B. OBAT PARA SIMPATIK

Transkripsi

1 PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF 1. Halhal yang dapat menyebabkan penyakit paru obstruktif adalah, kecuali : a. Asma b. Filtrasi dinding bronkus c. Emfisema d. Benda asing yang menyumbat 2. Mekanisme kerja dari turunan xantin pada penghambat enzim fosfodiesterase, kecuali : A. menghambat pelepasan caintrasel c. menurunkan permebilitas vaskuler B. mencegah udema d. menguatkan kontraksi diafragma 3. Reaksi yang tidak diinginkan pada pemberian glukokortikoid sistemik yang kronik adalah, kecuali :.... a. anuria b. osteoporosis fraktur c. glaukoma d. pankreatitis 4. Obat Bronkodilator yang digunakan untuk menghambat alergan adalah : a.furosenad inhaler b. prostagandin E c. heparin inhaler d.gamma globulin (i.v) 5. Obat simpatomimetik yang bekerja selektif terhadap beta2 adrenoreseptor adalah, kecuali : a. alendrin b. bricasma c. ventolin d. alupent 6. Sedangkan yang bekerja terhadap adrenoreseptor beta1 dan beta2 adalah : a. alupent b. inolin c. isuprel d. ipradol 7. Tandatanda klinik dari udema paru adalah, kecuali : a.batuk b. brakhikardia c. dispnea d. takipnea 8. Obat yang jarang menginduksi udema paru kardionik adalah : a. kortikosteroid b. propoksifen c. heroin d. fenilbutason 9. Obat yang sering menyebabkan paru kemasukan eosinofil adalah, kecuali : a. nitrofuran b. tetrasiklin c. klorpropamid d. sulfonamid 10. Efek samping akibat penggunaan epinefrin adalah, kecuali : a. ansietas b. palpitasi c. brakhikardia d. diaforesis 11. Indikasi dari isoproteronal (isuprel) adalah :..... a. mengatasi pendarahan dikulit b. mengatasi blokade jantung c. serangan asma akut d. nasal kongestan 12. Isi zat berkhasiat dari alupent adalah.... a.befedrin b. metaproterenal c. Albuterol d. isoetarin 13. Efek samping teofilin yang digunakan peroral adalah, kecuali : a. sakit kepala b. mual dan muntah c. pusing d. hipotensi 14. Obat asma yang mempunyai kontra indikasi terhadap hipertiroidisme adalah : a. terbutalin b. metaproterenal c. efedrin d. isoetarin 15. Preparat yang indikasinya memperpanjang kerja anestesi infiltrasi adalah : a. terbutalin b. metaproterenal c. isoproterenal d. Epinefrin PERTEMUAN II. SOAL ANTITUSIF 1. Antitusif narkotik yang digunakan sebagai obat standar adalah : a. morfin b. dihidromorfin c. metil morfin d. dihidrokodeinon 2. Efek samping penggunaan codein dosis lebih tinggi (60 80 mg) adalah, kecuali : a. gelisah b. vertigo c. hipotensi ortostik d. adiksi 3. Derivat benzilisoklorolin yang diperoleh dari alkaloid opium yang mempunyai efek antitusif saja adalah : a. noskapin b. levopropoksifen c. dekstromeforfan d. klafedanol 4. Zatzat yang termasuk demulcent adalah, kecuali :.... a. madu b. kayu manis c. gliserin d. ipekak 5. Untuk penekanan batuk kering dan berdarah harus digunakan, kecuali : a. kodein b. metadon c. falkodin d. bromheksin 6. Batuk yang berasal dari daerah diatas laring dapat digunakan : a. mukolitik b. demulcent c. ekspektoran d. emetin 7. Obat batuk putih selain sirupus simpleks juga mengandung : a. minyak pipermin b. kayu manis c. amonium klorida d. amonium sitrat 8. Antitusif yang bekerja perifer adalah, kecuali :. a. lidokain b. demulcent c. lignokain d. noskapin 9. Efek penggunaan utama dari pholcodine adalah :.... a. eforia b. analgesik c. antitusif d. adiksi 10. Dosis berlebihan pada penggunaan DMP adalah, kecuali :.. a. diplopia b. depresi pernafasan c. sakit kepala d. Muntah Uraian. 1. Jelaskan sebabsebab terjadinya batuk 2. Jelaskan penggolongan obat batuk dan contoh masingmasing? LATIHAN SSO A. PILIHAN GANDA 1. Adrenergik endogen yg dapat diproduksi oleh medula adrenal dan batang otak adalah.. A. Dopamin B. Epinefrin C. Norepinefrin D. Dobutamin. 2. Secara farmakologis efek yang ditimbulkan dopamin antara lain,kecuali... A. Stimulansia SSP B. Menghambat pelepasan prolaktin C. Antagonis beta1 D. Memodifikasi tonus otot. 3. Dosis dopamin utk meningkatkan aliran darah ke ginjal dan kontraksi otot jantung adalah A. 14 ug/kg/menit B. 48 ug/kg/menit C. 412 ug/kg/menit D. 12 ug/kg/menit. 4. Pemeberian dosis epinefrin yg berlebihan akan menyebabkan.,kecuali.... A. Tek. darah rendah B. Kontraksi prematur pd ventrikel C. Takhikardia ventrikel D. Vibrilasi ventrikel 5. Kerja epinefrin pada reseptor beta2, sehingga sulit mixi dan retensi urin karena terjadi.... A. Kontraksi otot detrusor B. Kontraksi sfinter C. Kontraksi kandungan kemih D. Relaksasi kandungan kemih. 6. Efek samping dari penggunaan epinefrin adalah... A. MualB. Muntah C. Angina D. Ketegangan 7. Dalam terapi epinefrin tdk boleh diberikan pada pasien,kecuali...

