PERBANDINGAN GAMBARAN FOLIKEL DAN ENDOMETRIUM ANTARA CLOMIPHENE CITRATE DAN LETROZOLE SEBAGAI INDUKSI OVULASI (Penelitian pendahuluan)

Transkripsi

1 Abstrak PERBANDINGAN GAMBARAN FOLIKEL DAN ENDOMETRIUM ANTARA CLOMIPHENE CITRATE DAN LETROZOLE SEBAGAI INDUKSI OVULASI (Penelitian pendahuluan) Julian Dewantiningrum, Syarief Thaufik Hidayat Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Tujuan : Studi pendahuluan yang membandingkan ukuran folikel matur dan ketebalan endometrium antara clomiphene citrate dan letrozole sebagai induksi ovulasi. Tempat : Klinik fertilitas, endokrinologi dan reproduksi manusia di RS dr. Kariadi dan RS Telogorejo. Rancangan : Cross sectional Metode : Diberikan clomiphene citrate 50 mg/hari pada hari ke 3 sampai hari ke 5 siklus haid dan letrozole 5 mg/hari pada hari ke 3 sampai hari ke 5 siklus haid. Kemudian pada 1 hari sebelum perkiraan ovulasi dilakukan pemeriksaan USG transvaginal untuk mengetahui ukuran folikel matur dan ketebalan endometrium. Data dikumpulkan, ditabulasi dan dilakukan analisis statistik dengan uji t dan uji Mann Whitney. Ditentukan tingkat kemaknaan statistik adalah p<0,005. Hasil : Rata-rata umur dan lama infertilitas antara 2 kelompok adalah hampir sama. Terdapat perbedaan tidak bermakna pada ukuran folikel dominan dimana pada kelompok clomiphene citrate sebesar 18,75 (8,48) dan pada kelompok letrozole 21,72 (3,06). Jumlah folikel dominan dan ketebalan endometrium berbeda secara bermakna. Pada kelompok clomiphene citrate, jumlah folikel dominan 1,08 (0,28) dan ketebalan endometrium 5,83 (3,36) vs jumlah folikel dominan kelompok letrozole 1,65 (0,61) dan ketebalan endometrium 9,99 (1,45). Dua subyek pada kelompok letrozole berhasil hamil, namun tak ada satupun subyek pada kelompok clomiphene citrate hamil. Kesimpulan : Induksi ovulasi dengan letrozole mempunyai ukuran folikel yang sama dengan clomiphene citrate dengan tidak mempunyai pengaruh negatif pada ketebalan endometrium. Kata Kunci : Clomiphene citrate, letrozole, induksi ovulasi.

2 2 PERBEDAAN GAMBARAN FOLIKEL DAN ENDOMETRIUM ANTARA CLOMIPHENE CITRATE DAN LETROZOLE PADA INDUKSI OVULASI Julian Dewantiningrum, Syarief Thaufik Hidayat Clomiphene citrate (CC) digunakan secara luas sebagai induksi ovulasi sejak tahun 1962, karena penggunaannya yang mudah dan efektif 1,2. Namun berdasarkan beberapa penelitian menyatakan bahwa angka kehamilan hanya mencapai 50% dari keseluruhan terjadinya ovulasi yang berhasil dirangsang oleh CC. Hal tersebut disebabkan oleh karena efek antiestrogen CC pada endometrium dan lendir serviks. Pengaruh lendir serviks tersebut terjadi pada 15 % kasus dan penipisan endometrium terjadi pada satu dari 6 7 pasien yang terlihat baik pada siklus pemberian awal maupun berulang. CC juga menyebabkan pembentukan folikel dominan multipel sehingga mempertinggi angka kehamilan ganda 3. Letrozole, sebagai alternatif induksi ovulasi, diduga memiliki beberapa keuntungan dibandingkan dengan CC. Pertama, letrozole tidak menimbulkan deplesi reseptor estrogen khususnya jaringan endometrium dan lendir serviks, sehingga mampu mempertinggi terjadinya implantasi 3,4. Kedua, laju kehamilan ganda menurun karena kebanyakan kasus mengalami ovulasi tunggal 1,5. Jadi letrozole diperkenalkan sebagai induksi ovulasi karena tidak memiliki efek antiestrogen perifer seperti yang ditemukan pada CC 4.

