KADAR SERUM TRIGLISERIDA TINGGI SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY

Transkripsi

1 TESIS KADAR SERUM TRIGLISERIDA TINGGI SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY HADI WIDJAJA PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 i

2 TESIS KADAR SERUM TRIGLISERIDA TINGGI SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY HADI WIDJAJA NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015

3 KADAR SERUM TRIGLISERIDA TINGGI SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana HADI WIDJAJA NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 xii

4 Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 21 OKTOBER 2015 PEMBIMBING I, PEMBIMBING II, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) NIP NIP Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Dr.dr.Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP NIP xiii

5 Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 21 Oktober 2015 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No.: 3236/UN.14.4/HK/2015 Tanggal 1 Oktober 2015 Ketua Sekretaris : Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K) : Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) Anggota : 1. dr. AABN. Nuartha, Sp.S(K) 2. dr. IGN. Purna Putra, Sp.S(K) 3. dr. Putu Eka Widyadharma, M.Sc., Sp.S(K) xiv

6 xv

7 UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas berkat dan karunia-nya penulis dapat menyelesaikan karya akhir ini sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di bidang Neurologi dan Magister Ilmu Biomedik. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan rasa terima kasih yang tak terhingga kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) selaku pembimbing utama karya akhir ini dan selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana serta kepada Dr. dr. Thomas Eko Purwata Sp.S(K), FAAN selaku pembimbing II yang telah memberikan bimbingan serta saran selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam menyelesaikan karya akhir ini. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah saat saya diterima sebagai peserta PPDS-1 dan kepada Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), selaku Plt. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Terima kasih saya ucapkan kepada Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS, selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana saat saya diterima sebagai peserta program pendidikan Magister Ilmu Biomedik dan kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc. Sp.GK, selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana. Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis ucapkan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD(KEMD) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Putu Astawa, M.Kes., Sp.OT(K), atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti Pendidikan xvi

8 Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes., dan dr. I Wayan Sutarga, MPHM, selaku Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar saat penulis menjalani pendidikan sebagai peserta PPDS-1 Neurologi, atas kesempatan dan fasilitas yang telah diberikan. Terimakasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar periode dan kepada dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar periode , atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai peserta PPDS-1 dan dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, Sp.BTKV, selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis haturkan kepada Prof. Dr. dr. Ketut Tuti Parwati Merati, Sp.PD(KPTI), selaku Kepala Divisi Tropik Bagian/ SMF Ilmu penyakit Dalam FK UNUD/ RSUP Sanglah Denpasar dan selaku ketua Sanglah Hospital AIDS Research Centre (SHARC), yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksanakannya penelitian ini. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada seluruh staf medis Divisi Tropik Bagian/ SMF Ilmu penyakit Dalam FK UNUD/ RSUP Sanglah Denpasar yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu. Kepada seluruh supervisor di Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K), dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K), Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K), dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I.G.N. Budiarsa, Sp.S, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), dr. I.G.N. Purna Putra, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN, dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), dr. Anna MG Sinardja, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, EEGers, dr. I Komang Arimbawa, Sp.S, dr. I.B. Kusuma Putra, Sp.S, dr. xvii