2 A. Aritmia B. Hipotiroidi C. Angina pectoris D. Hipertensi. 8. Obatobat adrenergik yg mempunyai efek yang paling kuat terhadap reseptor beta1 dan beta2 adalah,kecuali... A. Isoprenalin B. Isopreterenol C. Isopropilnorepinefrin D. Isopropilepinefrin 9. Obat yg digunakan utk kelemahan jantung kongestif pada periode pascainsufisiensi mitral adalah.... A. Dobutamin B. Isopreterenol C. Dopamin D. Epinefrin. 10. Zatzat termasuk adrenergik dan bukan katekolamin adalah..,kecuali.... A. Fenilefrin B. Metamfetamin C. Efedrin D. Isoprenalin. 11. Toksisitas dari pasien yg menggunakan MAO inhibitor dimana kadar tiramin dalam serum tinggi adalah.. A. Hipotensi B. Hipertensi essensial C. Hipertensi krisis D. Hipotensi krisis 12. Efek toksis berupa konvulsi, delirium, paranoia, psikosis, dan nyeri perut disebabkan oleh... A. Efedrin B. Metaraminol C.Metoksisamin D. Amfetamin. 13. Agonis beta2 selektif yg kerjanya paling kuat adalah.... A. Metaproterenol B. Albuterol C. Terbutalin D. Fenoterenol 14. Obat antiadrenergik yg bekerja sebagai alfa blocker adalah, KECUALI.... A. Fenoksibenzamin B. Fentolamin C. Prazozin D. Guanetidin 15. Alfablocker yg masih digunakan utk krisis hipertensi yang disebabkan oleh Feokomasitoma adalah..a. Fentolamin B. Prazozin C. Fenoksibenzamin D. Tolazolin. 16. Penggunaan Yohimbin secara parentral dapat menimbulkan gejala sebagai berikut,kecuali... A. Diare B. Mual C. Muntah D. Keringat. 17. Obatobat kelompok betablocker cukup banyak, namun sebagai prototipnya adalah. A. Atenolol B.Metaprolol C. Propranolol D. Timolo 18. Betablocker tidak boleh diberikan pada pasien..,kecuali... A. Hipertensi B. Asma C. Blok AV D.Hipotensi. 19. Penghambat saraf adrenergik yang bekerja sebagai adrenolitik sentral adalah.... A. Guanetidin B. Reserpin C. Metildopa D. Dopamin 20. Reserpin tidak boleh diberikan kepada pasien dgn riwayat.... A. Kegagalan jantung bendungan B. Asma C. Depresi mental D. Sedasi B. OBAT PARA SIMPATIK 1. Obat Muskarinik yang berasal dari alkaloid adalah;kecuali...a. Muskarin, B. Arekolin C. Metakolin D.Pilokarpin 2. Obat kolinomimetik yang bekerja sebagai penghambat kolinesterase sementara adalah,kecuali... A. Neostigmin B. Karbaril C. Karbakol D. Fisostigmin. 3. Zat antimuskarinik yang bekerja khusus pada GIT adalah...a. Benztropin B. Glikopirolat C. Ipratropium D. Disiklomin 4. Indikasi klinik dari obat kolinomimetik terutama pada gangguan...kecuali... A. Saluran cerna B. Irama jantung C. Neuromusculer junction D. Saluran nafas 5. Ikatan neostigmin pada penghambatan Achase adalah ikatan... A. Molekul B. Ion C. Covalen D. Kompleks enzim 6. Efek yang paling penting dari obat penghambat Achase adalah,kecuali... A. Respirasi B. GIT C. Kardiovaskuler D. Mata 7. Dalam terapi dosis peroral untuk Pyridostigmin adalah...a. 20 mg B. 40 mg C. 60 mg D. 80 mg. 8. Secara farmakoginamik, maka organ yang paling peka terhadap atropin adalah... A. Jantung B. Saliva C. Bronkhus D. Keringat 9. Preparat antikolinergik yang bekerja sebagai antimikotinik adalah... A. Heksmetonium B. Mekamilamin C. Skopolomin D. Tetra etilamonium 10. Sedangkan dekametonium termasuk antikolinergik kelompok.. A. Blokade ganglion B. Kuartener (asma) C. Tersier (perifer) D. Blokade neuromusculer 11. Jika keracunan arganofosfat maka dosis atropinisasi tiap 5 15 menit adalah... A. 12 mg B. 35 mg C. 58 mg D. 510 mg 12. Efek samping antikolinergik berupa hipertermia pada anakanak dapat diatasi dengan pemberian... A. Fisostigmin B.Neostigmin C. Pyridostigmin D. Isoflurophate 13. Dosis atropin sulfat untuk tetes mata adalah...a. 0,1 0,5 % B. 0,5 1% C. 1 2 % D. 2,5 % 14. Secara farmakokinetika, maka antinikotinik yang dapat diserap peroral adalah.. A. Trimethaphan B. Hexamethonium C. Decamethonium D. Mecamylamine 15. Penggunaan antinikotinik dapat mengganggu daya ereksi dan ejakulasi pada dosis... A. Kecil B. Sedang C. Besar D. Toksis 16. Untuk mengurangi tekanan pembuluh darah paruparu pada udema paru akut diberikan.. A. Mecamylamin B. Tetraetylammonium C.Decamethonium D. Trimethaphan. B.URAIAN. 1. Tuliskan indikasi klinik dari betablocker? 2. Tuliskan toksisitas dopamin pada pemberian perinfus? 3. Jelaskan masalah klinik penting yang perlu diperhatikan dalam gangguan obat kolinergik dan antikolinergik? 4. Tuliskan intikasi klinik dari antikolinergik 5. Jelaskan meklanisme pengaktifan sistem parasimpatikuntuk memodifikasi fungsi organ tubuh? 6. Jelaskan efek farmakolosis dari dopamin? 7. Jelaskan indikasi klinik dari epinefrin? 8. Jelaskan efek samping dan toksik dari Amfetamin? 9. Jelaskan indikasi klinik dari Amfetamin 10. Jelaskan indikasi klinik dari Fenoksibenzamin? 11. Jelaskan efek farmakologis dari amfetamin terhadap SSP dan Kardiovaskuler? OBAT OTONOM Fungsi organorgan tubuh dikontrol dan diintergrasikan oleh sistem saraf dan sistem endokrin. Secara umum kedua sistem ini mempunyai sifat yang hampir sama, juga fungsi integrasi tingkat tinggi dalam otak. Kedua sistem ini mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi prosesproses dibagian tubuh yang letaknya jauh, dan mekanisme umpan balik negatifnya juga mempunyai arti penting. Pusat integrasi tertinggi untuk sistem saraf dan sistem endokrin adalah hipotelamus. Perbedaan utama antara sistem saraf dengan sistem endokrin adalah dalam hal metode hantaran informasinya. Pada sistem endokrin, sebagian besar hantaran adalah bersifat kimiawi mwlalui hormonhormon yang dibawa aliran darah. Pada sistem saraf hantaran informasinya adalah hantaran cepat melalui serabutserabut saraf, yang dilanjutkan dengan hantaran kimia (yang disebut neurotransmitter) di antara selsel saraf

3 dan diantara sel saraf denagn sel efektornya. Kedua sistem ini bekerja sendiri (involuntary), tidak dipengaruhi secara langsung oleh kesadarn atau kehendak. Secara umum sistem saraf dapat dibedakan atas 2 golongan fungsional utama yaitu sistem saraf somatik dan sistem saraf otonom (SSO). Sistem saraf somatik kerjanya berhubungan dengan fungsi yang sadar dan dipengaruhi oleh kehendak seperti gerak badan, sikap tubuh dan gerakan pernapasan. SSO dapat bekerja sendiri, tidak dipengaruhi secara langsung oleh kendali kesadaran; dan kerja utamanya berhubungan dengan pengontrolan fungsi organorgan dalam tubuh seperti jantung, aliran darah, pencernaan, eskresi, seks, dan lainlain proses yang penting untuk kehidupan. Pengantar Farmakologi Otonom Anatomi dan Fisiologi Sistem saraf Otonom Sistem saraf otonom (SSO) disebut juga sebagai sistem saraf vegetatif atau sistem sraf viseral, terdiri dari bagian sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf perifer yang mempersarafi otototot polos, otot jantung, dan kelenjarkelenjar. Transmisi impuilsimpuls motorik dari SSP ke sistem organ dalam tubuh diteruskan oleh 2 rangkaian saraf. Saraf pertama adalah saraf praganglion yang berlokasi di batang otak atau di medula spialis. Saraf kedua disebut saraf pasca ganglionik yang meneruskan transmisi ke efektor viseral (otot polos, otot jantung, dan kelenjar kelenjar) dan saraf ini tidak bermielin. Hal ini berbeda dengan persarafan oto skelet yang diteruskan oleh hanya satu akson dari satu saraf SSP. Saraf eferen otonom dibagi atas sistem simpatis dan parasimpatis. Impuls dalam sistem parasimpatis atau sistem kraniosakral dialirkan dari batang otak melalui nervus III, VII, IX,X dan nervieringentes ke sel intermediolateral bagian saktal medula spinalis segmen II dan IV. Impuls dalam sisitem simpatis atau sistem torakolumbal berasal dari sel intermediolaretal medula spinalis pada semua segmen torakal dan segmen lumbal ni, II,dan III. Hantaran kimia pada sistem saraf terjadi dengan penjalaran impuls dan pembebasan (release) sejumlah kecil neurotransmitter dari ujung saraf ke celah sinaps. Neurotransmitter ini akan berdifusi dan berikatan dengan molekul reseptor khusus pada sel pasca sinaps, yang akan mengaktifkan atau menghambat aktivitas sel efektor. Neurotrnsmitter yang memperantarai transmisi sinaps di antara serabut saraf praganglionik dan pasca ganglionik pada sistem parasimpatik adalah asetilkolin (acethyl choline =ACh). Sebaliknya neurotransmitter yang dibebaskan oleh pascaganglionik simpatis yang panjang dan yang memperantarai end organ memberikan respon pada sambungan neurofektor adalah norefinefrin. Rangkaian serabut saraf yang menggunakan asetilkolin sebagai neurotransmitter dinamakan kolinergik, sedangkan yang menggunakan norepinefrin dinamakn adrenergik. (lihat Gbr.241) Medula adrenal berisi selsel kromatin, yang secara embriologi homolog dengan ganglion simpatis diturunkan dari neural crest. Tidak seperti ujung saraf pascaganglionik simpatis, medula adrenal membebaskan epinefrin sebagai katekolamin primer. Sel=sel kromatin pada medula adrenal dipersarafi oleh ujung saraf praganglionik simpatis khusus dengan neurotransmitternya adalah asetilkolin. Terdapat bukti bahwa dopamin juga dibebaskan oleh sejumlah serat simpatis perifer. Obatobat kolinergik bekerja pada : (1) reseptor muskarinik, menimbulkan efek kontraksi otot polos nonvaskuler dan kelenjar eksokrin, dan merelaksasi otot polos pembuluh darah perifer; (2) reseptor nikotinik yang terletak pada sinapssinaps ganglion yang juga berikatan dengan ACh sebagai neurotransmitternya; (3) reseptor nikotinik pada sambungan saraf otot yang menimbulkan kontraksi otot rangka. Perangsangan pascaganglion simpatis menyebabkan kontraksi otot polos vaskuler dan merangsang jantung. Selsel medula adrenal yang secara embriologis analog dengan saraf simpatis pascaganglion membebaskan campuran adrenalin dan noradrenalin. Saraf otonom membentuk pleksus yang terletak di luar SSP. Serat otonom pasca ganglion tidak bermielin. Selsel efektor yang dipersarafi serat otonom dapat bersifat otonom, dimana organ yang dipersarafinya masih dapat bekerja tanpa dialiri impuls atau bila serabut sarafnya diputus. Kebanyakan organ tubuh dipersarafi oleh sistem simpatis dan sistem parasimpatis; dan efek yang terlihat merupakan hasil keseimbangan antara kedua sistem tersebut. Pemghambatan salah satu sistem (miaslnya dengan otot) atau bila terjadi denervasi akan mengakibatkan aktivitas alat didominasi oleh sistem yang berlawanan. Sekresi kelenjar ludah dapat dirangsang oleh aktivitas simpatis maupun oleh parasimpatis, tetapi sekret yang dihasilkan berbeda kualitasnya, yaitu pada stimulasi simpatis air ludahnya lebih kental, sedangkan perangsangan parasimpatis air ludahnya lebih encer. Sistem simpatis dan parasimpatis juga dapat bekerja bergantian di mana sistem simpatis menimbulkan ereksi dan parasimpatik mengakhirinya dengan ejekulasi.