3 3 Sejak tahun 2001 telah banyak penelitian yang mendukung pemakaian letrozole sebagai induksi ovulasi tunggal maupun dikombinasikan dengan FSH eksogen pada wanita yang mengalami oligoanovulasi kronis maupun ovulasi spontan 1. Pertama kali penelitian ini dilakukan di Canada dengan metode prospektif yang memberikan letrozole 2,5 mg pada 12 wanita dengan sindrom polikistik dan 10 wanita yang gagal mencapai ovulasi dan gagal hamil akibat endometrium yang tipis setelah pemberian CC. Didapatkan angka keberhasilan ovulasi 75 % dan angka kehamilan 25 %, ketebalan endometrium 0,8 cm dan rata rata ukuran folikel 2,3 cm. Dibandingkan dengan pemberian CC sebelumnya, ketebalan endometrium 0,5 cm dan rata rata ukuran folikel 2,5 cm 6,7. Peneliti yang sama melakukan penelitian prospektif observasional pada 12 wanita infertilitas yang tidak diketahui penyebabnya yang sebelumnya telah mendapat gonadotropin dalam program inseminasi buatan. Letrozole 2,5 mg/hari diberikan pada siklus haid hari ke-3 sampai 7, FSH IU/hari pada siklus haid hari ke-5 sampai 7 dan hcg IU diberikan pada saat folikel dominan 2 cm. Kesimpulannya letrozole dapat meningkatkan respon terhadap FSH dengan dosis yang lebih rendah dan jumlah folikel matur yang lebih banyak. Angka kehamilan mencapai 21% selama pemberian 3 siklus 8. Peneliti yang sama juga mengamati pada 994 wanita yang mendapat CC, dengan angka kehamilan 5,5% dan angka kehamilan ganda 22%. Sementara pada 167 wanita yang mendapat letrozole didapatkan angka keberhasilan kehamilan 23% dan 4,3% mengalami kehamilan ganda 9.

4 4 Penelitian di India dengan metode penelitian uji klinik acak dilakukan pada 38 wanita dengan riwayat respon jelek terhadap pemberian gonadotropin sebelumnya. Sebanyak 13 wanita mendapat letrozole-fsh dan 25 wanita mendapat GnRH-FSH. Tidak didapatkan perbedaan bermakna dalam hal jumlah folikel dan ketebalan endometrium. Dosis pemberian FSH lebih rendah pada kelompok letrozole FSH. Namun, tidak didapatkan perbedaan angka keberhasilan kehamilan. Sehingga disimpulkan bahwa letrozole dapat digunakan pada wanita yang sebelumnya mempunyai respon buruk terhadap gonadotropin dan biaya yang dikeluarkan oleh penderita lebih rendah 10. Penelitian awal di Chili pada 8 wanita untuk membandingkan profil folikel dan ketebalan endometrium sebelum dan setelah mendapat letrozole 5 mg. Terdapat perbedaan bermakna dalam hal ukuran folikel terbesar dan perbedaan tidak bermakna dalam hal ketebalan endometrium. Juga tidak ada perbedaan bermakna dalam kadar estrogen dan reseptivitas endometrium secara histologi 11. Hasil yang cukup berbeda didapatkan pada penelitian dengan 205 wanita yang terbagi menjadi kelompok letrozole dan kelompok superovulasi letrozole dengan gonadotropin. Bahwa pemberian letrozole pada gonadotropin akan menurunkan kebutuhan gonadotropin, meningkatkan jumlah folikel dan menurunkan ketebalan endometrium tanpa ditemukan pengaruh negatif pada angka keberhasilan kehamilan. Namun peneliti juga mengemukakan kelemahan penelitian tersebut yaitu metode retrospektif, pemakaian gonadotropin yang lebih awal dan pemakaian dosis letrozole yang lebih tinggi (5 mg) diduga dapat mempengaruhi ketebalan endometrium 12.

