PEMBUATAN KOMPLEKS INKLUSI MELOKSIKAM-Β-SIKLODEKSTRIN DENGAN METODA CO-GRINDING

Transkripsi

1 PEMBUATAN KOMPLEKS INKLUSI MELOKSIKAM-Β-SIKLODEKSTRIN DENGAN METODA CO-GRINDING (Preparation of Complex Inclusion Meloxicam-β-Siklodextrin using Co-Grinding Method) Rieke Azhar 1, Irma Rilli Yanti 1, dan Erizal Zaini 2 1 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFARM) Padang 2 Fakultas Farmasi Universitas Andalas Padang rieke.azhar@gmail.com ABSTRACT Improvement of the dissolution rate of meloxicam as a model poorly water-soluble drug by solid state co-grinding technique with hydrophilic polymer β-cyclodextrin using ball milling apparatus had been done. The ratio of drug to complex inclusion were: 1:1 dan 1:2 molar. The solid state interaction of complex inclusion were characterized by thermal DTA, powder X-ray diffraction and FT-IR spectroscopy analysis. The dissolution studies were carried out in USP XXXII type I apparatus. The result of endothermic peak of meloxicam of complex inclusion products shifted to lower temperature and peak intensity decreased significantly. Powder X-ray diffraction and DTA analysis indicated transformation of crystalline state of meloxicam to amorphous one by co-grinding with β-cyclodextrin. Powder X-ray diffraction analysis showed that the co-grinding of meloxicam with β-cyclodextrin decreased the drug crystallinity. FT-IR spectra indicated no chemical interaction between meloxicam and β-cyclodextrin in the complex inclusion. Significant enhancement in dissolution rate was observed with complex-inclusion products of meloxicam and β- cycklodextrin compared to meloxicam intact. Keywords: Meloxicam, co-grinding, β-cyclodextrin. PENDAHULUAN Kompleks inklusi dikembangkan untuk meningkatkan kelarutan suatu obat yang sukar larut dalam air agar lebih cepat larut daripada obat itu sendiri, sehingga dapat memperbaiki kecepatan disolusi, absorbsi, ketersediaan hayati, stabilitas kimia obat, serta dapat mengurangi penguapan dan iritasi lokal pada saluran cerna dan mata (Loftsson dan Stefansson, 1997; Isadiartuti dan Suwaldi, 2000). Meloksikam merupakan suatu anti radang non steroid (Non Steroid Anti Inflammatory Drugs, NSAIDs) yang merupakan golongan asam enolat turunan oksikam. Meloksikam dapat digunakan untuk mengobati osteoarthritis dan rheumatoid arthritis (Sukandar, et al., 2008 dan Turch, et al., 1996). Meloksikam merupakan serbuk berwarna kuning pucat, praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam etanol 96% dan dalam metanol (British Pharmacopoeia, 2009). Kelarutan yang rendah dari meloksikam ini menyebabkan kesulitan saat memformulasi sediaan oral dan parenteral (Awasthi, et al., 2011). Siklodekstrin adalah senyawa oligosakarida siklis yang mempunyai bentuk toroidal, dengan bagian dalam bersifat hidrofobik dan bagian luar bersifat hidrofilik. Siklodekstrin dikenal sebagai α,β,γsiklodekstrin yang masing-masing terdiri dari enam, tujuh dan delapan glukosa dengan dimensi rongga dan kelarutan dalam air yang 148

