Karakterisasi Kompleks Inklusi Simvastatin β-siklodekstrin yang Dibuat dengan Metoda Kneading

Transkripsi

1 Artikel Penelitian Karakterisasi Kompleks Inklusi Simvastatin β-siklodekstrin yang Dibuat dengan Metoda Kneading Maria Dona Octavia, Erizal Zaini, Auzal Halim ABSTRACT : This study aims to improve the dissolution rate and characterize inclusion complexes simvastatin - β - cyclodextrin developed into 3 formula, the ratio between the simvastatin and β - cyclodextrin following formula I (1:1), the formula II ( 1 : 2 ), and the formula III (2:1). Inclusion complex prepared by adding water solvent to form a paste and then dried at room temperature. The results of the inclusion complexes were characterized by analysis Differential Thermal Analysis (DTA), X-ray diffraction, IR spectrophotometry, Scanning Electron Microscopy (SEM), and dissolution rate. The results of this analysis indicate that the inclusion complex formed, characterization and dissolution profiles better than the pure simvastatin and mixed physics simvastatin and β - cyclodextrin. Key words : Inclusion complex, Simvastatin, β-cyclodextrin, Kneading Methods ABSTRAK : Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan laju disolusi serta mengkarakterisasi kompleks inklusi Simvastatin - β-siklodekstrin yang dikembangkan menjadi 3 formula, dengan perbandingan antara simvastatin dan β- siklodekstrin sebagai berikut formula I (1:1), formula II (1:2), dan formula III (2:1). Komplek inklusi dibuat dengan cara menambahkan pelarut air hingga terbentuk masa seperti pasta dan kemudian dikeringkan pada suhu kamar. Hasil komplek inklusi ini dikarakterisasi dengan analisa Differensial Thermal Analysis (DTA), Difraksi Sinar X, Spektrofotometri Infra Merah, Scanning Electron Microscopy (SEM), dan disolusi. Hasil analisa tersebut menunjukkan bahwa kompleks inklusi yang terbentuk memberikan karakterisasi dan profil disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan simvastatin murni dan campuran fisika simvastatin dan β-siklodekstrin yang dibuat dengan penggerusan biasa. Fakultas Farmasi, Universitas Andalas Padang Kata Kunci : Kompleks inklusi, Simvastatin, β-siklodekstrin, Metoda Kneading Korespondensi: Maria Dona Octavia dhonaoctavia@gmail.com 149

2 Karakterisasi kompleks inklusi simvastatin - β - Siklodekstrim PENDAHULUAN Ketersediaan hayati suatu obat yang diberikan per oral tergantung pada beberapa faktor dianta- ranya laju disolusi, kelarutan, dan laju absorbsi obat dalam saluran cerna. Obat yang diberikan peroral, akan dilarutkan dalam media berair di saluran cerna sebelum diabsorbsi. Perbaikan ke larutan dan kecepatan disolusi untuk obat yang sukar larut merupakan langkah pertama untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat (1, 2). Berbagai metode untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi senyawa obat telah banyak dilakukan salah satunya adalah dengan pembentukan kompleks inklusi obat dengan pembawa. Salah satu pembawa yang digunakan di pembuatan kompleks inklusi adalah β-siklodekstrin yang merupakan oligosakarida siklik terdiri dari molekul-molekul glukosa, mempunyai kemampuan membentuk kompleks inklusi dengan berbagai molekul. Bentuk molekul β-siklodekstrin tidak silindris melainkan berbentuk toroidal (1). Dengan bentuk toroidal seperti di atas, akan mempunyai lobang terbesar dan terkecil yang terbuka mas ing-masing disusun oleh semua gugus C(2) dan C(3)-OH sekunder dan gugus C(5)-CH 2 OH primer. Bagian rongga dalam dari silinder atau toroidal ini disusun oleh atom H dan jembatan O-glikosida. Karena susunan seperti ini, bagian dalam dari toroidal bukanlah murni bersifat hidrofobik tapi sedikit hidrofilik terhadap lingkungan berair, sehingga dapat ditempati oleh molekul hidrofobik lainnya membentuk kompleks inklusi nonkovalen. Sedangkan permukaan luarnya, terutama sisi sekundernya cukup hidrofilik untuk memberi kan kelarutan siklodesktrin (kompleksnya) di dalam air. Proses pembentukan kompleks inklusi terutama dipengaruhi oleh sifat hidrofob (guest) yang berinteraksi dengan bagian dalam rongga β-siklodekstrin selain itu interaksi juga dipenga ruhi oleh bentuk dan ukuran senyawa obat. Sifat fisiko kimia obat dapat berubah karena terben tuk kompleks inklusi (3, 4). Simvastatin merupakan obat yang berkhasiat menurunkan kolesterol total dan LDL, juga VLDL dan triglisrida termasuk ke dalam BCS kelas II, yang praktis tidak larut dalam air sehingga me miliki bioavaibilitas yang rendah (5, 6). Oleh karena itu pada penelitian ini dibuatlah suatu kompleks inklusi dari simvastatin sebagai model bahan aktif yang memiliki masalah kelarutan dalam air, dengan pembawa β-siklodekstrin sehingga kompleks yang terbentuk dapat meningkatkan kelarutan, laju disolusi, bioavabilitas, dan stabilitas obat (1). METODE PENELITIAN Bahan Bahan yang digunakan adalah Simvastatin, β-siklodekstrin, metanol, natrium lauril sulfat, natrium dihidrogen fosfat, natrium hidroksida dan aquadest. Alat Alat yang digunakan adalah peralatan gelas standar laboratorium, timbangan digital (Ohaus Carat series), penggiling bola/ball millingapparatus (PASCAL), Difraktometer sinar-x (Philips X Pert Powder), Differential Thermal Analysis atau DTA (Shimadzu TG 60, Simultaneous DTA-TG Aparatus), alat uji disolusi (CopleyScientific), Spektrofotometer UV VIS (Shimadzu), Scanning Electron Microscopy atau SEM (Phenom world), Fourier transformation infra red spectrofotometer (Perkin Elmer), ph meter, desikator, ayakan dan alat-alat yang menunjang penelitian. Pembuatan kompleks inklusi simvastatin - β-siklodekstrin dengan metoda kneading Masing-masing bahan ditimbang sesuai dengan perbandingan formula. Kedua bahan dicampur dan ditambahkan sedikit demi sedikit air sehingga terbentuk pasta. Campuran tersebut kemudian dikeringkan dan dilewatkan pada ayakan mesh 60 dan disimpan di dalam desikator. Pembuatan campuran fisika simvastatin - β-siklodekstrin Masing-masing bahan ditimbang sesuai dengan 150