9 Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. Putu Eka Widyadharma, M.Sc., Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S, FINS, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi, Sp.S, dr. Ida Ayu Sri Indrayani, Sp.S, dr. Ni Putu Witari, Sp.S, dr. Sri Yenni Trisnawati GS, M.Biomed, Sp.S, dr. Ida Ayu Sri Wijayanti, M.Biomed, Sp.S, dr. I Wayan Widyantara, M.Biomed, Sp.S, dr. Anak Agung Ayu Suryapraba, Sp.S, dr. Desie Yuliani, Sp.S, dan dr. I Gusti Ayu Made Riantarini, Sp.S saya ucapkan terima kasih yang tak terhingga atas segala bimbingan dan saran selama saya mengikuti pendidikan. Terima kasih saya ucapkan kepada dr. Putu Eka Widyadharma, M.Sc., Sp.S(K) sebagai pembimbing akademik atas segala bimbingan, didikan, nasehat, motivasi, dan petunjuk yang diberikan selama pendidikan serta atas bimbingan metode penelitian dan statistik yang telah diberikan selama penyusunan karya akhir ini. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada para senior dr. Yoanes Gondowardojo, M.Biomed, Sp.S, dr. I Gusti Martin Widanta, M.Biomed, Sp.S, dan dr. I Made Domy Astika, M.Biomed, Sp.S yang telah memberikan inspirasi dan dorongan semangat kepada penulis untuk menyelesaikan karya akhir ini. Terima kasih kepada semua rekan sejawat khususnya kepada dr. Bhaskoro Adi Widie Nugroho, dr. Made Rudy, dr. Ni Putu Sukarini, dr. Priska Widyastuti, dr. Gracia Meliana Tanoyo, dr. Angelika Siregar serta semua rekan sejawat peserta PPDS I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, atas kerjasama dan dorongan semangat selama penulis mengikuti pendidikan dan yang telah banyak membantu dalam penulisan karya akhir ini. Seluruh staf paramedis yang bertugas di Poliklinik VCT dan PMTCT RSUP Sanglah, Instalasi Laboratorium PK RSUP Sanglah Denpasar dan tenaga administrasi Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah I Wayan Sika Priantha, Ni Putu Oka Swardani, Ni Kadek Arie Ardhiani, Amd,Akun., Ni Made Febriyanti, SE., dan Ni Wayan Ayu Sukyartini, SE. atas jalinan kerjasama dan dorongan semangat selama penulis mengikuti pendidikan serta yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian ini. Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus disertai penghargaan yang sedalam-dalamnya kepada seluruh pasien HIV xviii

10 yang telah berkenan menjadi subyek penelitian serta kepada anggota LSM di poli VCT RSUP Sanglah atas bantuan dan kerjasamanya selama pelaksanaan penelitian ini. Akhirnya penulis juga menyampaikan terimakasih yang tulus kepada kedua orangtua, ayahanda Bambang Boenali Widjaja dan ibunda Ong Leli atas doa, dorongan dan segala bantuan serta pengertiannya dalam meraih cita-cita dan pengharapan saya. Terima kasih juga kepada ayahanda dan ibunda mertua Alexander Laksamana Adji dan Julia Pangestuti Laksmono, kakak saya tercinta Gunawan Widjaja beserta istri yang telah memberikan dukungan doa dan semangat dalam menyelesaikan penulisan karya akhir ini. Penghargaan dan terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan kepada istri tercinta dr. Linda Puspasari Adji yang telah menjaga dan mendidik anak tercinta Rayden Marvello Widjaja atas segala pengertian, kesabaran, pengorbanan, dorongan semangat, bantuan, dan doanya selama saya menjalani pendidikan terutama saat menyelesaikan karya akhir ini. Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan baik dari aspek materi dan penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif demi perbaikan tesis ini. Akhirnya penulis tidak lupa memohon maaf sebesar-besarnya kepada semua pihak, bila dalam proses pelaksanaan penelitian dan selama penyusunan karya akhir ini, maupun dalam pergaulan sehari-hari ada tutur kata dan sikap yang kurang berkenan dihati. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang selalu melimpahkan berkat dan karunia-nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Amin. Denpasar, September 2015 Penulis xix

