basis gel. HPMC merupakan serbuk putih kekuningan, tidak berbau dan tidak berasa, larut dalam satu bahan putih atau air dingin, membentuk cairan yang kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter. HPMC mempunyai ph 5, 5-8,0 biasanya digunakan sebagai emulgator, suspending agent dan stabilizing agent dalam sediaan salep dan gel topical (Kibbe, 2004). Gambar 2. Struktur HPMC (Kibbe, 2004). 3. Difusi pada Absorbsi Perkutan Tujuan umumm penggunaan obat pada terapi dermatologi adalah untuk menghasilkan efek terapeutik pada tempat yang spesifik di jaringan epidermis. Daerah yang terkena umumnya epidermis dan dermis, sedangkann obat-obat topikal tertentu seperti emoliens, antimikroba, dan deodorant bekerja pada

7 6 permukaan kulit saja. Hal ini memerlukan penetrasi difusi dari kulit atau absorbsi perkutan (Lachman dkk,1994). Absorbsi obat perkutan dapat didefinisikan sebagai absorbsi obat ke dalam stratum corneum (lapisan tanduk) dan berlanjut obat menembus lapisan dibawahnya serta akhirnya obat masuk dalam sirkulasi darah kulit (Aiache, 1993). Pada pemakaian obat secara topikal, obat berifusi dalam pembawanya dan kontak dengan permukaan kulit (stratum korneum dan sebum) serta obat selanjutnya menembus epidermis. Gambar 3. Skema Absorbsi Perkutan (Banker dan Rhodes,2002) Sebelum obat memberikan efek, obat perlu dilepaskan dari basisnya. Setelah obat kontak dengan stratum korneum maka obat akan menembus epidermis dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik secara difusi pasif laju

8 7 absorbsi melintasi kulit dan tidak segera tunak, tapi selalu teramati adanya waktu laten. Jumlah terdifusi Waktu laten difusi seimbang Waktu Gambar 4. Profil Absorbsi Molekul Berdifusi Melalui Kulit (Aiache,1993). Waktu laten mencerminkan penundaan penembusan senyawa ke bagian dalam struktur tanduk dan pencapaian gradient difusi. Waktu tersebut beragam antara satu senyawa dengan senyawa lainnya. Waktu laten ditentukan dengan ekstrapolasi bagian linier kurva sumbu absis (waktu) dan dinyatakan untuk persamaan 1. e 2 T 1 =... (1) 6D T 1 e D = waktu laten = tebal membran = tetapan difusi molekul dalam struktur kulit Bila keseimbangan dicapai, jumlah senyawa yang meninggalkan membran permukaan dermik adalah sama dengan senyawa yang menembus lapisan epidermis dalam hal ini difusi mengikuti hukum Fick. dq = Kp. S. (C1 C 2 )... (2) dt dq dt = jumlah senyawa yang diserap setiap satuan waktu

9 8 Kp S = tetapan permeabilitas = satuan permukaan membrane C 1 C 2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sistem membrane Persamaan 2 dapat ditulis menurut Higuchi: dq Km D S = ( C1 C 2 )... (3) dt e Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit pembawa. Dengan demikian tetapan permeabilitas menjadi: Km D Kp = e... (4) Tetapan permeabilitas Kp mencerminkan kemampuan menembus suatu senyawa melintasi suatu membran tertentu. Semakin tinggi nilai tetapan tersebut, maka kemampuannya semakin nyata, tetapan permeabilitas suatu senyawa yang berdifusi ke dalam semua lapisan kulit merupakan tetapan permeabilitas molekul dalam lapisan tanduk, epidermis malfigi dan dermis (Aiache, 1993). 4. Pentagamavunon-0 (PGV-0) PGV-0 dikenal dengan nama kimia 2,5-bis-(4 -hidroksi-3 - metoksibenzilidin) siklopentanon. PGV-0 merupakan salah satu modifikasi struktur senyawa kurkumin pada rantai tengah yaitu modifikasi gugus β- diketon diganti dengan siklopentanon (Sardjiman, 1993). PGV-0 memiliki berat molekul (BM) 352,13 dengan titik lebur C. Kelarutan PGV-0 di dalam etanol 3,8 mg/5 ml dan dalam metanol 14,9 mg/5 ml (Wahyuni, 1998).