5 5 Karena keuntungan keuntungan letrozole tersebut, banyak peneliti yang meramalkan penggunaan letrozole sebagai obat pilihan utama pada pengobatan infertilitas anovulasi. Ditambah lagi, adanya keuntungan tersebut maka penggunaan letrozole sebagai induksi ovulasi tidak memerlukan pengawasan yang ketat yang memerlukan biaya yang cukup mahal 16. Khususnya pada wanita sindrom polikistik ovarii yang menunjukkan respon yang berlebihan terhadap gonadotropin atau ahli kebidanan dan kandungan yang tidak mempunyai USG 4. Namun masih sedikit data evidence based yang mendukung hipotesis bahwa letrozole lebih baik bila dibandingkan CC dan masih perlu banyak penelitian agar letrozole dapat menggantikan CC sebagai obat pilihan pertama induksi ovulasi 3. Sehingga penelitian ini bertujuan sebagai penelitian awal untuk membuktikan hipotesis tersebut. BAHAN DAN CARA KERJA Bahan penelitian diambil dari catatan medik semua penderita infertilitas anovulasi yang menjalani pengobatan rawat jalan di RS Telogorejo Semarang dan RSUP dr. Kariadi Semarang yang mendapat terapi induksi ovulasi berupa CC dan letrozole dari tahun Data yang dicatat adalah umur penderita, lama infertilitas, gambaran folikel dan endometrium secara TVS yang diperiksa pada 1 hari sebelum perkiraan ovulasi.

6 6 Kriteria sampel yang diterima adalah semua penderita infertilitas anovulasi yang pertama kali menjalani induksi ovulasi yang memenuhi kriteria sebagai berikut yaitu ketidakmampuan pasangan untuk menghasilkan konsepsi dalam 1 tahun hubungan seksual tanpa alat kontrasepsi dengan siklus haid teratur, yaitu perdarahan secara periodik dan siklik dari uterus dengan panjang siklus yang normal pada manusia adalah hari, tuba paten dari pemeriksaan histerosalpingografi dan analisa semen normal. CC diberikan 50 mg/hari pada hari ke 3 sampai hari ke 7 siklus haid. Letrozole diberikan 5 mg/hari pada hari ke 3 sampai ke 7 siklus haid. Gambaran folikel yang dinilai adalah adanya folikel dominan. Folikel dominan adalah folikel yang berukuran > 17 mm. Gambaran endometrium yang dinilai adalah ketebalan endometrium. Ketebalan endometrium diukur pada sumbu longitudinal pada pemeriksaan TVS endometrium, diukur dari permukaan ekhogenik antara endometrium dan miometrium sampai dengan sisi yang lain, diambil tebal maksimal. Data yang berhasil dikumpulkan kemudian diolah dengan menggunakan perangkat lunak komputer SPSS Analisis data menggunakan uji t untuk skala numerik guna mengetahui perbedaan rerata kedua kelompok pada distribusi normal (normalitas data diuji dengan Kolmogorov Smirnov one sample test) dan Mann Whitney U test untuk mengetahui perbedaan rerata kedua kelompok pada distribusi tidak normal. Perbedaan dianggap bermakna bila p < 0.05.

7 7 HASIL PENELITIAN Sebanyak 18 pasien yang mendapat terapi induksi ovulasi dengan CC dan 18 pasien diberikan letrozole. Karakteristik subyek penelitian seperti tercantum pada tabel 1. Semua subyek penelitian merupakan pasangan infertilitas primer dengan lama infertilitas antara dua kelompok yang hampir sama dan rentang umur yang tidak jauh berbeda. Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian Umur (tahun) Lama infertilitas (tahun) Infertilitas primer Infertilitas sekunder Clomiphene citrate 29,72 (5,03) 5,17 (3,87) 18 (100%) - Letrozole 33,94 (4,621) 6 (3,86) 18 (100%) - Perbedaan ukuran folikel dominan, jumlah folikel dominan dan ketebalan endometrium antara kelompok CC dan letrozole tercantum pada tabel 2. Ukuran folikel dominan pada kelompok letrozole lebih besar daripada kelompok CC, namun perberbedaan tersebut tidak bermakna. Jumlah folikel dominan (ukuran diameter