11 ABSTRAK KADAR SERUM TRIGLISERIDA TINGGI SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY Infeksi HIV merupakan pandemi. Terdapat berbagai komplikasi terkait terapi HIV. Pada sistem saraf tepi, HIV associated sensory neuropathy (HIV-SN) merupakan komplikasi yang banyak dijumpai, saat ini merupakan penyebab kesakitan utama pada penderita HIV. Kadar serum trigliserida tinggi terjadi akibat respon inflamasi maupun efek samping highly active antiretroviral therapy. Penelitian ini bertujuan mengetahui kadar serum trigliserida tinggi sebagai salah satu faktor risiko HIV-SN. Penelitian ini menggunakan rancangan kasus kontrol, subyek diambil dari Sanglah Hospital AIDS Research Centre (SHARC) Bali pada bulan Juni 2015 hingga Agustus Subyek dengan HIV-SN dikelompokkan sebagai kasus dan subyek tanpa HIV-SN sebagai kontrol, kedua kelompok dilakukan matching terhadap usia, jenis kelamin dan jenis cart yang digunakan. Penilaian HIV-SN menggunakan brief peripheral neuropathy screen. Sebanyak 42 subyek memenuhi kriteria eligibilitas dan dikelompokkan dalam kelompok kasus dan kontrol, tiap kelompok terdiri dari 21 subyek. Terdapat 15 (71,4%) subyek dengan kadar serum trigliserida tinggi (> 150 mg/dl) pada kelompok kasus dan 6 (28,6%) pada kelompok kontrol. Setelah dilakukan penyesuaian terhadap lama infeksi HIV dan jenis infeksi oportunistik, didapatkan kadar trigliserida tinggi secara langsung dan bermakna merupakan faktor risiko HIV-SN (OR=5,327 ; IK 95%=1,307-21,715; p=0,0200). Dapat disimpulkan bahwa kadar serum trigliserida tinggi merupakan salah satu faktor risiko independen HIV-SN, sehingga perlu dipertimbangkan untuk melakukan intervensi terhadap peningkatan kadar serum trigliserida. Kata kunci: human immunodeficiency virus, human immunodeficiency virus associated sensory neuropathy, brief peripheral neuropathy screen, trigliserida xx

12 ABSTRACT HIGH SERUM TRIGLYCERIDE LEVEL AS ONE OF RISK FACTORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS ASSOCIATED SENSORY NEUROPATHY Human immunodeficiency virus infection is a pandemic. There are various of complications related to HIV treatment. Human immunodeficiency virus associated sensory neuropathy (HIV-SN) is a major complication in peripheral nerve system, and a main cause of morbidity in HIV positive patient. High serum triglyceride level is common among people with HIV either due to inflammation response or adverse effect of highly active antiretroviral therapy. The aim of this study is to determine that high serum triglyceride level is one of risk factors for HIV associated sensory neuropathy. A case control study design was conducted at Sanglah Hospital AIDS Research Centre (SHARC) Bali since June 2015 until August Subject with HIV-SN was defined as cases and subjects without HIV-SN as controls, both groups were matched in age, sex and cart type. HIV associated sensory neuropathy were evaluated using brief peripheral neuropathy screen. A total number of 42 eligible subjects were divided into case and control group, each group consisted of 21 subjects. There were 15 (71,4%) and 6 (28,6%) subjects with high triglyceride serum level (> 150 mg/dl) in case and control group, respectively. After adjusting other risk factors of HIV-SN (duration of HIV infection and type of oportunistic infection), high triglyceride serum level was proven to be direct and significant risk factor for HIV-SN (OR=5,327 ; CI 95%=1,307-21,715; p=0,0200). It was concluded that high triglyceride serum level is one of significant risk factor for HIV-SN, therefore it should be considered to reduced high triglyceride serum level. Key words: human immunodeficiency virus, human immunodeficiency virus associated sensory neuropathy, brief peripheral neuropathy screen, triglyceride xxi

13 DAFTAR ISI SAMPUL DALAM... i PRASYARAT GELAR... ii LEMBAR PERSETUJUAN... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK... x ABSTRACT... xi DAFTAR ISI... xii DAFTAR GAMBAR... xvi DAFTAR TABEL... xvii DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xviii DAFTAR LAMPIRAN... xx BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian... 5 BAB II KAJIAN PUSTAKA Definisi HIV-SN Gambaran Klinis Gambaran Patologi... 8 xxii

14 2.4 Patogenesis HIV-SN Patogenesis HIV-DSP Patogenesis ATN Faktor Risiko HIV-SN Patofisiologi Peningkatan Kadar Serum Trigliserida Penderita HIV Pada era pre HAART Pada era HAART Efek langsung ARV terhadap profil lipid Efek tidak langsung ARV terhadap profil lipid Kadar Serum Trigliserida Tinggi dan Infeksi HIV Sebagai Faktor Risiko HIV-SN Dasar Diagnosis HIV-SN BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN Kerangka Berpikir Kerangka Konsep Hipotesis Penelitian BAB IV METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian Tempat dan Waktu Penelitian Ruang Lingkup Penelitian Populasi dan Sampel Penelitian Populasi target xxiii

