METILKOBALAMIN SEBAGAI ANALGESIK AJUVAN MENURUNKAN SKALA NYERI NEUROPATI DIABETIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2

Transkripsi

1 TESIS METILKOBALAMIN SEBAGAI ANALGESIK AJUVAN MENURUNKAN SKALA NYERI NEUROPATI DIABETIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2 MADE RUDY PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016

2 TESIS METILKOBALAMIN SEBAGAI ANALGESIK AJUVAN MENURUNKAN SKALA NYERI NEUROPATI DIABETIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2 MADE RUDY NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016

3 METILKOBALAMIN SEBAGAI ANALGESIK AJUVAN MENURUNKAN SKALA NYERI NEUROPATI DIABETIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2 Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana MADE RUDY NIM PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 ii

4 iii

5 Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 31 Mei 2016 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 2390/UN14.4/HK/2016 Tertanggal : 26 Mei 2016 Ketua : Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN Sekretaris : dr. I.G.N. Purna Putra, Sp.S(K) Anggota : 1. dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) 2. Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K) 3. Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K) iv

6 v

7 UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas berkat dan karunia-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir ini sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di bidang Neurologi dan Magister Ilmu Biomedik. Pada kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada berbagai pihak yang telah berperan sehingga penulis dapat menempuh Pendidikan Dokter Spesialis I sampai tersusunnya karya akhir ini, terutama kepada Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN selaku pembimbing utama serta kepada dr. I Gusti Ngurah Purna Putra, Sp.S(K) selaku pembimbing akademik dan pembimbing II karya akhir ini yang dengan penuh perhatian dan kesabaran memberikan bimbingan, saran, serta dorongan semangat kepada penulis selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam menyelesaikan karya akhir ini. Ucapan terima kasih sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai peserta PPDS-1 dan kepada Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), selaku Plt. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Ungkapan terima kasih penulis ucapkan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, dan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, atas ijin, kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I FK UNUD/RSUP Sanglah. Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana dan Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana. Terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes., dan dr. I Wayan Sutarga, MPHM, selaku Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar saat penulis menjalani pendidikan sebagai peserta PPDS-1 Neurologi, atas kesempatan dan fasilitas yang telah diberikan. Terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar periode dan kepada dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar periode , atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesarbesarnya kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) selaku Ketua TKP PPDS-1 vi

8 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai peserta PPDS-1 dan dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, Sp.BTKV, selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat ini. Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD selaku Kepala Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksakannya penelitian ini, serta seluruh staf medis Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Kepada seluruh supervisor di Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K), Dr. dr. DPG. Purwa Samatra, Sp.S(K), dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I G.N. Budiarsa, Sp.S, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), dr. I G.N. Purna Putra, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN, Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), Dr. dr. Anna Marita Gelgel, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, EEGers, dr. I.B. Kusuma Putra, Sp.S, dr. I Komang Arimbawa, Sp.S, dr. Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S, FINS, dr. I.A. Sri Wijayanti, M. Biomed, Sp.S, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi, Sp.S, dr. I.A. Sri Indrayani, Sp.S, dr. Ni Putu Witari, Sp.S, dr. Sri Yenni Trisnawati GS, M. Biomed, Sp.S, dr. I Wayan Widyantara, M. Biomed, Sp.S, dr. A.A.A. Suryapraba, M.Sc, Sp.S, penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga atas segala bimbingan dan saran selama penulis mengikuti pendidikan. Terima kasih saya ucapkan kepada dr. Deddy Andaka, M.Biomed, Sp.S, dr. Yoanes Gondowardaja, M.Biomed, Sp.S, dr. Ernesta P. Ginting, M.Biomed, Sp.S, dr. Hadi Widjaja, M.Biomed, Sp.S, dr. Ni Putu Sukarini, dr. Priska Widiastuti, dr. Gracia Meliana Tanoyo, dr. Octavianus Darmawan, dr. Agus Suryawan, dr. I Made Mahardika Yasa, dr. Ni Putu Ayu Putri Mahadewi, dan dr. Widyawati Suhendro khususnya, serta seluruh teman sejawat lainnya, peserta PPDS I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan inspirasi, dorongan, segala bantuan dan kebersamaan selama penulis menjalani pendidikan dan menyelesaikan karya akhir ini. Terima kasih kepada tenaga administrasi Bagian/SMF Neurologi Ni Putu Oka Swardani, I Wayan Shika Priantha, Kadek Ferbiyanti, S.E., Kadek Arie Ardhiani, Amd.Akun, Ni Wayan Ayu Sukyartini, S.E. serta para perawat, paramedis, dan dokter muda yang juga telah memberikan bantuan, semangat, dan inspirasi selama penulis menjalani pendidikan. Pada kesempatan ini penulis juga ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada seluruh pasien DM yang telah berkenan menjadi subyek penelitian serta kepada anggota keluarga pasien atas bantuan dan kerjasamanya selama pelaksanaan penelitian ini. Akhirnya penulis juga menyampaikan terima kasih yang tulus disertai penghargaan yang sedalam-dalamnya kepada kedua orang tua, Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN dan Margaret Yessica Sutiono atas segala kasih sayang, perhatian, pengertian, doa, dukungan, dan bantuan dalam meraih cita-cita serta pengharapan penulis. Terima kasih juga kepada kedua mertua, dr. Eddy Hartono, Sp.OG(K) dan dr. Ni Ketut Sungowati, Sp.PA(K), serta saudara-saudari vii