8 8 folikel >17 mm) lebih banyak pada kelompok letrozole (1,08(0,28) mm vs 1,65(0,61)mm). Hanya satu subyek penelitian pada kelompok letrozole yang mempunyai ukuran folikel < 17 mm. Sementara pada kelompok CC terdapat 5 subyek penelitian yang mempunyai ukuran folikel < 17 mm. Pada kelompok letrozole sebanyak 1 subyek mempunyai 3 folikel dominan, 9 subyek mempunyai 2 folikel dominan dan 7 subyek mempunyai 1 folikel dominan. Sementara pada kelompok CC hanya 1 subyek yang mempunyai 2 folikel dominan dan 12 subyek yang mempunyai 1 folikel dominan. Ketebalan endometrium tampak berbeda secara bermakna antara kedua kelompok tersebut. Kelompok letrozole mempunyai endometrium yang lebih tebal (9,99 (1,45) mm) daripada CC ( 5,83 (3,36)mm). Dua kehamilan telah dilaporkan pada kelompok letrozole (20%) namun tak ada satupun subyek yang hamil pada kelompok CC. Tabel 2. Perbedaan gambaran folikel dan endometrium antara CC dan letrozole Clomiphene citrate Letrozole p Ukuran folikel dominan 18,75 (8,48) 21,72 (3,06) 0,176 Jumlah folikel dominan 1,08 (0,28) 1,65 (0,61) 0,005 Ketebalan endometrium 5,83 (3,36) 9,99 (1,45) 0,002

9 9 PEMBAHASAN Nampaknya letrozole cukup berpotensial sebagai induksi ovulasi. Penggunaan CC berhubungan dengan penipisan endometrium pada % pasien yang diduga disebabkan karena deplesi reseptor estrogen yang cukup lama pada endometrium 13. CC dapat menginduksi ovulasi pada 80% pengguna obat. Yang dapat mencapai kehamilan adalah 15% 14. Penelitian lain menunjukkan angka keberhasilan ovulasi dan kehamilan sebesar 60 80% dan 50% 11. Dari kompilasi keseluruhan keberhasilan induksi ovulasi didapatkan ovulasi 73% dan kehamilan 36% 3. Angka keberhasilan kehamilan yang rendah tersebut disebabkan karena akibat antagonis CC (khususnya pada lapisan endometrium dan lendir serviks) sehingga mempengaruhi implantasi (gambar 1) 5,15. Diduga rendahnya angka kehamilan juga disebabkan karena CC akan menyebabkan peningkatan LH prematur, terutama pada penderita sindrom ovarium polikistik 16. Kadar LH yang sangat tinggi akan menyebabkan pematangan folikel prematur dan folikel sukar untuk ditembus oleh spermatozoa dan jika berhasil dibuahi akan menyebabkan mudah mengalami abortus 16. Efek antiestrogen kumulatif clomiphene citrate akan berpengaruh terhadap penipisan tebal endometrium, hingga mencapai 8 mm 17,18. Penelitian lain menyatakan penipisan tebal endometrium 6 mm pada pertengahan siklus dimana tidak akan terjadi kehamilan 19. Banyak penelitian melaporkan pengaruh CC terhadap pengurangan densitas dan diameter kelenjar dan pengaruh terhadap stroma 11. Dimana pada hari ke setelah ovulasi akan terjadi perubahan predesidua oleh