15 4.4.2 Populasi terjangkau Kriteria sampel Kriteria kasus Kriteria kontrol Kriteria eksklusi kasus dan kontrol Besar sampel Tehnik pengambilan sampel Variabel Penelitian Definisi Operasional Alat Pengumpul Data Prosedur Penelitian Pengolahan dan Analisis Data BAB V HASIL PENELITIAN Karakteristik Demografi Subyek Penelitian Hubungan antara Kadar Serum Trigliserida dan Variabel Perancu Lainnya dengan HIV-SN Faktor Risiko Independen Terhadap HIV-SN BAB VI PEMBAHASAN Karakteristik Demografi Subyek Penelitian Hubungan antara Kadar Serum Trigliserida dan Variabel Perancu Lainnya dengan HIV-SN BAB VII SIMPULAN DAN SARAN Simpulan xxiv

16 7.2 Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xxv

17 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Biopsi kulit dari penderita HIV... 9 Gambar 2.2 Struktur virion virus HIV Gambar 2.3 Patogenesis kerusakan saraf tepi oleh protein virus HIV gp Gambar 2.4 Metabolisme lipid Gambar 2.5 Patogenesis hiperlipidemia berkaitan dengan penggunaan cart 23 Gambar 2.6 Mekanisme disfungsi mitokondria pada penderita HIV Gambar 3.1 Kerangka berpikir Gambar 3.2 Kerangka konsep Gambar 4.1 Bagan rancangan penelitian Gambar 4.2 Prosedur penelitian xxvi

18 DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Rekomendasi cart lini pertama Tabel 2.2 Panduan lini pertama yang direkomendasikan pada orang dewasa yang belum pernah mendapat terapi (Treatment-Naive) Tabel 2.3 Dampak ARV terhadap profil lipid Tabel 5.1 Karakteristik dasar subyek penelitian Tabel 5.2 Hubungan antara variabel lama paparan cart, lama infeksi HIV, infeksi oportunistik dan kadar serum trigliserida dengan HIV-SN.. 48 Tabel 5.3 Analisis multivariat backward regresi logistik kerangka konsep etiologi... 50

19 DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG AIDS ARV ATN ATP BPNS cart = Acquired Immuno Deficiency Syndrome = Anti Retro Viral = Antiretroviral Toxic Neuropathy = Adenosine Tri Phospate = Brief Peripheral Neuropathy Screen = Combination Anti Retroviral Therapy CCR5 = Chemokine Co Receptor 5 CD4 = Cluster of Differentiation 4 CXCR4 = Chemokine Co Receptor 4 DM dnrti DRG ERC FFA = Diabetes Melitus = Dideoxy Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors = Dorsal Root Ganglion = Electron Respiratory Chain = Free Fatty Acid Gp120 = Glicoprotein 120 GPX H2O2 HAART HDL HIV HIV-DSP = Glutathione Peroxidase = Hidrogen Peroxidase = Highly Active Anti Retro Viral Therapy = High Density Lipoprotein = Human Immunodeficiency Virus = HIV associated Distal Sensory Polyneuropathy xxviii

20 HIV LD HIV-SN IENFD = HIV Lipodistrophy = HIV associated Sensory Neuropathy = Intra Epidermal Nerve Fibre Density IL-6 = Interleukin 6 IFN-γ LDL MnSOD mtdna mtrna NNRTI NRTI O2 - PI PPARγ QST ROS SREBP-1 SSP TNF-α VLDL = Interferon gamma = Low Density Lipoprotein = Manganese Superoxide Dismutase = Mitokondria DNA = Mitokondria RNA = Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor = Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors = Peroxidase = Protease Inhibitor = Peroxisome Proliferation Activated Receptor gamma = Quantitative Sensory Threshold = Reactive Oxygen Spesies = Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 = Sistem Saraf Pusat = Tumor Necrosis Factor alpha = Very Low Density Lipoprotein xxix

21 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Surat Kelaikan Etik...70 Lampiran 2 Surat Ijin...71 Lampiran 3 Informasi Pasien (Informed Consent)...72 Lampiran 4 Formulir Persetujuan Tertulis...73 Lampiran 5 Lembaran Pengumpulan Data...74 Lampiran 6 Penapisan Neuropati Perifer Singkat (BPNS)...76 Lampiran 7 Data Subyek Penelitian...79 Lampiran 8 Hasil Analisis SPSS...81 x