4 Gbr 241 Secara umum dapat dikatakan bahwa sistem parasimpatis bersifat konservasi dan reservasi tubuh atau disebut juga fungsi untuk rest and digest. Sistem parasimpatis mengtur fungsi vital dalam tubuh. Sedangkan sistem simpatis berfungsi sebagai pertahanan tubuh terhadap gangguan dari luar tubuh dengan reaksi berupa perlawanan atau pertahanan diri yang dikenal sebagai reaksi flight or flight. Penting diingat bahwa istilah parasimptis dan simpatis adalah anatomis dan tidak tergantung pada jenis transmitter kimia yang dibebaskan oleh ujung sarafnya. Respon berbagai jaringan terhadap rangsangan sistem adrenergik dan sistem kolinergik dapat dilihat pada tabel.241 Tabel 241. Respons berbagai jaringan pada perangsangan sistem adrenergik dan sistem kolinergik. Respons EFEKTOR ORGAN Respons adrenergik Respons kolinergik dominan A/K# ARTERIOL Koroner, visera abd. Konstriksi + (α1), Paru, ginjal. Otot rangka Sedikit dilatasi A A Serebral, kulit, Kel ludah. Dilatasi ++ (β2) Konstriksi ++(α1), Dilatasi++ (β2) Konstriksi (α) Dilatasi ++ Dilatasi (hanya kel.ludah) VENA JANTUNG Nodus SA Atria Nodus AV ventrikel Konstriksi (α2),dll. (β2) Frekw jantung (β1) Frek denyut Konduksi dan kontraksikontrakstilitas meningkat (β1) Konduksi dan otomatilitaskonduksi (β1) Kontraktilitas, otomatilitas dankontraktilitas konduksi A K K K K MATA Muskulus siliaris Musk. Pupilaris Musk radialis iris Relaksasi (β) Kontr. (midriasis) (α) Kontr. (akomodasi) Kontraksi (miosis) K K A SEKRESI KELENJAR Saluran cerna Keringat Saliva Lakrimalis Inhibisi Di tapak tangan (α1) Sekresi air dan Ion K (α1) Sekresi amilase (β) Stimulasi Secara menyeluruh Sekresi air dan ion K +++ Stimulasi K K K OTOT BRONKHIAL Sekresi kelenjar Relaksasi (β2) (α1), (β2) Konstriksi ++ Stimulasi +++ K K

5 LAMBUNG/USUS Tonus dan motilitas Tonus sfingter +(α1, β2) (α1) +++ K KULIT Otot pilomotor VESIKA URINARIA M. detrusor Sfinkter (internal) UTERUS Kontraksi ++ (α1) Relaksasi +(β2) Kontraksi ++(α1) Kontraksi +++ Relaksasi ++ A K A,K FUNGSI KELAMIN Hamil: kontraksi (α1), Relaksasi (β2) Tidak hamil: relaksasi (β2) Variabel A HATI Ejakulasi +++ (α) Ereksi +++ PANKREAS Asini Sel beta Glikogenolisisdan glukogenesis +++ (α1, β2) SinTesis glikogen + A ADENOHIPOFISE Sekresi + (α) Sekresi + ++(α2) Sekresi + (β2) Sekresi ++ Sekresi ADH (β1) Seratserat kolinergik pascaganglionik = meningkat A = adrenergik K = kolinergik = menurun TRANSMITTER DAN RESEPTOR Semua ujung saraf otonom praganglion adalah kolinergik karena membebaskan ACh. ACh bekerja pada reseptor ACh (reseptor asetlkolin muskarinik = kolinoseptor) pada selsel pascasinaptik demikian juga semua ujung saraf pascaganglion parasimpatis adalah kolinergik yang juga membebaskan ACh. ACh bekerja pada reseptor Ach di selsel efektor (otot polos, otot jantung, dan kelenjar). Neuron simpatis pascaganglion melepaskan norepinefrin (NE). NE bekerja pada reseptor NE (resptor noradrenali/adrenoseptor) pada selsel efektor pascasinapsis. Beberapa reseptor yang bereaksi terhadap obatobat otonom tidak dipersarafi. Yang paling penting adalah kolinoseptor dari pembuluh darah. Suatu kolinoseptor khusus yang dipersarafi oleh serat simpatis di pembuluh darah otot rangka sudah dibicarakan di atas. Kolinoseptor yang tidak dipersarafi banyak tersebar di sistem pembuluh darah., dan bila diaktifkan oleh obatobat kokinomimetik dengan efek langsung akan menimbulkan vasodilatasi umum pembuluh darah perifer. ASPEK BIOKIMIA NEUROTRANSMITTER Sintesis ACh dengan rate limiting step memungkinkan transpor kolin ke dalam ujungujung saraf. Sintesis ini dihambat oleh suatu analog ACh yang disebut hemikolinium. Rate limiting step dalam sintesis norepinefrin dan dopamin adalah hidroksilasi tirosin oleh enzim tirosin hidroksilase membentuk dopa. Proses ini dihambat oleh metrosin. Zatzat yang menghambat sintesis ACh

