BAB II KANAL ION. Dr. Gunawan Pamudji Widodo, M.Si., Apt. Dr. Rina Herowati, M.Si., Apt.

Transkripsi

1 BAB II KANAL ION Dr. Gunawan Pamudji Widodo, M.Si., Apt. Dr. Rina Herowati, M.Si., Apt.

2 DAFTAR ISI BAB II : KANAL ION Halaman 1. Pengantar Tujuan Instruksional Umum Tujuan Instruksional Khusus Kegiatan Belajar 4.1 Kegiatan Belajar I : KANAL ION SEBAGAI TARGET OBAT Uraian 2.2 Rangkuman 2.4 Tes Formatif Umpan Balik dan Tindak Lanjut Kegiatan Belajar II : KANAL NATRIUM Uraian 2.6 Rangkuman 2.8 Tes Formatif Umpan Balik dan Tindak Lanjut Kegiatan Belajar III : KANAL KALIUM Uraian 2.10 Rangkuman 2.12 Tes Formatif Umpan Balik dan Tindak Lanjut Kegiatan Belajar IV : KANAL KALSIUM Uraian 2.14

3 Rangkuman 2.16 Tes Formatif Umpan Balik dan Tindak Lanjut Referensi Kunci Jawaban Tes Formatif 2.17

4 KANAL ION 1. Pengantar Farmakologi Molekuler merupakan mata kuliah yang mempelajari aksi obat pada tingkat molekuler, meliputi berbagai molekul biologis sebagai target obat, interaksi dengan obat serta efek yang dihasilkan. Mata kuliah ini memerlukan pengetahuan dasar tentang biologi molekuler dan reaksi-reaksi biokimia. Pada bab ini akan dibahas tentang berbagai fungsi dan struktur berbagai kanal ion serta tinjauan farmakologi molekuler obat-obat yang bekerja pada kanal ion. 2. Tujuan Instruksional Umum Dengan mempelajari buku ini, diharapkan mahasiswa dapat memahami dan menjelaskan tentang aksi obat pada tingkat kompleksitas organisasi, konsep reseptor, interaksi obat-reseptor, reseptor enzim, neurotransmitter, efek dan mekanisme kerja obat dan pada neurotransmiter, hormon. 3. Tujuan Instruksional Khusus Setelah mempelajari bab ini, mahasiswa diharapkan dapat menjelaskan fungsi dan struktur kanal ion serta menjelaskan aksi obat pada berbagai kanal ion dan efek farmakologis yang dihasilkan. 2.1

5 4. Kegiatan Belajar 4.1. Kegiatan Belajar 1 KANAL ION SEBAGAI TARGET OBAT Uraian Struktur dan Kerja Kanal Ion Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion bergerak melalui lubang di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik). Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na +, K +, Ca 2+ dan lain-lain). Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai berikut : a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung Gambar 1. Arus yang terekam saat pembukaan dan penutupan kanal Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970). 2.2

6 Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K +, Na + dan Ca 2+ ), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal. Na + K + Arus masuk K + Ca ++ + Na + Ca ++ Cl - Arus keluar + Cl - Cl - Gambar 2. Arus keluar dan masuknya ion dari dan ke dalam sebuah sel Fungsi kanal ion Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain. Klasifikasi Kanal Ion Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan : a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial membran b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti dengan aliran ion 2.3

7 c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel. Berdasarkan ion yang melintasi kanal: a. Kanal Na + b. Kanal K + c. Kanal Ca 2+ d. Kanal Cl + atau kanal ion Rangkuman Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Kanal mengalami berbagai kondisi konformasi : Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi, serta Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung. Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan: Voltage-gated channel, ligand-gated channel dan other-gated channel Test Formatif 1 1. Protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia, adalah: A. Membrane transporter C. Kanal ion B. Reseptor terkopling kanal ion E. Reseptor sitosolik 2. Hodgkin and Huxley menyatakan bahwa pembukaan kanal ion: A. Merupakan hasil perbedaan tekanan osmose B. Tidak selektif, semua ion bisa lewat C. Terjadi secara beraturan, tidak random D. Secara kinetik dipengaruhi voltase dan waktu 2.4