9 terkasih dr. Putu Ayu Elvina, Kevindrata Tjandra, Clara Valentina, S.Ked, dan Jennifer Louisa, begitupula keluarga besar penulis yang sudah memberikan dukungan doa, semangat, kasih sayang, dan segala bantuan dalam menyelesaikan penulisan karya akhir ini. Penghargaan dan terima kasih tak terhingga kepada istri tercinta, dr. Putu Marcelina Nagariani Hartono atas segala kasih sayang, pengertian, kesabaran, pengorbanan, dorongan semangat, bantuan, dan doanya selama penulis menjalani pendidikan terutama saat menyelesaikan karya akhir ini. Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan baik dari aspek materi dan penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif demi perbaikan tesis ini. Akhirnya, penulis tidak lupa memohon maaf sebesar-besarnya kepada semua pihak, apabila dalam proses pelaksanaan penelitian dan selama penyusunan karya akhir ini, maupun dalam pergaulan sehari-hari ada tutur kata dan sikap yang kurang berkenan. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang selalu melimpahkan berkat dan karunia-nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Amin. Denpasar, Mei 2016 Penulis viii

10 ABSTRAK METILKOBALAMIN SEBAGAI ANALGESIK AJUVAN MENURUNKAN SKALA NYERI NEUROPATI DIABETIK PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2 Nyeri neuropati diabetik (NND) merupakan salah satu komplikasi tersering dari diabetes melitus (DM) pada saraf tepi. Sampai saat ini pengobatan NND sebagian besar hanya bersifat simtomatis dengan hasil yang jauh dari memuaskan. Metilkobalamin (Mekbl) selain mempunyai sifat sebagai analgesik ajuvan juga memiliki efek neuroproteksi dan neuroregenerasi sehingga memberikan harapan baru dalam terapi jangka panjang NND. Tujuan penelitian ini untuk membuktikan Mekbl dapat menurunkan skala nyeri pada penderita DM tipe 2. Penelitian dengan rancangan uji klinis acak buta tunggal dilakukan pada 28 subyek penderita DM tipe 2 yang rawat jalan di poliklinik Saraf dan Diabetic Center RSUP Sanglah periode Februari hingga April Subyek penelitian dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok intervensi (menggunakan terapi amitriptilin dan Mekbl) dan kontrol (menggunakan amitriptilin dan aquabides), masing-masing 14 subyek. Dosis obat yang diberikan yaitu amitriptilin 12,5 mg dua kali sehari selama 10 hari, dan Mekbl intravena 500 µg setiap 2 hari selama 5 kali. Dilakukan pengukuran skala nyeri Numeric Pain Rating Scale (NPRS) pada awal dan akhir penelitian. Pada uji student t test berpasangan didapatkan penurunan NPRS pada kelompok intervensi (5,14 ± 1,79) lebih besar secara bermakna dibandingkan kelompok kontrol (2,64 ± 0,84) dengan persentase penurunan NPRS 79% berbanding 48%, p=0,001 (p<0,01). Disimpulkan bahwa Mekbl sebagai analgesik ajuvan menurunkan skala NND pada penderita DM tipe 2. Perlu dipertimbangkan untuk memberikan Mekbl sebagai analgesik ajuvan pada penderita NND. Kata kunci: amitriptilin, analgesik ajuvan, metilkobalamin, nyeri neuropati diabetik, skala nyeri ix