6 merugikan pengobatan, tetapi obatobat yang menghambat sintesis katekolamin berguna dalam beberapa penyakit. Proses metabolisme neurotransmitter merupakan target intervensi farmakologi yang potensial. Kerja ACh biasanya berakhir dengan metabolismenya dimana kolinesterase (AChE) menguraikan Ach menjadi asetat dan kolin. Kolin tidak aktif terhadap reseptor kolinergik. Pada transmisi adrenergik, metabolismenya tidak mengakhiri kerja transmitter adrenergik. Kerja transmitter adrenergik berakhir karena terjadinya difusi dan ambilan kembali (reuptake), mengurangi konsentrasi NE dan dopamin dicelah sinapsis dan menghentikan kerjanya. Namun zat ini dimetabolisasikan oleh monoamine oxidase (MAO) dan CathecolOmetyltransferase (COMT) dan produk dari enzimenzim ini diekskresikan. penentuan ekskresi metanefrin, normetanefrin, 3metoksi4asam hidroksimandelat dan metabolit lain selama 24 jam, memungkinkan pengukuran jumlah produksi transmitter dalam tubuh, dan ini dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis beberapa keadaan klinik tertentu. INTEGRASI FUNGSI OTONOM Integrasi fungsional terjadi melalui mekanisme umpan balik negatif (negative feedback). Proses ini mempergunakan reseptor prasinapsis pada tingkat lokal dan refleks homeostatik pada tingkat sistemik. Pada farmakologi otonom, sistem refleks yang paling penting ialah yang mengatur tekanan darah. Hal ini harus diingat dan dipertimbangkan bila menganalisis efek obat yang bekerja pada jantung dan pembuluh darah sistem ini mengintegrasi refleks saraf beroreseptor dan refleks hormonal reninangiotensisaldosteron. Hal ini dinamakan umpan balik negatif. Umpan balik lain ditemukan pada ujung saraf di beberapa sistem. Yang paling dikenal ialah umpan balik negatif dari NE terhadap pelepasannya sendiri dari terminal pascasinapsis adrenergik. Efek ini dimungkinkan oleh reseptor alfa2. reseptor alfa2 yang terletak pada ujung saraf prasinaps, diaktifkan oleh NE dan molekul serupa; aktivasi menghambat pembebasan NE lebih lanjut dari ujung saraf. Sebaliknya, suatu reseptor beta prasinaps dapat mempermudah pelepasan NE. Aktivasi selektif reseptor alfa2 oleh suatu obat dapat diharapkan menurunkan efek simpatis dengan mengurangi pembebasan NE endogen. Obat antihipertensi tertentu (klonidin, alfametilnorepinefrin) dapat bekerja dengan cara ini. Kontrol penghambatan pembebasan transmitter tidak terbatas pada penghambatan transmiter sendiri. Terdapat buktibukti yang kuat yang menunjukkan terlibatnya prostaglandin dan polipeptida dalam regulasi pembebasan NER. Regulasi prasinaps oleh berbagai zat kimia endogen dapat terjadi pada semua serabut saraf. ORGANORGAN YANG DIPERSARAFI OLEH DUA JENIS SARAF. Sebagai contoh organ yang dipersarafi oleh 2 jenis saraf ialah iris dan nodus sinoatrial. Iris dan nodus sinoatrial ini menerima persarafan simpatis maupun parasimpatis. Blokade ganglion (kolinergik) secara farmakologis menyebabkan hilangnya tonus simpatis maupun tonus parasimpatis. Jaringan ini bereaksi ke arah sistem mana yang lebih dominan, dan hasil akhir mirip dengan aktivasi dari sistem yang dominan. Sebagai contoh, yaitu pupil dan nodus sinoatrial pada orang muda didominasi oleh sistem parasimpatis. Oleh karena itu blokade terhadap kedua sistem akan menyebabkan efek simpatomimetik (midriasis dan takikardi). Respons adrenergik dan respons kokinergik dan respons yang dominan pada perangsangan sistem simpatis dan parasimpatis dapat dilihat dalam tabel 241. EFEKEFEK DARI AKTIVASI OTONOM Pengetahuan mengenai efekefek aktivasi dari tiap bagian SSO memberikan dasar untuk meramalkan efek dari sebagian besar obat otonom. Termasuk juga pengetahuan mengenai persarafan dari berbagai sel efektor seperti jantung, otot polos, dan kelenjarkelenjar. Dalam Tabel 241 juga disajikan daftar organorgan dan jaringan yang harus diperhatikan dalam mempertimbangkan penggunaan obatobat otonom. Farmakologi Obat Otonom Terdapat banyak tempat atau bagian dimana obatobat otonom dapat bekerja. Tempattempat yang berfungsi seperti SSP yang merupakan pusat vasomotor, ganglia, terminal saraf pra dan pascaganglion (misal: sintesis, penyimpanan dan pelepasan transmiter), reseptor pada sel efektor dan mekanisme yag melibatkan terminasi kerja transmiter (misal: metabolisme atau ambilan kembali). Obatobat otonom bekerja dengan : 1) Menghambat sintesis dan pembebasan neurotransmiter; 2) Mempermudah pembebasan neurotransmiter; 3) Berikatan dengan merangsang atau memblok reseptor; dan 4) Menghambat destruksi neurotrnsmiter. Cara kerja berbagai obat otonom disimpulkan dalam tabel 242.

7 Tabel 242. Cara kerja obat otonom dengan contohcontoh obatnya pada masingmasing cara kerja Cara kerja Adrenergik Kolinergik 1. menghambat sintesishemikolinium Alfametilparatirosin transmiter 2. menghambat pembebasan transmiter Toksin botulinus Bretilium, Guanetidin Karbakol (bukan efek utama), racuntiramin, Efedrin, 3. mempermudah pembebasan labalaba black widow Amfetamin transmiter 6. memblok reseptor 4. mengosongkan transmiter di terminal saraf Muskarinik: 5. merangsang reseptor Ach, metakolin, Umum : epinefrin Alk.tanaman ; Muskarin, α1 : fenilefrin Pilokarpin, Arekolin. Nikotinik: Ach, Nikotin Muskarinik:Atropin Nikotinik: Di otot rangka: Tubokurarin Di ganglion otonom: Heksametonium Reserpin, Guanetidin. Tabel 243. Penggolongan obatobat susunan saraf otonom (SSO) α2 : klonidin β1, β2: Isoproterenol β1 : Dobutamin β2 : Terbutalin, Salbutamol α, β : Labetalol α1, α2 : Fenoksibenzamin Fentolamin α2 : Prazosin β : Propanolol β1 : Asebutolol Golongan/subgol Prototip Analog utama Obat lain A. ADRENERGIK Agonis umum Langsung Tak langsung Agonis selektif α1, α2, β1 α2> α1 α2> α1 β1 β2 β1 > β2 β1 < β2 Epinefrin Tiramin Norepinefrin (NE) Klonidin Fenilefrin Isoproterenol Dobutamin Terbutalin α metil NE Metoksamin Prenaterol Ritoridin Guanabenz Metaraminol inhibisi ambilan stim, reseptor Dopamin Amfetamin Dopamin Kokain Prenaterol Efedrin Hidroksiametamin Albuterol Metaproterenol Golongan/subgol Prototip Analog utama Obat lain B. PENGHAMBAT ADRENERGIK Penghambat α Penghambat β Fenoksibenzamin Propranolol Fentolamin Metoprolol Nadolol Tinolol Atenolol Pindolol Butoksamin Labetalol Tolazolin C. KOLINERGIK Agonis muskarinik Agonis nikotinik Penghambat kolinesterase D. PENGHAMBAT Asetilkolin Asetilkolin Neostrigmin Ekotiopat Muskarin Betanekol Pilokarpin Nikotin, kolin Suksinilkolin Edroponium Fisostigmin Paration Malation Karbomoiloikolin Metakolin Neostigmin Piridostigmin Karbaril Isofluorofosfat Diklorvos