3 Maria Dona Octavia, Erizal Zaini, Auzal Halim perbandingan formula. Kedua bahan dicampur didalam lumpang hingga homogen, campuran fisik yang sudah dibuat disimpan dalam desikator Formula kompleks inklusi dan campuran fisika simvastatin - β siklodekstrin Tabel 1. Formula komplek inklusi simvastatin - β siklodekstrin Karakterisasi kompleks inklusi dan campuran fisika simvastatin - β-siklodekstrin dan simvastatin Analisis Diferensial Termal Analisis dilakukan dengan mengunakan alat DTA (differential thermal analysis) pada suhu pemanasan dimulai dari C, dengan kecepatan pemanasan 10 C/menit. Analisis ini akan mengkarakterisasi interaksi dalam keadaan padat (solidstate interaction). Analisis difraksi sinar-x Serbuk sampel dilakukan pada suhu ruang dengan menggunakan alat tipe difraktometer. Kondisi pengukuran sebagai berikut: target logam Cu, filter Kα, voltase 40 kv, arus 30 ma, analisis pengukuran pada rentang 2 theta Sampel diletakan pada sample holder (kaca) dan diratakan untuk mencegah orientasi partikel selama penyiapan sampel. Analisis spektroskopi FT-IR Perbandingan Formula (mol) Bahan Formula Formula Formula Simvastatin β siklodekstrin Sekitar 1-2 mg serbuk sampel dicampur dengan 10 mg Kbr didalam lumpang kemudian digerus hingga homogen lalu dipindahkan kecetakan die dan sampel tersebut kemudian dikempa ke dalam suatu cakram pada kondisi hampa udara dengan tekanan 800 kpa. Spektrum serapan di- rekam pada bilangan gelombang cm -1, Ambil spektrum serapan IR sampel. Analisis ini akan memperlihatkan spektra yang menggambarkan gugus fungsional. Analisis scanning electron microscopy (SEM) Sampel serbuk diletakan pada sampel holder alumunium dan dilapisi dengan emas dengan ketebalan 10 mm. Sampel kemudian diamati berbagai perbesaran. Voltase diatur pada 20 kv arus 12 ma. Analisis ini akan memperlihatkan morfologi bentuk partikel. Profil Disolusi Penentuan profil disolusi dengan menggunakan alat disolusi tipe I dengan medium larutan dapar fosfat ph 7,0 yang mengandung Na.Lauril Sulfat 0,5% sebanyak 900 ml dan suhu diatur 37 o C ± 0,5 o C kemudian sampel setara dengan 20 mg dimasukkan ke dalam wadah keranjang yang diputar dengan kecepatan 50 rpm. Larutan disolusi dipipet 5 ml pada menit ke 5; 10; 15; 30; 45 dan 60. Pada setiap pemipetan diganti dengan medium disolusi (volume dan suhu yang sama saat pemipetan). Serapan larutan yang telah dipipet dari medium disolusi diukur pada panjang gelombang maksimum. Kadar simvastatin yang terdisolusi pada setiap waktu dapat dihitung dengan menggunakan kurva kalibrasi. HASIL DAN PEMBAHASAN Analisis termal Analisis termal menggunakan alat DTA dilakukan untuk melihat titik lebur dan mengevaluasi interaksi antara simvastatin dan β-siklodekstrin dalam beberapa perbandingan formula. Hasil termogram simvastatin menunjukkan puncak endotermik yang tajam pada temperatur 142,39 o C yang merupakan titik lebur simvastatin dan termogram β-siklodekstrin menunjukan puncak endotermik yang melebar pada temperatur 88,59 o C yang merupakan titik lebur β-siklodekstrin, 151