2 berbeda. Berdasarkan diameter dan kedalaman rongga siklodekstrin, α- siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa yang mempunyai berat molekul rendah atau senyawa rantai samping alifatis, β-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa aromatik atau heterosiklis, dan γ-siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan senyawa makromolekul dan steroid (Isadiartuti dan Suwaldi, 2000). Salah satu metode menarik dan sederhana yang baru-baru ini dikembangkan untuk meningkatkan laju pelarutan dan ketersediaan hayati obat-obat yang sukar larut adalah metoda penggilingan cogrinding dengan polimer yang mudah larut air (Chono et al., 2008; Bazegar-jalali et al., 2007). Penggilingan co-grinding senyawa obat yang sukar larut air dengan berbagai polimer akan meningkatkan efek solubilisasi dan ketersediaan hayati, oleh karena modifikasi sifat padatan senyawa obat. Pada saat penggilingan, padatan kristalin akan mengalami transformasi menjadi fase amorf dalam rantai-rantai polimer (Friedrich et al., 2005). Jenis penggiling yang dipilih untuk maksud-maksud tertentu sangat tergantung pada bahan dengan sifat-sifat fisikanya (kekerasan, kelengketan, kerapuhan dan lainlain), ukuran partikel bahan yang digiling serta ukuran partikel produk akhir yang dikehendaki (Voight,1994). Jika dibandingkan dengan berbagai teknik peningkatan kelarutan lain, metoda penggilingan co-grinding merupakan cara yang sederhana dan ramah lingkungan, karena tidak memerlukan pelarut organik (Garg dan Singh, 2009). METODE PENELITIAN Alat Peralatan gelas standar laboratorium, timbangan digital (KERN ABJ), alat penggiling bola/ball milling apparatus (Pascal), desikator, spektrofotometer FT-IR (Perkin Elmer 1600), alat difraksi sinar-x serbuk (Rigaku RINT-2500, Japan), alat analisa thermal DTA, spektrofotometer UV- VIS (SHIMADZU-UV-1700), alat ukur kecepatan disolusi (Pharma Test PT-DT7), mikroskop electron (JEOL jsm-6360la, Japan), ph meter (Accument basic AB18). Bahan Meloksikam; β-siklodekstrin; metanol; dapar fosfat ph 7,5; paraffin cair; aquades. Pembuatan Kompleks Inklusi Meloksikam-β-Siklodekstrin dengan Metoda Co-grinding Kompleks inklusi dibuat dengan perbandingan 1:1 molar dan 1:2 molar. Meloksikam dan β-siklodekstrin sesuai perbandingan molar, digiling secara bersamaan dengan menggunakan alat penggiling bola (ball mill) dengan kecepatan 120 putaran per menit selama 120 menit. Setiap 30 menit penggilingan, sampel yang melekat pada bola dan dinding wadah penggiling dibersihkan dengan spatel agar proses penggilingan berlangsung dengan sempurna, kemudian disimpan di dalam desikator. Penentuan Karakterisasi Kompleks Inklusi a. Analisa DTA Analisa dilakukan menggunakan alat DTA. Suhu pemanasan dimulai dari 20º sampai 250ºC, dengan kecepatan pemanasan 10ºC per menit. b. Analisa difraksi sinar x Analisis difraksi sinar-x serbuk sampel dilakukan pada suhu ruang dengan menggunakan alat difraktometer. Kondisi pengukuran sebagai berikut : target logam Cu, filter Kα, voltase kv, arus 40 ma, analisis dilakukan pada rentang 2 theta 2-45ºC. sampel diletakkan pada sampel holder (kaca) dan diratakan untuk mencegah orientasi partikel selama penyiapan. c. Analisa spektroskopi FT-IR 149