10 9 Dalam pelarut DMSO (Dimetil Sulfoksida) PGV-0 dapat Larut dengan baik dan stabil, sehingga untuk keperluan analisiss dapat digunakan pelarut tersebut, sedangkan dalam air sangat sukar larut (Kurniawati, 1999) Gambar 5. Struktur Pentagamavunon-0 (Sardjiman, 1993). Hasil modifikasi ini telah diteliti mempunyai aktivitas antioksidan, antifungi, antibakteri, penghambatan siklooksigenase dan sebagai antiinflamasi (Sardjiman, 1993). Aktivitas PGV-0 sebagai antiinflamasi dengan cara penghambatan biosintesiss prostaglandin melalui jalur siklooksigenase padaa konsentrasi yang samaa (0,6 µm) aksi PGV-0 lebih tinggi dibanding dengan kurkumin, walaupun potensi ini masih rendah dibanding dengan aspirin (Nurrochmad, 1997). Metode analisis kuantitatif PGV-0 dapat dilakukan secara spektrofotometri UV-Vis menggunakan pelarut antara N dan etil asetat (Kurniawati, 1999) lain etanol, NaOH 0,1 5. Kompleks siklodekstrin Pembentukann kompleks dapat meningkatkan laju penyerapan dari senyawaa yang sukar larut, dapat digunakan untuk meningkatkan atau mengurangi penyerapan dengann perubahan kelarutan zat aktif. Pembentukan kompleks inklusi dengan siklodekstrin merupakan salah satu upaya

11 10 peningkatan kelarutan bahan obat (Aiache, 1993). Siklodekstrin merupakan polimer makrosiklik yang terdiri dari molekul-molekul glucose berbentuk kerucut terpotong yang berikatan secara α 1,4. Bagian luar senyawa ini bersifat hidrofil dan bagian dalam rongganya bersifat hidrofob (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000). Kompleks inklusi terbentuk karena salah satu komponen senyawa terperangkap dalam struktur kristal terbuka atau menyerupai sangkar untuk komponen lain. Persyaratan minimal yang harus dipenuhi oleh bahan obat agar terbentuk kompleks inklusi adalah ukuran dan bentuk molekul obat tepat masuk atau sebagian masuk ke dalam rongga siklodekstrin dan kompleks inklusi yang terbentuk distabilkan oleh gaya-gaya antar mokelul, seperti gaya van der Waals, ikatan hydrogen, interaksi hidrofob dan pelepasan air energi tinggi (Isadiartuti dan Martodiharjo, 2000). Senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan siklodekstrin sangat tergantung dari kompatibilitas ukuran senyawa dengan dimensi rongga siklodekstrin. Stabilitas pembentukan kompleks juga tergantung oleh sifat molekul tamu antara lain polaritas dan muatan. Stabilitas pembentukan kompleks akan meningkat sebanding dengan sifat hidrofobisitas substituen (Tong, 2000). HPBCD adalah turunan siklodekstrin berupa serbuk putih yang mempunyai kelarutan dalam air > 50% pada suhu 25 o C dan toksisitasnya rendah untuk pemakaian secara parenteral (Bekers dkk, 1991).

12 11 Gambar 6. Struktur HPBCD (Kibbe, 2004). E. Landasan Teori Pentagamavunon-0 (PGV-0) merupakan senyawa obat yang memiliki kelarutan kecil dalam air. Salah satu upaya untuk mendapatkan kelarutan yang lebih baik adalah dibuat kompleks dengan Hidroksipropil Beta Siklodekstrin (HPBCD). HPBCD merupakan senyawa turunann siklodekstrin yang mempunyai kelarutan besar dalam air. Penelitian yang dilakukan Isadiartuti dan Martodihardjo tahun 2000, diketahuii pembentukan kompleks inklusi fenobarbital dengann Hidroxypropil Beta Cyclodextrin (HPBCD) mampu meningkatkan kelarutan fenobarbital, semakin meningkatnya kadar HPBCD semakin meningkat pula kelarutan fenobarbital. Pembentukan dispersi padat PGV-0 dengan HPBCD diharapkan dapat meningkatkan kelarutan PGV-0, apabila kelarutan PGV-0 dalam basis gel meningkat maka jumlah obat yang berpenetrasi melalui kulit juga meningkat. F. Hipotesiss Pembentukann kompleks PGV-0 dengan pengompleks HPBCD diduga dapat meningkatkan kelarutan PGV-0 dalam basis gel HPMC sehingga dapat meningkatkan penetrasi perkutan.