10 10 progesteron, dan hal ini tidak terjadi pada induksi ovulasi dengan CC karena efek antiestrogen akan menyebabkan tidak terbentuknya reseptor estrogen dan reseptor progesteron. Hipotesis tersebut didukung oleh penelitian bahwa pemberian estradiol eksogen pada fase folikuler akhir dapat menormalkan respon endometrium terhadap progesterone 20. Sebuah penelitian menyatakan bahwa kehamilan tidak terjadi bila ketebalan endometrium <5 mm 21. Hasil penelitian yang hampir sama juga menyatakan bahwa ketebalan endometrium lebih dipercaya dalam memperkirakan keberhasilan implantasi karena tidak akan terjadi kehamilan bila ketebalan endometrium <6 mm 13. Letrozole mempunyai pengaruh negatif yang minimal pada endometrium (gambar2) 13. Letrozole tidak menyebabkan deplesi reseptor estrogen sehingga tidak akan terjadi penipisan endometrium yang mempengaruhi implantasi embrio 3,4,8,13. Dengan masa paruh yang singkat dan adanya penurunan konsentrasi letrozole dibawah tingkat terapetik pada hari ke 6-8 siklus haid maka terjadi pemulihan fungsional endometrium sehingga mampu berespon terhadap peningkatan kadar estrogen pada fase folikuler akhir dan sebelum proses implantasi embrio 4,5,13. Dari hasil penelitian ini, nampak bahwa ukuran folikel berbeda tidak bermakna antara CC dan letrozole, namun ketebalan endometrium, jumlah folikel dominan dan keberhasilan kehamilan berbeda secara bermakna. Hal tersebut sesuai dengan penelitian penelitian sebelumnya. Penelitian uji acak di Canada dilakukan pada 74 wanita yang mendapat letrozole 2,5 mg dan 80 wanita yang mendapat CC. Dilaporkan angka keberhasilan

11 11 kehamilan dan ketebalan endometrium yang sama antara CC dan letrozole, meskipun jumlah folikel yang matang relatif lebih tinggi pada kelompok letrozole. Angka kehamilan yang rendah pada letrozole diduga karena ketebalan endometrium yang tidak sesuai. Namun masih perlu penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar. Angka abortus lebih tinggi pada kelompok CC. Peneliti menyatakan masih perlu diteliti mengenai dosis yang ideal untuk letrozole 13. Kemudian sebuah penelitian awal prospektif yang dilakukan juga di Canada pada 36 wanita yang mendapat letrozole dan FSH; 18 wanita yang mendapat CC dan FSH; dan 56 wanita yang mendapat FSH, didapatkan hasil bahwa ada perbedaan tidak bermakna dalam hal jumlah folikel > 1,8 cm namun ada perbedaan bermakna dalam hal ketebalan endometrium. Kesimpulannya adalah bahwa letrozole mempunyai efek yang sama dengan CC dalam hal pengurangan dosis kebutuhan FSH, tanpa efek antiestrogen seperti yang terlihat pada CC. Kelemahan penelitian ini adalah tidak menggunakan metode acak 2. Penelitian lain di Turki dengan sampel tikus yang membandingkan pemberian letrozole 5 mg/kgbb/hari dan clomiphene citrate 100 µg/kgbb/hari pada masing 10 tikus yang diberi perlakuan acak, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna dalam hal profil folikel, endometrium dan kadar hormone 22. Namun hasil penelitian lain yang cukup berbeda adalah pada penelitian dengan subyek penelitian 19 wanita usia tahun yang mendapat letrozole 2,5 mg dan CC 50 mg pada hari ke 5 9 siklus haid secara acak buta. Penilaian ketebalan endometrium dan jumlah folikel dilakukan pada saat ovulasi dan pengukuran kadar