8 KOLINERGIK Antagonis muskarinik Antagonis nikotinik Atropin Heksametonium (Nikotin) Kurare Skopolamin Propantelin Siklopentolat Ipratropium Trimetafan Suksinilkolin Pankuranium Metskopolamin Homatropin Tropikamin Mekamilamin Atrokurium Regenerator kolinesterase Pralidoksim Penggolongan Obat Otonom Obatobat yang dapat mempengaruhi fungsi SSO dapat digolongkan menurut jenis efek utamanya (Tabel 243), yaitu golongan : 1) ADRENERGIK (simpatomimetik) yang mempengaruhi efek mirip dengan perangsangan aktivitas susunan saraf simpatik. 2) PENGHAMBAT ADRENERGIK (simpatolitik) yang mempunyai efek penghambatan aktivitas susunan saraf simpatik. 3) KOLINERGIK (parasimpatomimetik) yang mempunyai efek mirip dengan peningkatan aktivitas susunan saraf parasimpatik. 4) PENGHAMBAT KOLINERGIK (parasimpatolitik) yang mempunyai efek penghambatan aktivitas susunan saraf parasimpatik. 5) OBAT GANGLION dengan efek merangsang atau menghambat penerusan impuls di ganglion. Obat kolinergik Pendahuluan Obat kolinergik dan antikolinergik bekerja dengan memodifikasi sifat neurotransmisi suatu neuron baik sentral maupun perifer. Rangkaian neuron yang mempunyai ciri dan sifat yang sama membentuk suatu sistem. Oabt kolinergik dan antikolinergik bekerja pada sistem kolinergik. Sebagai akibatnya maka sistem kolinergik yang dimodifikasi akan meningkat fungsinya atau dihambat fungsinya oleh obatobat antikolinergik. Tabel 251. contoh beberapa sistem dalam susunan saraf pusat. Sistem Neurotransmitter Reseptor Kolinergik Adrenergik Serotonergik Dopaminergik GABAergik dll Asetilkolin Noradrenalin Serotonin Dopamin GABA Muskarinik (M) Nikotinik (N) Alfa dan beta Serotonin (5HT) Dopamin (DA) GABAA NEUROTRANSMITTER Neurotransmitter yang terlibat dalam sistem kolinergik ini adalah asetilkolin (Ach) yang merupakan substansi biokimia endogen, bekerja menghubungkan transmisi impulas neuron prasinaptik dan neuropascasinatik pada suatu ganglion, atau neuron pascasinaptik dengan sel efektor seperti pada sambungan saraf otot. Ach disintesa oleh serabut saraf kolinergik dengan menggunakan kolin sebagai prekusor yang diambil dari cairan ekstracelluler dengan acetylcoa melalui bantuan enzim Choline Acetyl Transferase (ChAT). Sebelum digunakan, Ach akan tertumpah ke dalam celah sinaps untuk berikatan dengan reseptor muskarinik atau nikotinik. Setelah mengaktifkan reseptor tadi, dengan reaksi enzimatik. Ach akan dihidrolisa oleh enzim Acetyl Choline esterase (Achase) menjadi kolin dan asam asetat. Kolin akan diambil kembali oleh ujung serabut saraf dengan mekanisme High affinity Neuronal choline Uptake (HANCU). SUSUNAN SARAF PUSAT SINAPS EFEKTOR Pusat kraniosakralachach (parasimpatis) Reseptor M Otot polos, kelenjar Pusat TorakolumbalAChADr

9 Reseptor N Reseptor Alfa/Beta ACh.supraadrenal E & NE Pusat MotorikACh NMJ Reseptor N Gbr.251 Sistemasi pada susunan saraf otonom. ELEKTROFISIOLOGI Pada umunya suatu neuron akan mengalami perubahan permeabilitas membran terhadap elektrolit tertentu akibat suatu rangsangan mekanik, kimiawi atau listrik pada neuron tersebut. Demikian pula neuron kolinergik akan mengalami perubahan polarisasi akibat perubahaan permeabilitas membran terhadap ion Na +, k +, atau Cl. Potensial istirahat suatu neuron = 70 mv. Pada suatu perangsangan yang menyebabkan depolarisasi, maka potensial membran naik menjadi + 20m V. Depolarisasi ini merambatn dari badan sel ke tepi sepanjang akson (propagasi) dengan kecepatan tertentu, dan setelah tiba diujung akson akan merangsang pembebasan Ach. Ach yang bebas di celah sinaps, lalu berikatan dengaan reseptor kolinergik pada prinsipnya juga melanjutkan aliran listrik ke arah distal. Pengaktifan reseptor juga akan merubah permeabilitas membran terhadap ion Ca ++ di samping mengaktifkan beberapa second messenger dari neuron pasca sinaps atau sel efektor, seperti diaktifkannya sistem actin miosin pada sel otot oleh sambungan saraf otot sehingga otot berkontraksi. MEKANISME KERJA Secara sederhana obat kolinergik dan antikolinergik dapat dibagi secara sistematik sesuai dengan tempat kerjanya (site of action) pada sistem kolinergik sentral maupun perifer. 1. AGONIS ASETILKOLIN Yaitu obat obat yang kerjanya mirip dengan Ach endogen dan dapat mengaktifkan reseptor kolinergik, sehingga memberi efek seperti rangsangan Ach. Kolin Ester : obat sintetik yang inti strukturnya mengandung kolin. Alkaloid : diekstraksi dari tumbuhan yang mengandung bahan aktif mirip Ach. 2. PENGHAMBAT ASETILKOLINESTERASE Obat ini bekerja menghambat kerja enzim asetilkolinesterase, sehingga Ach dalam celah sinaps tidak terhidrolisa dan aktif lebih lama. Reversibel : memblock enzim Achase yang bersifat sementara. Ireversibel : memblock enzim Achase secara komplit dan menetap, sehingga akan menimbulkan gejala keracunan kolinergik. 3. ANTAGONIS ASETILKOLIN Yaitu obat obat yang kerjanya berkaitan dengan reseptor muskarinik lebih awal, sehingga seolah memblock ikatan Ach dengan reseptornya yang lepas kemudian.sebagai akibat adalah Ach seolah tidak berefek lagi atau tidak merangsang sistem kolinergik. ANTIKOLINERGIK : obat ini bekerja memblock reseptor muskarinik. Resultante kerja obat ini melumpuhkan sistem kolinergik baik sentral maupun perifer, terutama sistem parasimpatis, sehingga disebut juga parasimpatolitik. ANTIGANGLIONIK : berikatan dengan reseptor nikotinik pada ganglion, sehingga bekerja menghambat transmisi neuronal ganglion. PENGHAMBAT NEUROMUSKULER ; obat ini hanya mengikat reseptor nikotinik pada neuromuscular junction. Agonis asetilkolin dan penghambat asetilkolinesterase sering disebut obat kolinomimetik. Secara skematis, obatobat perangsang atau penghambat reseptor kolinergik adalah seperti pada tabel 252. Tabel 252. oabat obat merangsang dan yang menghambat reseptor kolinergik dengan masingmasing reseptornya. Reseptor Subtipe Agonis Antagonis

10 Muskarinik M1 Acetylcholine Muscarine Carbamylcholine M2 Acetylcholine Muscarine Carbamylcholine Atropine Pirenzepine Atropine Nikotinik N1 (ganglionik) N2 (otot skelet) Acetylcholine Nicotine Acetylcholine Nicotine Hexamethonium Mecamylamine dtubocurarine Decamethonium PENGGOLONGAN Obat obat kolinergik dan antikolinergik dapat digolonggolongkan sbb : A. KOLINOMIMETIK RESEPTOR AGONIS MUSKARINIK Kolinester Termasuk : asetilkolin, metakolin, karbakol, betanekol. Alkaloid Termasuk : muskarin, pilokarpin, okstremorin, arekolin. NIKOTINIK Ganglionik Neuromuskuler Termasuk ; nikotin, lobelin, koniin, dimetilfenilpiperazin (DMPP). PENGHAMBAT KOLIN ESTERASE REVERSIBEL (SEMENTARA) Termasuk : neostigmin, fisostigmin, ambenonium, karbaril. IREVERSIBEL (MENETAP) Organofosfat ; isoflurat, soman, ekotiofat, paration, malation, paraokson, malaokson, tetraetilpirofosfat. B. ANTIKOLINERGIK ANTIMUSKARINIK Alkaloid : Contoh ; atropin (atropa belladona), skopolamin (hyoscyamus niger). Penggunaan khusus : Kuartener (gastrointestinal): propantelin, glikopirolat. Kuartener (asthma): ipratropium Tersier (perifer): pirenzepin, tropikamid, disiklomin Tersier (parkinson): benztropin ANTINIKOTINIK Blokade ganglion Termasuk: heksametonium (HC3), mekamilamin, tetraetilammonium Blokade ototsaraf Termasuk : dtubo kurare, dekametonium. OBAT KOLINERGIK (KOLINOMIMETIK) Obat obat kolinomimetik adalah obat yang dapat mengaktifkan sistem kolinergik. Ada 2 jenis kolinomimetik yang dikenal; obat yang beraksi langsung dan berefek mirip dengan asetilkolin endogen dan dapat merangsang/berikatan dengan reseptor kolinergik, muskarinik dan nikotinik, dan berefek secara tidak langsung dengan menghambat enzim asetilkolinesterase sehingga memungkinkan asetilkolin endogen bekerja/berikatan lebih lama dengan reseptornya. Jadi secara umum efek obatobat ini bersifat parasimpatis (=parasimpatomimetik) karena merangsang reseptor