3 Pembuatan spektrum infra merah serbuk meloksikam, β-siklodekstrin dan coground dilakukan dengan mendispersikan sampel pada pellet KBr yang dikempa dengan tekanan tinggi (penekanan hidrofilik). Kemudian pelet yang terbentuk dianalisis dengan spektrofotometer inframerah. Penentuan Distribusi Ukuran Partikel Mikrometer okuler dikalibrasi terlebih dahulu dengan menggunakan mikrometer pentas. Sampel didispersikan dalam parafin cair, diletakkan dibawah mikroskop, perhatikan bentuk partikel dan foto bentuk partikel dengan perbesaran tertentu. Kemudian diukur ukuran partikel dan dihitung sebanyak 1000 partikel. Penetapan Profil Disolusi Meloksikam (Banakar, 1991) Penentuan panjang gelombang serapan maksimum meloksikam dalam medium disolusi dapar fosfat ph 7,5 dengan spektrofotometer. Pengukuran serapan larutan meloksikam dengan kadar 15 µg/ml dalam dapar fosfat ph 7,5 dilakukan pada panjang gelombang nm, kemudian dibuat kurva serapan terhadap panjang gelombang. Pembuatan kurva kalibrasi meloksikam dalam dapar fosfat ph 7,5 satu seri larutan standar meloksikam dalam dapar fosfat ph 7,5 dibuat dengan konsentrasi 6; 7,5; 9; 10,5; 12; 13,5 dan 15µg/ml. kemudian serapan ditentukan pada serapan maksimum. Penentuan disolusi berdasarkan USP XXXII dengan metoda keranjang. Wadah diisi dengan air dan suhunya diatur 370ºC. labu disolusi diisi dengan medium dapar fosfat ph 7,5 sebanyak 900 ml, kemudian serbuk kompleks inklusi setara dengan 50 mg dimasukkan ke dalam wadah keranjang dan alat dijalankan. Larutan disolusi dipipet 5 ml pada menit 5; 10; 15;30;45 dan 60. Pada saat pemipetan diganti dengan medium disolusi (volume dan suhu yang sama pada saat pemipetan). Serapan larutan yang telah dipipet dari medium disolusi diukur pada panjang gelombang 362,2 nm serapan maksimum. Kadar meloksikam yang terdisolusi pada setiap waktu dapat dihitung dengan menggunakan kurva kalibrasi. HASIL DAN DISKUSI Penggilingan (grinding) secara luas digunakan untuk mengurangi ukuran partikel senyawa-senyawa obat padat yang sukar larut, yang bertujuan untuk meningkatkan laju disolusi dan berikutnya juga meningkatkan ketersediaan hayati. Teknik penggilingan merupakan cara sederhana, ekonomis dan mudah untuk dilakukan, namun ada keterbatasannya juga yaitu partikel-partikel halus (fine) hasil penggilingan mudah membentuk agregat dan selain itu proses penggilingan dapat menyebabkan hal-hal yang tidak diinginkan seperti peningkatan forsa elektrostatik, perubahan bentuk kristal (polymorphic transformation), meningkatkan reaktivitas dalam keadaan padat (Chono et al., 2008). Permasalahan- permasalahan diatas dapat diatasi dengan cara penggilingan senyawa obat padat dengan adanya eksipieneksipien yang sesuai seperti polimer-polimer hidrofilik, sehingga efisiensi proses penggilingan (grinding) dapat secara bermakna dapat ditingkatkan (Chono et al., 2008). Dalam studi ini, meloksikam digunakan sebagai model senyawa obat padat yang praktis tidak larut dalam air dan β-siklodekstrin sebagai polimer hidrofilik dan evaluasi pengaruh proses penggilingan dan polimer terhadap sifat padatan kristalin senyawa meloksikam serta pengaruhnya terhadap laju disolusi serbuk senyawa obat meloksikam. Analisa thermal DTA dilakukan dengan tujuan untuk mengevaluasi interaksi antara meloksikam dan β- siklodekstrin dalam keadaan padat. Meloksikam menunjukkan 254,3ºC yang merupakan titik lebur meloksikam. 150

4 Termogram β-siklodekstrin menunjukkan transisi gelas (Tg) sekitar 176,0ºC. Thermogram kompleks inklusi meloksikamβ-siklodekstrin dengan preparasi 1:1 dan 1:2 Molar menunjukkan hilangnya puncak endotermik meloksikam yang mengindikasikan terjadinya interaksi antara molekul obat dengan polimer dalam keadaan padat. Selain itu thermogram DTA juga mendukung hasil analisa difraksi sinar-x menunjukkan penurunan derajat kristalinitas meloksikam. Gambar 1. Thermogram kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin 1:1 molar Analisa difraksi sinar-x digunakan untuk mengevaluasi pengaruh penggilingan terhadap fase padat dan perubahan derajat kristalinitas senyawa padat obat meloksikam dalam campuran co-grinding. Senyawa meloksikam masih menunjukkan padatan kristalin dengan adanya puncak-puncak interferensi yang khas dan tajam pada 2 theta. Sedangkan β-siklodekstrin menunjukkan bentuk padatan amorf. Difraktogram serbuk meloksikam hasil cogrinding dengan polimer β-siklodekstrin menunjukkan penurunan intesitas puncakpuncak interferensi fase kristalin meloksikam. Penurunan intensitas puncak interferensi menunjukkan perubahan derajat kristalinitas. Analisa spektroskopi FT-IR dilakukan untuk melihat spektrum yang terbentuk dari kompleks inklusi antara meloksikam dan β- siklodekstrin dibandingkan dengan spektrum meloksikam murni. Spektrum meloksikam menunjukkan pada daerah bilangan gelombang 4000cm cm -1 muncul rentangan C=C pada bilangan gelombang 1551,69. Spektrum infra merah β- siklodekstrin menunjukkan serapan O-H muncul dengan pita lebar dan intensitas kuat pada bilangan gelombang 3600cm cm- 1 yaitu 3554,45, serapan C-O muncul pada bilangan gelombang 1300cm cm -1 yaitu 1152,24 dan serapan eter muncul pada bilangan gelombang 1033cm -1 yaitu 1023,42. Ini menunjukkan terjadinya modifikasi antara kompleks inklusi meloksikam dengan β-siklodekstrin, yang ditunjukkan oleh pergeseran daerah sidik jari. 151

5 Gambar 2. Difratogram sinar-x Gambar 3. Spektrum IR kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin 1:1 molar Pemeriksaan distribusi ukuran partikel menggunakan mikroskop okuler dengan perbesaran 10 kali. Mikroskop terlebih dahulu dikalibrasi dengan menggunakan mikrometer pentas dan didapatkan hasil bahwa nilai 1 skala okuler = 13,33 µm. Pemeriksaan distribusi ukuran partikel ini dilakukan dengan menghitung jumlah partikel sebanyak 1000 buah yang bertujuan untuk mendapatkan hasil yang lebih spesifik. Frekuensi partikel paling banyak terdapat pada rentang ukuran 0,00-26,66 µm. meloksikam murni memiliki diameter panjang lebih besar dari kompleks inklusi. Dimana meloksikam memiliki diameter panjang = 22,12092 µm, kompleks inklusi dengan preparasi 1:1 Molar = 19,44449, kompleks inklusi dengan preparasi 1:2 Molar = 20,24238 µm. Dengan persentase frekuensi untuk meloksikam murni = 83,7, untuk kompleks inklusi dengan preparasi 1:1 Molar = 85,0, dan untuk kompleks inklusi dengan preparasi 1:2 Molar = 87,6. 152

6 Gambar 4. Kurva frekuensi kumulatif distribusi ukuran partikel kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin Penetapan kadar zat aktif meloksikam dilakukan menurut British Pharmacopoeia 2009 yaitu menggunakan spektrofotometer UV dengan medium metanol. Sebelum melakukan penetapan kadar zat aktif dilakukan penentuan panjang gelombang serapan maksimum. Penentuan panjang gelombang serapan maksimum meloksikam dalam metanol 15µg/mL menurut BP 2009 adalah 354 nm dengan absorban 0,8. Penetapan kadar dilakukan dengan cara membuat larutan induk meloksikam dengan melarutkan 50 mg meloksikam dalam 100 ml metanol. Setelah itu dibuat larutan dengan konsentrasi 15µg/mL dengan cara memipet 3 ml larutan induk lalu ad metanol hingga 100 ml. Serapan diukur pada panjang gelombang nm dengan spektrofotometer UV. Panjang gelombang serapan maksimum yang didapat adalah 353,6 nm. Hasil yang didapat tidak jauh berbeda dengan literature yaitu 354 nm. Dari penelitian yang telah dilakukan diperoleh hasil penetapan kadar meloksikam dalam kompleks inklusi dengan preparasi 1:1 Molar = 99,390 %, dalam kompleks inklusi dengan preparasi 1:2 Molar = 98, 843 %. Uji disolusi dari meloksikam murni dan kompleks inklusi dilakukan dengan menggunakan medium dapar fosfat ph 7,5. Penentuan panjang gelombang serapan maksimum meloksikam dalam medium dapar fosfat menggunakan larutan dengan konsentrasi 15 µg/ml dan panjang gelombang serapan maksimum yang didapat 362,20 nm. Panjang gelombang serapan maksimum ini tidak berbeda jauh dari yang tercantum dari literatur yaitu 362 nm. Uji disolusi dilakukan pada medium dapar fosfat ph 7,5 sebanyak 900 ml, pada suhu 37ºC ± 0,5ºC menggunakan metoda keranjang dengan kecepatan putaran 100 rpm. Hasil disolusi yang diperoleh dibandingkan untuk melihat preparasi mana yang menghasilkan peningkatan laju disolusi paling bagus. Pada meloksikam murni persentase disolusi menit ke-60 adalah 62,184%, sedangkan untuk kompleks inklusi dengan preparasi 1:1 Molar pada menit ke-60 = 71,930 %, dan untuk kompleks inklusi dengan preparasi 1: 2 Molar pada menit ke- 60 = 99,687%. Dari hasil terlihat bahwa penggunaan polimer hidrofilik (βsiklodekstrin) dapat meningkatkan laju disolusi dari campuran. 153

7 Gambar 5. Persen terdisolusi meloksikam dalam medium dapar fosfat ph 7,5 KESIMPULAN Berdasarkan penelitian yang dilakukan dapat diambil kesimpulan bahwa: 1. Pembuatan kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin menggunakan metoda co-grinding terbentuk melalui masuknya gugus hidroksil dan karbonil dari molekul meloksikam kedalam rongga pusat dan gugus hidrofilik β-siklodekstrin mengelilingi gugus lipofilik molekul meloksikam, dengan demikian kompleks inklusi yang terbentuk antara meloksikam dengan β- siklodekstrin bersifat lebih hidrofilik daripada obat itu sendiri sehingga meloksikam menjadi lebih mudah larut. 2. Sifat padatan kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin dievaluasi melalui analisa thermal DTA, analisa pola difraksi sinar-x dan analisa spektroskopi FT-IR. Analisa thermal DTA menunjukkan hilangnya puncak endotermik meloksikam yang mengindikasikan terjadinya interaksi antara molekul obat dengan polimer dalam keadaan padat. Analisa difraksi sinar-x menunjukkan penurunan intensitas puncak-puncak interferensi fase kristalin meloksikam. Analisa spektroskopi FT-IR menunjukkan terjadinya modifikasi antara kompleks inklusi meloksikam dengan β-siklodekstrin, yang ditunjukkan oleh pergeseran pada daerah sidik jari. 3. Hasil disolusi dari kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin yang paling baik ditunjukkan oleh kompleks inklusi dengan konsentrasi 1:2 Molar dengan persentase 99,687 %. DAFTAR PUSTAKA Awasthi, S. S., Kumar, T. G., Manisha, P., Yadav, P., dan Kumar, S. S. (2011). Development of Meloxicam Formulations Utilizing Ternary Complexation for Solubility Enhacement. Pakistan Journal Pharmaceutical Science, 25(4),

8 Banakar, U. V. (1991). Pharmaceutical Dissolution Testing. New York: Marcell Dekker Inc. Bazegar, M., Valizadeh, H., dan Adibkia, K. (2007). Enhancing Dissolution Rate of Carbamazepine via Cogrinding with Crosspovidone Hydroxypropylmethylcellulose, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 6(3), Chono, S., Takeda, E., Seki, T., dan Marimoto, K. (2008). Enhacement of the Dissolution Rate and Gastrointestinal Absorption of Pralukast as a Model Poorly Water Soluble Drug by Grinding with Gelatin, Internasional Journal of Pharmaceutics, 347, Council of Pharmaceutical Society of Great Britain. (2009). British Pharmacopoea Volume I. London: The Pharmaceutical Press. Friedrich, H., Nada, a., dan Boidmeir, R. (2005). Solid State and Dissolution rate Characterization of co-ground mixture of Nifedipine and Hydrophilic Carriers, Drug Development Industrial Pharmacy, 31, Garg, H., dan Singh, S. (2009). Solid State Interaction of Raloxifene HCL with Different Hydrophilic Carriers During Co-grinding and its Effect on Dissolution Rate, Drug Development Industrial Pharmacy, 35, Isadiartuti, D., dan Suwaldi. (2000). Pengaruh Senyawa Hidroksipropil-βsiklodekstrin Terhadap Kelarutan Fenobarbital, Majalah Farmasi Indonesia, 11(4), Loftsson, T., dan Stefansson, E. (1997). Effect of Cyclodextrin on Topical drug Delivery to the Eye, Drug Dev. Ind. Pharm., Sukandar, E.Y., Andrajati, dan Retnosari. (2008). ISO Farmakoterapi. Jakarta: ISFI. Turch, D., Roth, W., dan Busch, U. (1996). A Reviewe of The Clinical Pharmacokinetics of Meloxicam, British Journal of Rheumatology, 35, Voight, R. (1994). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, (edisi V), Penerjemah Soedani Noerono, Yogyakarta: Gajah Mada University Press. 155