11 ABSTRACT METHYLCOBALAMIN AS ADJUVANT ANALGESIC REDUCED PAIN SCALE IN PAINFUL DIABETIC NEUROPATHY IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS PATIENTS Painful diabetic neuropathy (PDN) is common complication of diabetes mellitus (DM) in peripheral nerves. Most PDN treatment only reduce pain with unsatisfying outcome. Methylcobalamin (MeCbl) has analgesic, neuroprotective, and neuroregeneration effects, giving a new hope in long term therapy of PDN. The purpose of this study is to prove that MeCbl can reduce pain scale in type 2 DM (T2DM) patients. We conducted a single blind randomized controlled trial on 28 T2DM outpatients in neurology and diabetes clinic of Sanglah General Hospital from February until April Subjects were divided into 2 groups, intervention (oral amitryptiline and MeCbl) and control group (oral amitryptiline and aquabidest). We use oral amitryptiline 12,5 mg twice daily for 10 days and intravenous MeCbl 500 µg every 2 days for 5 times. Pain intensity was measured with Numeric Pain Rating Scale (NPRS) at the beginning and end of study. We compared the mean of NPRS reduction between 2 groups with paired student t test. At end of study, there was a significant difference of NPRS reduction between intervention (5,14+ 1,79; 79% reduced compare than beginning of study) and control group (2,64 + 0,84; 48% reduced) (p<0,01). Conclusion: MeCbl as adjuvant analgesic reduced pain scale of PDN in T2DM patients. It should be considered to give MeCbl as adjuvant analgesic in PDN patient. Keyword: amitryptiline, adjuvant analgesic, methylcobalamin, painful diabetic neuropathy, pain scale x

12 DAFTAR ISI SAMPUL DALAM.. i PRASYARAT GELAR... ii LEMBAR PENGESAHAN iii KETETAPAN PANITIA PENGUJI... iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMA KASIH... vi ABSTRAK... ix DAFTAR ISI... xi DAFTAR GAMBAR.. xiii DAFTAR TABEL... xiv DAFTAR SINGKATAN xv DAFTAR LAMPIRAN xvii BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Rumusan Masalah Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Manfaat Ilmiah Manfaat Praktis BAB II KAJIAN PUSTAKA Diabetes Melitus Definisi Diabetes Melitus Epidemiologi Diabetes Melitus Klasifikasi Diabetes Melitus Diagnosis Diabetes Melitus Penatalaksanaan Diabetes Melitus Penyulit Diabetes Melitus Nyeri Neuropati Diabetik Patofisiologi Nyeri Neuropati Diabetik Impuls listrik ektopik Perubahan mikrovaskuler Aktivasi mikroglia Hiperaktivitas jalur poliol Stres oksidatif Metilglioksal dan nyeri Sensitisasi sentral Modulasi simpatis nyeri Diagnosis Nyeri Neuropati Diabetik Penatalaksanaan Nyeri Neuropati Diabetik Metilkobalamin Farmakokinetik Metilkobalamin Farmakodinamik Metilkobalamin xi