11 nikotinik pada ganglion serabut saraf parasimpatis, atau dapat pulaberefek simpatis (simpatomimetik) karena merangsang reseptor nikotinik pada ganglion serabut saraf simpatis. Oleh karena itu efek obat kolinomimetik bersifat ganda. Namun adanya obat golongan ini yang berefek selektif, jelas akan memebrikan efek yang selektif pula; parasimpatomimetik atau simpatomimetik saja. Obat obat Reseptor Agonis (efek langsung pada reseptor kolinergik) FARMAKOKINETIK Sesuai dengan struktur kimianya (lihat gbr.225), keempat obat ini mengandungammonium kuatener, yang bersifat relatif tidak stabil dalam lipid dan berpolarisasi, dan dapat berikatan dengan reseptor kolinergik. Ikatan dengan muskarinik reseptor bersifat stereoselektif: (S)bethanecol 1000 kali lebih poten dari (R)bethanecol. Sifat absorpsi dan distribusinya hampir sama, ditentukan oleh sifat kelarutannya yang kurang baik dalam lipid. Oleh karena itu obat ini sulit masuk ke dalam SSP. Dihidrolisa sejak dalam saluran cerna oleh cholinesterase sehingga kurang aktif peroral. Juga sangat cepat dihidrolisa secara sistemis, sehingga pemberian subkutan hanya memberikan efek lokal. Methacoline 3 kali lebih tahan terhadap hidrolisa, sehingga pemberian lokal dapat pula memberi efek sistemik. Sedangkan carbachol dan bethanechol bersifat long acting. Methanechol dan bethanechol kurang peka terhadap reseptor nikotinik. Tabel 253. sifat beberapa kolin ester GBR 252 Obat Anti muskarinik Anti nikotinik Kepekaan AChase AcetylcholineHCl MethacolineHCl CarbacholHCl BethanecholHCl Tidak ada Tidak peka Tidak ada Alkaloid kolinomimetik tersier seperti pilocarpine, nicotine, dan lobeline dapat diserap dengan baik. Nicotine berupa suatu cairan yang dapat diserap oleh kulit karena larut dalam lipid. Muscarine adalah suatu amin kuartener yang kurang diserap oleh usus, tetapi bila tertelan (seperti jamur mushrooms) dalam jumlah besar dapat menimbulkan gejala keracunan kolinomimetik yang serius. Dieksresikan oleh urin. Klirens (pembersihan dari darah) amin tersier dipercepat dengan urin yang asam. Oxotremorine, lobeline dan DMPP (suatu stimulan nikotinik yang sangat poten) hanya digunakan untuk percobaan di laboratorium saja. FARMAKODINAMIK Ada 2 mekanisme utama pengaktifan sistem parasimpatis untuk memodifikasi fungsi organ tubuh yaitu: 1. Secara langsung asetilkolin yang dilepas oleh ujung saraf parasimpatis mengaktifkan reseptor muskarinik pada organ yang dipersarafi. 2. Secara tidak langsung asetilkolin yang dilepas oleh sistem parasimpatis memacu reseptor muskarinik (M2) pada ujung saraf simpatis untuk menghambat pelepasan norepinefrin (NE). Sehingga efek simpatis terlambat dan yang muncul hanya perangsangan parasimpatis saja. Aktivasi reseptor muskarinik oleh kolin ester akan meningkatkan kadar cgmp (siklik guanosin monofosfat) dalam sitoplasma sebagai second messenger, memacu pengeluaran ion K + darai dalam sel, meningkatkan hidrolisa inositol fosfolipid yang berperan memacu masuknya ion Ca ++ ke dalam sel dan penting dalam proses kontraksi pada otot polos atau otot rangka, dan melemahkan kerja enzim adenilat siklase sehingga meningkatkan kadar siklik AMP sitoplasma, yang keadaan ini penting untuk proses sekresi oleh kelenjar. Sedangkan aktivasi reseptor nikotinik akan mengubah konformasi reseptor nikotinik yang memungkinkan diffusi ion Na + dan K + secara cepat sehingga terjadi depolarisasi neuron pasca sinaptik atau sel otot pada neuromuscular junction dan dipacunya fungsi dari otot tersebut. Resptor nikotinik ini hanya dapat dipacu satu kali, karena ada mekanisme depolarizing blokade, setelah itu harus ada masa refrakternya yang memungkinkan otot untuk berelaksasi. Efek obat kolinomimetik ini pada berbagai organ mudah diduga, yang sesuai dengan efek perangsangan saraf parasimpatis karena diperantarai oleh reseptor muskarinik. Sedangkan obat kolinomimetik yang merangsang reseptor nikotinik jelas dapat dilihat efeknya pada organ yang dipersarafi oleh ganglion otonom atau motor endplate otot rangka.

12 Tabel 254. Efek obat kolinomimetik pada berbagai organ tubuh. Organ Efek yang timbul Mata Otot sfingter iris Otot siliaris Kontraksi (miosis) Kontraksi untuk melihat dekat (akomodasi) Jantung Nodus SA Atrium Nodus AV Kronotropik negative (menurunkan frekwensi). Inotropik negative (melemahkan kontraksi), dan mempersingkat masa refrakter. Dromotropik negative (memperlamabat kecepatan konduksi, dan memperpanjang masa refrakter. Sedikit melemahkan daya kontraksi. ventrikel Pembuluh darah Atreri dan vena Dilatasi, tetapi konstriksi pada dosis tinggi Paruparu Otot bronkus Kelenjar bronchial Bronkokonstriksi. Stimulasi. Saluran cerna Motilitas Sfingter Sekresi Meningkat. Relaksasi Stimulasi. Kantong kemih Otot Detrusor Trigonium dan sfingter Kontraksi Relaksasi Kelenjar Keringat, ludah, air mata Sekresi. 1. Mata Penetesan langsung obat kolinomimetik pada saccus conjuctiva menyebabkan kontraksi otot polos sfingter iris dan siliaris, dengan menimbulkan efek miosis dan akomodasi untuk melihat dekat. Keuntungan dari kondisi ini, adalah terbukanya schelm canal yang memudahkan pengaliran keluar humor aqueous dari kamar depan mata dan menurunkan tekanan bolamata. 2. Sistem kardiovaskuler efek utama obat kolinomimetik pada sistem ini adalah menurunkan tahan perifer dan memperlambat denyut jantung. Efek langsung pada jantung ini dimodifikasi pula oleh refleks homeostasis. Sebagai contoh; pemberian dosis kecil dari infus asetilkolin menyebabkan vasodilatasi yang disertai dengan takikardia, sedangkan pada dosis besar barulah tibul efek bradikardia dan penghambatan kecepatan konduksi nodus AV sehingga terjadi hipotensi. Secara molekuler, kolinomimetik ini meningkatkan permeabilitas ion K + dan menghambat masuknya Ca ++ ke dalam otot atrium, sel nodus SA dan AV sehingga terjadi hiperpolarisasi, menurunnya daya kontraksi otot tersebut. Keadaan ini sebenarnya dilawan oleh refleks saraf simpatik karena adanya penurunan tekanan darah. Resultante kedua efek parasimpatis (kolinomimetik) dan simpatis ini sangat kompleks, tergantung dari kadar obat secara lokal yang mengikat reseptor muskarinik. Efek pada ventrikel kurang bermakna, namun pada dosis besar, efek perangsangan resptor muskarinik pada ventrikel inipun menimbulkan refleks seperti diatas. Efek vasodilatasi kolinomimetik hanya terjadi dengan bantuan substansi endotheliumderived relaxing factor (EDRF) yang terdapat pada pembuluh yang utuh. Perkecualian : pilocarpine yang diberikan i.v akan menimbulkan hipertensi setelah fase hipotensi yang sangat singkat. Hal ini disebabkan oleh timbulnya slow Exicitatory Postsynaptic potentials pada gangguan ototnom yang dapat diblok dengan pemberian atropin. 3. Sistem pernapasan otot polos dan kelenjar mukosa pada bronkus akan dirangsang oleh kolinomimetik untuk berkontraksi dan sekresi sehingga menimbulkan gejala seperti asthma, atau dapat memperberat penderita yang memang asthmatik. 4. Saluran pencernaan pemberian obat agonis muskarinik akan merangsang sekresi kelenjar utama kelenjar ludah dan lambung, serta meningkatkan aktifitas motorik saluran cerna dan merelaksasi sfinkter. Keadaan ini disebabkan oleh depolarisasi dan Ca ++ pada otot polos saluran cerna. 5. Saluran kemih merangsang otot detrusor dan merelaksasi trigonum serta sfingter yangberarti meningkatkan pengosongan kantong kemih. Otot uterus tidak begitu peka terhadap obat ini. 6. Kelenjar keringat, air mata dan nasofaring dirangsang aktifitas sekresinya oleh agonis muskarinik.