4 Karakterisasi kompleks inklusi simvastatin - β - Siklodekstrim Gambar 1. Difraktogram sinar-x sementara campuran fisika 142,13 o C terjadi sedikit pergeseran titik lebur. Pada kompleks inklusi formula 1(1:1), 2 (1:2) dan 3(2:1) terjadi pergeseran titik lebur pada daerah endotermik berturut turut adalah 139,57; 141,26; dan 142,33 dan ini membuktikan adanya interaksi antara molekul simvastatin dengan molekul β-siklodekstrin (6,7). Analisis spektroskopi FT-IR Hasil spektrum FT-IR simvastatin (gambar 2(a)) terlihat adanya gugus fungsio-h pada bilangan gelombang 3551,10 cm -1, gugus fungsi C-H pada bilangan gelombang 2969,69 cm -1 dan terdapatnya puncak karakteristik tajam pada 1697,85 cm -1, 1467,32cm -1, 1390,29cm -1 dan 1267,72cm -1. Hasil spektrum FT-IRβ siklodekstrin menunjukkan serapan O-H muncul dengan pita melebar dan intensitas yang kuat pada bilangan 3381,68cm -1, serapan C-O muncul pada bilangan gelombang cm -1. Spektrum FT-IR campuran fisika dan kompleks inklusi (gambar 2(c,d,e,f)) memberikan spektrum yang praktis tidak berbeda. Munculnya puncak puncak yang menunjukkan adanya gugus Analisis difraksi sinar-x Hasil difraktogram simvastatin menunjukkan padatan kristalin karena difraktogram menunjukkan puncak interferensi yang khas dan tajam pada sudut 2θ (15,53 o,17,04 o ; 18,03 o ; 19,348 o ; 22,48 o ) (gambar 1(a)) yang menggambarkan bahwa simvastatin berbentuk padatan kristal. Difraktogram β-siklodekstrin (gambar 1 (b)) menunjukkan sebagian β-siklodekstrin berbentuk kristal dan sebagian pertikel berbentuk amorf. Difraktogram campuran fisika simvastatin β-siklodekstrin (gambar 1(c)) masih menunjukkan puncak-puncak interferensi yang tajam dari padatan kristalin simvastatin. Namun pada kompleks inklusi simvastatin βsiklodekstrin formula 1(1:1), 2 (1:2) dan 3 (2:1) (gambar 1 (d, e, f ) terjadi penurunan intensitas puncak interferensi simvastatin yang menunjukkan perubahan derajat kristalinitas ini menunjukkan terjadinya kompleks inklusi dimana terlihat luasnya pola menyebar berbentuk amorf pada difraktogram (6). Gambar 2a. Spektrum IR Simvastatin. Gambar 2b. Spektrum IR Beta Siklodekstrin. Gambar 2c. Spektrum IR Campuran Fisika. 152

5 Maria Dona Octavia, Erizal Zaini, Auzal Halim Gambar 2d. Spektrum IR ompleks Inklusi (1;1). - β-siklodekstrin (gambar 3 (d,e,f )) memiliki bentuk yang tidak beraturan membentuk suatu agregat dengan permukaan yang lebih kasar. Hal ini menunjukkan bahwa serbuk hasil kompleks inklusi menghasilkan senyawa yang lebih amorf karena derajat kristalinitasnya telah berkurang. Kompleks inklusi memiliki bentuk yang tidak beraturan atau amorf, membentuk aglomerat, dan ukurannya lebih besar dibandingkan dengan simvastatin murni dan Gambar 2e. Spektrum IR ompleks Inklusi (1;2). Gambar a. Morfologi Simvastatin. Gambar 2f. Spektrum IR ompleks Inklusi (2;1). fungsi yang dimiliki simvastatin dan E-siklodekstrin menunjukkan bahwa tidak terdapat interaksi antara simvastatin dengan E-siklodekstrin. Analisis scanning electron microscopy (SEM) Analisis bentuk partikel simvastatin dengan alat Scanning Electron Microscope (SEM) terlihat berupa padatan kristal dengan bentuk batang (gambar 3 (a)) sementara β- siklodekstrin terlihat berbentuk seperti bongkahan besar dengan tekstur permukaan yang kasar (gambar 3 (b)). Pada campuran fisik morfologi simvastatin murni dan β- siklodekstrin murni masih dapat dibedakan (gambar 3(c)). Pada kompleks inklusi simvastatin Gambar b. Morfologi beta Siklodekstrin. 153

6 Karakterisasi kompleks inklusi simvastatin - β - Siklodekstrim Gambar c. Morfologi Campuran Fisika. Gambar d. Morfologi ompleks Inkulsi (1;1). Gambar e. Morfologi ompleks Inkulsi (1;2). Gambar f. Morfologi ompleks Inkulsi (2;1). semakin tinggi kadar siklodekstrin dalam komplek inklusi, maka bentuk partikel semakin besar dan tidak beraturan (8). Profil Disolusi Pada profil disolusi simvastatin sesuai menurut persyaratan yang tercantum dalam British Pharmacopeae dalam waktu 30 menit terdisolusi tidak kurang dari 75%. Persentase disolusi pada menit ke-5 simvastatin, campuran fisika dan kompleks inklusi F1, F2, F3 berturut turut adalah 40,009; 52,224; 71,845; 77,107; 77,228. Pada menit ke-30 adalah 75,38%; 79,62%; 91,27%; 95,86%; 96,01%. Dari data tersebut menunjukkan bahwa kompleks inklusi memiliki laju disolusi lebih tinggi dibandingkan dengan campuran fisika dan simvastatin murni Hal ini terjadi karena obat yang sukar terbasahi seperti simvastatin dengan 154

7 Maria Dona Octavia, Erizal Zaini, Auzal Halim % Za at Terdisolusi Simvastatin Campuran Fisika 1 : 1 Kompleks Inklusi 1 : 1 Kompleks Inklusi 1 : 2 Komplesk Inklusi2 ; WAKTU Gambar. urva Pro il Disolusi, Simvastatin, Campuran Fisika dan ompleks Inklusi dalam larutan dapar Posfat ph 7,0 β-siklodekstrin akan mempermudah obat terbawa secara pasif ke dalam media disolusi sebagaimana matriksnya melarut dan mempermudah pembasahan partikel partikel obat oleh media disolusi, sehingga laju disolusinya menjadi lebih cepat bila dibandingkan dengan laju disolusi obat tunggal (1). KESIMPULAN Hasil penelitian menunjukkan bahwa dengan pembentukan kompleks inklusi simvastatin-βsiklodekstrin dapat meningkatkan kelarutan simvastatin yang praktis tidak larut dalam air, ini dapat dilihat dari profil disolusi yang menunjukkan bahwa komplek memberikan persen terdisolusi lebih tinggi dibanding dengan campuran fisika dan simvastatin murni. Hasil ini didukung dengan analisa DTA menunjukkan pada difragtogram telah terjadi interaksi fisika berupa pergeseran titik lebur simvastatin, sedangkan pada analisa difraksi sinar X terjadi penurunan intensitas puncak difraktogram yang tajam jika dibandingkan dengan simvastatin murni begitu juga pada spektrum FT IR memberikan spektrum yang sama antara simvastatin, campuran fisik dan kompleks inklusi. DAFTAR PUSTAKA 1. Bekers, O.,Uijtendaal, E.V., Beijnen, J.H., Bult, A., and Undenberg, W.J.M.. Cyclodextrin in Pharmaceutical Field, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1991 ; 17(11) ; Loftsson T., Brewster, M.E. Pharmaceutical Apllications Of β-siklodekstrin I, Drug Solubilization. Journal of Pharmaceutical Science, 1996; 85(10); Challa, R., Ahuja, A., Ali, J., Khar, and R.K. Cyclodextrins In Drug Delivery: An Updated Review. AAPS PharmSciTech, 2005 ; 6(2) ; E329 - E

8 Karakterisasi kompleks inklusi simvastatin - β - Siklodekstrim 4. Frank SG. Inclution Compound. Journal of Pharmaceutical Science, 1975 ; 64 (10) ; Rao, M., Yogesh M., Kaushik T., & Sucheta B. Dissolution Improvement Of Simvastatin By Surface Solid Dispersion Technology. Dissolution Technologies ; Jatwani, S., Rana, A. C., Singh, G., & Aggarwal, G. Solubility And Dissolution Enchanment Of Simvastatin Using Synergistic Effect Of Hydrophilic Carriers. Der Pharmacia Lettre, 2011 ; 3(6); Martin, A., Swarbrick, J, & Cammarata, A. Farmasi Fisik (Edisi III). Penerjemah: Joshita. Jakarta: Universitas Indonesia Press, Reimer, L. Scanning electron microscopy: Physics of image formation and microanalysis (edisi 2). London : Springer