13 2.3.3 Dosis Metilkobalamin Efek Samping Metilkobalamin Metilkobalamin sebagai Analgesik Ajuvan pada Nyeri Neuropati Diabetik BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN Kerangka Berpikir Kerangka Konsep Hipotesis Penelitian BAB IV METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian Tempat dan Waktu Penelitian Ruang Lingkup Penelitian Populasi dan Sampel Penelitian Populasi Target Populasi Terjangkau Kriteria Sampel Kriteria inklusi Kriteria eksklusi Kriteria drop out Besar Sampel Teknik Pengambilan Sampel Variabel Penelitian Definisi Operasional Variabel Alat Pengumpul Data Prosedur Penelitian Pengolahan dan Analisis Data BAB V HASIL PENELITIAN Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Efek Pemberian Metilkobalamin dengan Penurunan Skala Nyeri pada Penderita Nyeri Neuropati Diabetik Efek Samping Pemberian Terapi pada Subyek Penelitian BAB VI PEMBAHASAN Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Efek Pemberian Metilkobalamin dengan Penurunan Skala Nyeri pada Penderita Nyeri Neuropati Diabetik Efek Samping Pemberian Terapi pada Subyek Penelitian BAB VII SIMPULAN DAN SARAN Simpulan Saran DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xii

14 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.2 Gambar 2.3a Gambar 2.3b Gambar 3.1 Gambar 3.2 Gambar 4.1 Gambar 4.8 Impuls Ektopik oleh Neuroma... Struktur Kimia Metilkobalamin... Reaksi Metilasi, Pembentukan Timin dan Lesitin... Kerangka Berpikir... Kerangka Konsep... Bagan Rancangan Penelitian... Bagan Alur Penelitian xiii

15 DAFTAR TABEL Tabel 2.2 Perbandingan rekomendasi pedoman klinis obat NND Tabel 5.1 Karakteristik dasar subyek penelitian Tabel 5.2 Analisis bivariat uji student t berpasangan rerata penurunan NPRS kelompok intervensi dan kontrol Tabel 5.3 Analisis bivariat uji McNemar efek samping terapi kelompok intervensi dan kontrol xiv

16 DAFTAR SINGKATAN Adokbl AGEs BDI CBT CTS CRS DAG DM DN4 DNA GABA GRD HbA1c HIV IASP IDF IK IM IMT IV Hkbl HPLC LANSS MAO Mekbl : Adenosilkobalamin : Advanced Glycation End Products : Beck Depression Inventory : Cognitive Behavioral Therapy : Carpal Tunnel Syndrome : Cervical Root Syndrome : Diasilgliserol : Diabetes Melitus : Douleur Neuropathique en 4 Questions : Deoxyribonucleic Acid : Gamma-Aminobutyric Acid : Ganglion Radiks Dorsalis : Hemoglobin A1c : Human Immunodeficiency Virus : International Association for the Study of Pain : International Diabetes Federation : Interval Kepercayaan : Intramuskular : Indeks Massa Tubuh : Intravena : Hidroksokobalamin : High-Performance Liquid Chromatography : Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs : Monoamine Oxidase : Metilkobalamin xv

17 MG NAD+ NADPH ND NeuPSIG NGSP NMDA NND NPRS PARP PDS PD-Q PKC Snkbl SSRI SNRI TCA TTGO TNF-α VAS WHO : Metilglioksal : Nicotinamide Adenine Dinucleotide : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hydrogen : Neuropati Diabetik : Special Interest Group on Neuropathic Pain : National Glycohaemoglobin Standarization Program : N-Methyl-D-Aspartate : Nyeri Neuropati Diabetik : Numeric Pain Rating Scale : Poly(ADP-Ribose) Polymerase : Polineuropati Distal Simetris : Pain Disability Quetionnaire : Protein Kinase C : Sianokobalamin : Selective Serotonin Reuptake Inhibitor : Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor : Tricyclic Antidepressant : Tes Toleransi Glukosa Oral : Tumor Necrosis Factor-α : Visual Analog Scale : World Health Organization xvi

18 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 Keterangan Kelaikan Etik Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian dari RSUP Sanglah Lampiran 3 Penjelasan dan Form Persetujuan Penelitian Lampiran 4 Lembar Pengumpulan Data Lampiran 5 Kuesioner untuk Mendiagnosis Nyeri Neuropati Lampiran 6 Beck Depression Inventory Lampiran 7 Data Subyek Penelitian Lampiran 8 Analisis SPSS xvii