12 12 LH, FSH dan estradiol. Ketebalan endometrium pada masing masing grup dibandingkan pula dengan siklus haid normal. Pada grup letrozole didapatkan hasil perbedaan tidak bermakna dalam hal profil folikel bila dibandingkan dengan CC, tanpa mempengaruhi ketebalan endometrium 23. Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa angka kehamilan ganda lebih tinggi pada CC bila dibandingkan dengan letrozole. Pada satu penelitian dengan jumlah 994 wanita pemakai CC, didapatkan angka kehamilan klinis 5,5% dan angka kehamilan ganda 22% (12 dari 55 kehamilan) 5. Sebuah penelitian lain membandingkan angka kehamilan dan kehamilan ganda pada kelompok letrozole dan CC, didapatkan angka 5,5% kehamilan dan 2% kehamilan ganda pada kelompok CC dan 13,8% kehamilan dan hanya satu kehamilan ganda pada kelompok letrozole 4. Hal ini diduga karena dengan masa paruh lebih dari 2 minggu, menghasilkan akumulasi zuclomiphene pada siklus berikutnya. Akibatnya kadar estrogen yang tinggi tidak mampu mengembalikan umpan balik negatif secara normal, sehingga sering terjadi pematangan folikel dominan multipel dan kehamilan ganda dengan CC (gambar1) 4,5,22. Peran letrozole pada fase proliferasi lanjut mulai menurun dan konsentrasi estrogen mengalami peningkatan kembali. Karena penghambat aromatase tersebut tidak menimbulkan deplesi reseptor estrogen dan terjadi peningkatan kembali konsentrasi estrogen pada hari ke-10, maka mekanisme umpan balik negatif normal akan tetap terjadi. Mekanisme umpan balik negatif normal akan menurunkan pulsasi FSH dan atresia folikel folikel yang tidak dominan, sehingga sebagian besar pemicu

13 13 ovulasi dengan letrozole akan menghasilkan folikel dominan dan ovulasi tunggal (gambar2) 4,5,22. Sehingga akan nampak pertumbuhan folikel mutipel pada hari ke-7, namun pada pertengahan siklus akan dijumpai ovulasi tunggal 4. Hasil dari penelitian ini terlihat bahwa pada kelompok letrozole sebanyak 1 subyek mempunyai 3 folikel dominan, 9 subyek mempunyai 2 folikel dominan dan 7 subyek mempunyai 1 folikel dominan. Sementara pada kelompok CC hanya 1 subyek yang mempunyai 2 folikel dominan dan 12 subyek yang mempunyai 1 folikel dominan. Meskipun tidak ada subyek yang melaporkan kehamilan ganda, namun jumlah folikel dominan yang lebih banyak pada kelompok letrozole daripada clomiphene citrate menunjukkan hal yang berbeda dengan penelitian sebelumnya. Namun peneliti tidak dapat menyingkirkan adanya bias pemeriksa karena penelitian ini adalah banyaknya jumlah dokter yang melakukan pemeriksaan TVS (tidak dilakukan uji kesesuaian kappa). Kelemahan penelitian ini adalah menggunakan metode retrospektif. Untuk menarik kesimpulan yang lebih baik diperlukan metode prospektif dengan uji acak buta (randomized controlled trial).

14 Gambar 1. Pengaruh pemberian CC. Pemberian pada siklus haid hari ke-3 sampai 7 akan meyebabkan terdeplesinya reseptor estrogen pada tingkat hipofisis dan hipotalamus. Akibatnya estrogen yang berperan dalam mekanisme umpan balik negative di sentral akan terputus dan sekresi FSH pada hipofisis anterior akan meningkat yang akan menyebabkan pertumbuhan folikel multipel. Pada fase folikuler akhir, akibat dari retensi CC pada jaringan yang cukup lama, deplesi reseptor estrogen di sentral terus berlangsung dan peningkatan sekresi estradiol dari ovarium tidak cukup mampu untuk menimbulkan mekanisme umpan balik negative terhadap FSH. Hasilnya adalah terbentuknya folikel dominan dan ovulasi yang multiple (dikutip dari Fertility and Sterility 80:2003) 4. 14