8 3. Pada saat konformasi aktivasi kanal ion: A. kanal membuka saat terjadi depolarisasi B. kanal membuka selama depolarisasi berlangsung C. kanal menutup saat terjadi depolarisasi B. kanal menutup selama depolarisasi berlangsung 4. Pernyataan berikut ini benar tentang arus keluar masuk ion, kecuali: A. kadar Na + ekstrasel lebih besar dari pada intrasel, Na + cenderung masuk B. kadar Cl - ekstrasel sama dengan intrasel, Cl - keluar dan masuk secara ekivalen C. kadar K + ekstrasel lebih kecil dari pada intrasel, K + cenderung keluar D. kadar Ca ++ ekstrasel lebih kecil dari pada intrasel, Ca ++ cenderung keluar 5. Kanal ion yang membuka dan menutup berdasarkan potensial membran: A. Voltage-gated channel C. Ligand-gated channel B. reseptor ionotropik D. Other-gated channel Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 1 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai. 2.5

9 4.2. Kegiatan Belajar 2 KANAL Na Uraian Fungsi dan Struktur Kanal Na Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na +, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na + ekstraseluler ke dalam sel. Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit β merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit β1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit β2 secara kovalen terikat pada α subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal. Gambar 3. Struktur Kanal Na Keterangan : G: glikosilasi, P: posforilasi, S:selektivitas ion, I: inaktivasi, muatan positif (+) di S4 penting untuk sensor voltase membran 2.6

10 Fase-fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti ditunjukkan pada gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah: a. deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh gerbang aktivasi (m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na + masuk c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h). Gambar 4. Fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan kanal Na terjadi sangat singkat. Gambar 5 menampilkan tahapan ketiga fase dalam hitungan milidetik. Gambar 5. Tahapan pembukaan-penutupan kanal Na dalam 1 milidetik Farmakologi : Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit (gambar 6). 2.7

11 Gambar 6. Mekanisme kerja anestesi lokal pada kanal Na Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang Rangkuman Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na +, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit β. Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase, yaitu deaktivasi, aktivasi dan inaktivasi. Obat yang bekerja menghambat kanal Na adalah anestesi lokal dan antikejang seperti fenitoin dan karbamazepin. 2.8

12 Test Formatif 2 1. Fase pada saat kanal Na diblok pada sisi intraseluler oleh gerbang aktivasi yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α, adalah : A. Inaktivasi C. Aktivasi B. Depolarisasi D. Fase istirahat 2. Pada fase inaktivasi kanal Na : A. Kanal diblok oleh gerbang aktivasi B. Kanal diblok oleh partikel inaktivasi C. Terjadi depolarisasi D. Ion Na masuk ke dalam sel 3. Contoh obat yang bekerja menghambat kanal Na: A. Digoksin C. Anestesi lokal B. Glibenklamida D. Thiazida 4. Struktur yang membentuk pusat pori pada kanal Na: A. subunit β1 C. domain heliks transmebran B. subunit β2 D. domain ekstraseluler 5. Karena aktivitasnya menstabilkan fase inaktivasi kanal Na, fenitoin dapat digunakan untuk: A. antihipertensi C. antitusif B. antikonvulsan D. antiaritmia Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 2 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai. 2.9

13 4.3. Kegiatan Belajar 3 KANAL K Uraian Fungsi dan Struktur Kanal K + Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (principal) dan β (auxiliary). Gambar 7 merupakan struktur subunit α penyusun kanal K. Gambar 7. Struktur subunit α kanal K 2.10

14 Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan fungsi dan struktur. Gambar 8 menampilkan struktur utama berbagai jenis kanal K. Klasifikasi utama kanal K: Ca activated K + channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain Inwardly retifying K + channel: muatan positif lebih mudah masuk Leak K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran neuron tetap positif Voltage gated K + channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran Gambar 8. Domain transmembran berbagai jenis kanal K Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah : Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia) Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes). 2.11

15 Farmakologi Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K + Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia (gambar 9). Gambar 9. Mekanisme kerja antiaritmia golongan III Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerja: 1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta 2. Mencegah efflux K + 3. Depolarisasi membran 4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka 5. Influx Ca subsequent 6. Peningkatan kadar Ca intrasel 7. Induksi sekresi insulin dari sel beta 8. Penurunan kadar gula darah Rangkuman Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion kalium. Fungsi kanal K: repolarisasi potensial aksi dan refraktor, mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. 2.12

16 Struktur Kanal K terdiri dari subunit α dan β, dimana ada hubungan antara struktur dengan klasifikasi berdasarkan fungsi. Jenis kanal K meliputi: Ca activated, Inwardly retifying, Leak dan Voltage gated K + channel. Contoh obat yang bekerja pada kanal K adalah antiaritmia golongan III dan antidiabetik glibenklamid dan glipizid Test Formatif 2 1. Jenis kanal K yang terbuka secara konstitutif untuk menjaga potensial membran tetap positif A. Ca activated K + channel C. Inwardly rectifier K + channel B. Leak K + channel D. Voltage gated K + channel 2. Jenis kanal K di mana muatan positif lebih mudah masuk : A. Ca activated K + channel C. Inwardly rectifier K + channel B. Leak K + channel D. Voltage gated K + channel 3. Glibenklamid dan gipizid bekerja dengan cara: A. memblok kanal K-ATP pankreas B. memblok kanal K tergantung voltase pada sel otot jantung C. menunda potensial aksi jantung D. meningkatkan efflux K + 4. Blokade kanal K oleh obat antiaritmia kelas III menyebabkan: A. memperpendek potensial aksi C. repolarisasi tertunda B. mempercepat potensial aksi D. mempercepat repolarisasi 5. Kanal K yang strukturnya mengandung 2 domain transmembran: A. Ca activated K + channel C. Inwardly rectifier K + channel B. Leak K + channel D. Voltage gated K + channel A Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 3 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup 2.13

17 < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai Kegiatan Belajar 4 KANAL Ca Uraian Fungsi dan Struktur Kanal Ca 2+ Ion Ca 2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat. Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated (HVA) dan low volatage activated (LVA). Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar 10 menampilkan komposisi subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E). 2.14

18 Gambar 10. Komposisi subunit dalam kanal Ca HVA Gambar 2 menampilkan struktur pembentuk pusat pori yang disusun oleh subunit α. Gambar 2. Struktur subunit α kanal Ca Farmakologi Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca 2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca 2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia. Klasifikasi utama pemblok kanal Ca: Phenylalkylamines (verapamil) Benzothiazipines (diltiazem) Dihydropyridines (nifedipine) 2.15

19 Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal: Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca 2+ bisa berada pada minimal 3 fase. Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup). Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi. Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi. Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat, kanal siap terbuka. Ca 2+ channel blockers menghambat aliran Ca 2+ terutama dengan menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat Rangkuman Kanal Ca tergantung voltase mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel. Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E). Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca 2+ channel blocker) dapat menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia karena menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca 2+ sel ke dalam sel otot Test Formatif 2 1. Hambatan terhadap kanal Ca dapat menyebabkan efek berikut ini kecuali: A. penghambatan depolarization C. penurunan tekanan darah B. peningkatan kontraksi kardiak D. efek antiartimia 2. Contoh obat yang bekerja sebagai antagonis kanal Ca adalah : A. Glibenklamid C. Digoksin B. Nifedipin D. Captopril 3. Pembukaan kanal Ca bisa terjadi karena hal-hal berikut kecuali: A. depolarisasi potensial membran C. hormon B. protein kinase, protein posfatase D. repolarisasi potensial membran 2.16

20 4. Struktur kanal Ca disusun oleh subunit-subunit: A. α, β, δ, dan γ C. α, β, dan γ B. α, dan β D. α, β, dan δ 5. Penghambatan kanal Ca oleh antagonis Ca terutama dilakukan dengan: A. mempercepat transisi ke fase istirahat B. menunda fase inaktivasi C. menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik D. mempercepat repolarisasi Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 4 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai. 5. Daftar Pustaka 1. Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for Drug Design, Wiley-Interscience, New York. 2. Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology : Molecular to Clinical, 3 th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri. 3. Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, USA. 6. Jawaban Tes Formatif Jawaban Tes Formatif 1 : 1. C 2. D 3. A 4. D 5. A 2.17

21 Jawaban Tes Formatif 2 : 1. D 2. B 3. C 4. C 5. B Jawaban Tes Formatif 3 : 1. B 2. C 3. A 4. C 5. C Jawaban Tes Formatif 4 : 1. B 2. B 3. D 4. A 5. C 2.18