13 7. Susunan saraf pusat otak didominasi oleh resptor muskarinik. Perangsangan kolinomimetik terhadap subtipe reseptor M1 menimbulkan perangsangan lambat, sedangkan terhadap subtipe reseptor M2 menyebabkan penghambatan lambat. Reseptor muskarinik ini banyak ditemukan pada neostriatum, nukleus septal medial dan formatioretikularis serta hippokampus yang membentuk sistem kolinergik sentral dan berperan dalam fungsi kognisis. Sedangkan resptor nikotinik banyak ditemukan pada medulla spinalis dan serebelum serta sel Renshaw. Nikotin rokok peka sekali untuk merangsang reseptor nikotinik ini dan menimbulkan gejala perangangan pada reseptor tersebut, seperti tremor, emesis dan perangsangan pusat pernapasan. Pada dosis tinggi dapat menyebabkan kejangkejang dan koma. 8. Susunan saraf tepi perangsangan ganglion otonom yang kaya dengan reseptor nikotinik dengan gejala baik parasimpatis atau simpatis. Efeknya pada jantung yang menonjol adalah perangsangan simpatis dengan timbulnya hipertensi yang dramatis. Efek demikian sebenarnya dapat dilawan oleh aksi vagal, sehingga timbul bradikardia. Sedangkan untuk ganglion yang mempersarafi saluran cerna dapat menyebabkan gejala mual muntah dan diare serta pengosongan kantong kemih. 9. Sambungan saraf otot. Perangsangan rreseptor nikotinik pada neuromuscular junction menimbulkan depolarisasi karena perubahan permeabilitas terhadap ion Na +. Sinkronisasi depolarisasi inilah yang menimbulkan gejala klinis seperti dari fasikulasi tak terkontrol sampai kontraksi maksimal. Perangsangan reseptor nikotinik yang terus menerus karena lambatnya hidrolisa obat kolinergik justru menimbulkan depolarization blockade dengan gejala Flaccid Paralysis. INDIKASI KLINIK Obat kolinomimetik ini digunakan: 1. Penyakit mata: glaukoma, accomodative estropia. 2. Gangguan saluran cerna dan kemih: atonia pasca operasi, neurogenic bladder. 3. Gangguan neuromuscular junction: myasthenia gravis, paralisa oleh curare. 4. Gangguan irama jantung: aritmia atrium tertentu. Contoh penggunaan klinis: 1. Carbachol; dosis oral 14 mg, atau s.c. 0,20,5 mg untuk merangsang pengosongan saluran cerna dan kandung kemih setelah operasi. Juga untuk tetes mata dengan dosis 0,753%. 2. Bethanechol; dosis 25 mg s.c. atau 530 mg peroral diindikasikan seperti carbachol, namun kerjanya lebih selektif pada kedua organ tadi. 3. Pilocarpine; dosis 0,25 10% dalam solution untuk tetes mat pada pengobatan glaukoma. Penghambat Asetilkolineterase (Kolinomimetik kerja tidak langsung) FARMAKOKINETIK Fisostigmin dan golongan organofosfat melarut dengan baik dalam lipid, sehingga mudah sekali diserap tubuh dan cepat masuk kedalam otak. Carbamate kurang baik diserap melalui kulit. Penyerapan organofosfat dapat melalui kulit, paru, saluran cerna dan conjuctiva, oleh karena walaupun untuk insektisida namun tetap berbahay pada manusia. Echothiophate sangat polar dan sangat stabil dibanding organofosfat lainnya, karena dapat digunakan untuk tetes mata dengan aktivitas bermingguminggu. Insektisida thiophosphate (parathion, malathion) sanagt mudah larut dalam lipid, tetapi malathion mudah pula dimetabolisir pada burung dan mamalia, kecuali insekta dan ikan, oleh karena itu cukup aman bagi manusia. Hanya parathion yang kurang baik didetoksifikasi sehingga tetap berbahaya untuk manusia. Semua organofosfat kecuali echothiophate mudah didistribusikan ke seluruh tubuh termasuk otak dengan menimbulkan gejala keracunan yang serius. FARMAKODINAMIK Asetilkolinesterase (AChase) merupakan suatu enzim yang sangat aktif. Pada tahap pertama ACh dihidrolisa menjadi kolin bebas dan enzim Achase yang terasetilasi. Pada tahap berikutnya asetilasi enzim ini terpecah dengan penambahan molekul air dan aktif kembali. Kedua tahapan ini memakan waktu sekitar 150 mikrodetik. Penghambat enzim ini mengakibatkan ACh yang dilepas oleh ujung saraf kolinergik tetap aktif mengikat reseptornya dan memberi efek yang lama terhadap perangsangan/pengaktifan reseptor yang bersangkutan. Interaksi penghambat AChase ini tergantung dengan struktur kimia molekulnya.

14 1. Molekul yang mengandung alkohol kuartener (edrophonium) hanya menghambat 2 10 menit dan reversibel, karena ikatan molekulnya lemah sekali. 2. Molekul yang mengandung ester carbamate (neostigmin dan fisostigmin) menghambat lebih lama (0,5 6 jam), karena ikatan covalen dari enzim yang terkabamilasi. 3. Molekul yang mengandung organofosfat menyebabkan penghambatan yang cukup stabil dengan ikatan kompleks enzim yang terfosfolirasi. Ikatan ini baru terlepas sesuai dengan hidrolisa/ pemecahan ikatan OP yang sangat lambat (aging). Hanya nukleofil yang sangat kuat saja seperti pralidoxime yang dapat memecah ikatan ini, lalu disebut sebagai cholinesterase regeneratos yang sangat berguna untuk mengatasi keracunan organofosfat. Efek yang paling penting dari obat penghambat AChase ini adalah pada: sistem kardiovaskuler, saluran cerna, mata dan neuromuscular junction. Efek yang ditimbulkan hampir sama dengan perangsangan obat agonis reseptor kolinergik. 1. SSP Mengaktifkan semua sistem kolinergik sentral, tetapi pada dosis tinggi malah menimbulkan kejangkejang, koma dan berhentinya pusat pernapasan. 2. Mata Saluran cerna, saluran pernapasan dan saluran kemih: menimbulkan gejala seperti perangsangan parasimpatis. 3. Sistem Kardiovaskuler Mengaktifkan parasimpatis dan simpatis. Pada jantung efek parasimpatis (aksi vagal) meninjol sekali. Bahkan efek parasimpatis ini diperberat karena refleks simpatis juga terlambat akibat pengaktifan reseptor M2 yang malah menekan pelepasan norepinefrin. Efeknya pada pembuluh darah dan penurunan tekanan darah tidak nyata seperti pada obat agonis reseptor. Pada pembuluh yang dipersarafi oleh saraf kolinergik, menimbulkan vasodilatasi yang dapat dilawan oleh perangsangan ganglion simpatis sehingga tidak terjadi hipotensi. Jadi pada dosis sedang menyebabkan bradikardia, penurunan cardiac output, tetapi pada dosis besar bradikardia makin jelas disertai dengan hipotensi. 4. Sambungan saraf otot Pada dosis terapi memeprpanjang dan memperkuat aksi fisiologi ACh endogen. Efek ini bermanfaat sekali pada keracunan curare atau myasthenia gravis. Tetapi pada dosis tinggi justru menimbulkan fibrillasi. Aksi antidromik dari motor neuron menyebabkan fasikulasi. Neostigmin berefek agonis reseptor nikotinik pula yang sangat efektif untuk terapi myasthenia gravis. Contoh obat yang digunakan untuk manusia. 1. Ambenonium; diberikan p.o. dengan dosis 10 mg. 2. Demecarium; sebagai tetes mata 0,1250,25% 3. Echothiophate; untuk tetes mata 0,1250,25% 4. Edrophonium (tensilon) untuk parenteral 10 mg/ml 5. Isoflurophate; dalam salep mata 0,025% 6. Neostigmin (prostigmin); dosis 15 mg p.o. atau 0,251 mg/ml p.e. 7. Fisostigmin (Eserine): untuk tetes mata 0,250,5% dan 1 mg/ml untuk i.m. 8. Pyridostigmin (Mestinon); dosis 60 mg p.o. atau 5 mg/ml par. Obat Antikolinergik Sesuai dengan reseptor kolinergik yang dihambat, maka dikenal 2 jenis obat antikolinergik: antimuskarinik dan antinikotinik. Istilah parasimpatolitik atau simpatolitik sebenarnya kurang tepat, karena serabut sarafnya sendiri (parasimpatis dan simpatis) tidak mengalami kelumpuhan, hanya reseptornya masingmasing yang terdapat pada membran neuron pascasinaptik atau pada membran sel otot pada sambungan saraf otot yang diblok kerjanya. Berdasarkan jenis reseptornya obat antikolinergik dibedakan atas obat antimuskarinik dan obat antinikotinik seperti terlihat dalam tabel 261. Antimuskarinik FARMAKOKINETIK Atropin dan senyawa segolongan skopolamin merupakan ammonium tersier. Bentuk isomer 1 () dari kedua senyawa ini 100 kali lebih poten dari d (+) nya. Diekstraksi dari tumbuhan Atropa belladona dan Hyoscyamus niger. Mudah diserap dari saluran cerna atau conjuctiva. Tetapi senyawa kuartenernya kurang larut dalam lipid dan sulit diserap. Distribusi merata ke seluruh tubuh, termasuk ke SSP dalam waktu 0,51 jam setelah diserap dari saluran cerna dengan menimbulkan gejala penghambatan sistem kolinergik, kecuali senyawa kuartener gejala

15 penghambatan sistem kolinergik, kecuali senyawa kuartenernya tidak sampai ke SSP. Eksresinya juga cepat melalui urin, dengan waktu paruh sekitar 2 jam, sehingga efek penghambatan fungsi parasimpatis ini cepat menghilang kecuali mata, yang baru menghilang setelah jam kemudian. Kelinci mempunyai enzim atropin esterase yang cepat menginaktifkan atropin. FARMAKODINAMIK Atropin mencegah ikatan reseptor muskarinik dengan ACh dengan mengikat reseptor lebih dulu (competitive antagonist). Tetapi dosis besar agonis muskarinik mampu mencegah kerja atropin. Akibat pencegahan agonis reseptor ini, maka reaksi perangsangan reseptor kolinergik tidak terjadi. Efktivitas antimuskarinik ini bervariasi pada setiap jaringan tubuh. Jaringa yang sangat peka terhadap atropin adalah: kelenjarkelenjar saliva, bronkus dan keringat. Otot polos dan jantung sedang saja kepekaannya, sedangkan sel parietal yang mensekresi HCl lambung sangat kurang peka. Pada semua jaringan tubuh, blokade atropin sangat nyata pada obat agonis muskarinik dibanding ACh endogen. Kerja atropin juga sangat selektif hanya pada reseptor muskarinik, sedangkan nikotinik kurang peka. Atropin ternyata kurang selektif terhadap reseptor M1 dan M2, tetapi pirenzepin ternyata sangat selektif terhadap reseptor M1, galamin yang merupakan antagonis reseptor. Tabel 261. penggolongan antikolinergik dengan contohcontoh preparatnya. Golongan Contoh preparat 1 ANTIMUSKARINIK Alkaloid Atropin (atropa belladona) Skopolamin (hyioscyamus niger) Penggunaan khusus Kuarteneri (saluran cerna) Kuarteneri (asma) Tersieri (perifer) Tersieri (Parkinson) 2 ANTINIKOTINIK Blokade ganglion Blokade neuromuskuler Propantelin Glikopirolat Ipratropium Pirenzepin, Tropikamid, Disiklomin Benztropium Heksametonium (HC3) Mekamilamin Tetraetilamonium dtubokurarin, dekametonium. Nikotinik sangat selektif terhadap reseptor M2. senyawa kuartener lebih bersifat antinikotinik. 1. SSP Pada dosis terapi, atropin memberi efek stimulansia ringan pada nukleus vagus yang menyebabkan bradikardia, dan efek sedasi lambat yang lama. Skopolamin memberi efek sedasi yang nyata dan amnesia. Pada dosis toksik justru timbul perangsangan, agitasi, halusinasi, dan koma.gejala tremor pada parkinson yang merupakan akibat dari aktifitas kolinergik yang berlebihan dan defisiensi sistem dopaminergik pada sistem ganglia basalisstriatum, dapat dihilangkan oleh atropin. Bahkan kombinasi atropin dengan obat dopaminomimetik (ldopa) sangat baik sekali untuk penyakit tadi. Gangguan vestibuler yang menyertai transmisi kolinergik dapat dicegah dengan pemberian skopolamin. 2. MATA Penetesan atropin mencegah efek perangsangan kolinomimetik, sehingga justru timbul pelebaran pupil (midriasis), dan paralisis otot siliaris mata (cikloplegia) dengan gejala hilangnya daya akomodasi untuk melihat dekat. Efek ini penting untuk funduskopi, tetapi berbahaya pada glaukoma sudut sempit. Juga keringnya kelenjar air mata. 3. SISTEM KARDIOVASKULER Atrium dan nodus SA sangat kaya dengan persarafan parasimpatis, sehingga efek atropin sangat nyata karena penghambatan reseptor muskarinik di sini. Pada dosis sedang dan tinggi menimbulkan takikardia yang konsisten. Namun pada dosis kecil efek perangsangan pusat vagus memberi bradikardia. Demikian pula terhadap nodus AV, nampak adanya pengurangan interval PR pada ACG yang nyata. Otot atrium dan ventrikel kurang dipengaruhi oleh atropin. Pada dosis toksik, atropin dapat membelok konduksi AV yang meknismenya tidak diketahui. Vasodilatasi karena perangsangan simpatis kolinergik pada otot rangka dapat dilawan oleh atropin. Sedangkan efeknya langsung pada pembuluh darah tidak ada karena pembuluh darah tidak diinervasi oleh parasimpatis. Pada dosis toksik, beberapa individu menimbulakn efek vasodilatasi di kulit muka yang mekanismenya tidak diketahui. Efek pada hemodinamik tidak nyata, hanya takikardia ringan dan sedikit naiknya tekanan darah.