15 Gambar 2. Pengaruh pemberian aromatase inhibitor. Pemberian pada hari ke-3 sampai 7 akan menekan sekresi estradiol dan mengurangi mekanisme umpan balik negatif pada hipofisis dan hipotalamus. Peningkatan sekresi FSH dari hipofisis anterior akan merangsang pertumbuhan folikel multipel. Pada fase folikuler pengaruh aromatase inhibitor ini akan berkurang sehingga akibatnya akan timbul peningkatan kadar estradiol sebagai akibat dari pertumbuhan folikel. Karena aromatase inibitor tidak mempengaruhi reseptor estrogen di sentral maka akibat dari peningkatan kadar estradiol ini akan memberikan umpan balik negatif sehingga FSH berkurang sehingga folikel yang lebih kecil dari folikel dominan akan mengalami atresia. Kemudian akan dihasilkan ovulasi monofolikel (dikutip dari Fertility and Sterility 80:2003) 4. 15

16 16 Daftar pustaka 1. De Ziegler D. The dawning of the non-cancer uses of aromatase inhibitors in gynecology. Hum Reprod 2003;18: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition reduces gonadotropin dose required for controlled ovarian hyperstimulation in women with unexplained infertility. Hum Reprod 2003;18: Homburg R. Clomiphene citrate-end of an era? a mini review. Hum.Reprod journal. Available in : 4. Casper RF. Letrozole : ovulation or superovulation?. Fertil Steril 2003;80: Putra ID. Letrozol sebagai alternatif pemicu ovulasi. MOGI 2004;28: Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 2001;75: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition: a novel of ovulation in women with polycystic ovary sindrome. Reprod technol 2001;10: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibitor improves ovarian response to follicle-stimulating hormon in poor responders. Fertil Steril 2002;77: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibitors for the treatment of infertility. Expert Opin Invest Drugs 2003;12: Goswami SK, Das T, Chattopadhyay R, Sawhney V, Kumar J, Chaudhury K, Chakravarty BN et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary study. Hum Reprod 2004;19: Cortinez A, Carvalho ID, Vantman D, Gabler F, Iniguez G, Vega M. Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients. Fertil Steril 2005;83: Healey S, Tan SL, Tulandi T, Biljan MM. Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril 2003;80: Fozan HA, Khadouri MA, Tan LS, Tulandi T. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004;82: Doherty CM, Silver B, Binor Z, Molo MW and Radwanska E. Transvaginal ultrasonography and the assessment of luteal phase endometrium. Am J Obstet Gynecol 1993;168: Rostami HA, Lennard MS, Tucker GT and Ledger WL. Monitoring plasma concentration to individualize treatment with clomiphene citrate. Fertil Steril 2004;81: Biljan MM, Tan SL and Tulandi T. Prospective randomized trial comparing the effects of 2,5 mg and 5,0 mg of letrozole (LE) on follicular development,

17 endometrial thickness and pregnancy rate in patients undergoing superovulation. Fertil Steril 2002:S Pierson RA. Ovarian imaging. In Kempers RD, Cohen J, haney AF, Younger JB. Fertility and Reproductive Medicine. Netherlands; Elsevier science, 1998: Ophsahl MS, Robins ED, O connor DM, Scott RT, Fritz MA. Characteristics of gonadotropin response, follicular development and endometrial growth and maturation across consecutive cycles of clomiphene citrate treatment. Fertil Steril 2003;66: Dickey RP. Olar TT, Taylor SN,Curole DN, Matulich EM. Relation of endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles: effects of clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin. Fertil Steril 1993;59: Elkind-Hirsch KE, Philips K, Bello SM, McNichol M, de Ziegler D. Sequential hormonal supplementation with vaginal estradiol and progesterone gel corrects the effect of clomiphene on the endometrium in oligo-ovulatory women. Hum Reprod 2002;17: Sanders RC. The role of ultrasound in the management of infertility. In Wallach EE, Zacur HA. Reproductive Medicine and Surgery. Mosby-year book, Inc 1995; Okman TK, Kucuk M, Altaner S. Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovarian follicles, endometrium and hormon levels in the rat. Fertil Steril 2003;80: Fischer SA, Reid RL, Van Vugt DA and Casper RFA. Randomized double blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women. Fertil Steril 2002;78: