BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. Nasofaring merupakan lubang sempit yang terdapat pada belakang rongga

Transkripsi

1 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Anatomi Nasofaring merupakan lubang sempit yang terdapat pada belakang rongga hidung. Bagian atap dan dinding belakang dibentuk oleh basi sphenoid, basi occiput dan ruas pertama tulang belakang. Bagian depan berhubungan dengan rongga hidung melalui koana. Orificium dari tuba eustachian berada pada dinding samping dan pada bagian depan dan belakang terdapat ruangan berbentuk koma yang disebut dengan torus tubarius. Bagian atas dan samping dari torus tubarius merupakan reses dari nasofaring yang disebut dengan fossa rosenmuller. Nasofaring berhubungan dengan orofaring pada bagian soft palatum 4,5. Gambar 1. Anatomi nasofaring (Dikutip dari : Anatomi Nasofaring [ cited 2010 Jan 5]. Available from: System.topicArticleId-22032,articleId html.

2 2.2. Histologi Mukosa nasofaring dilapisi oleh epitel bersilia respiratory type 5,9,10. Setelah 10 tahun kehidupan, epitel secara lambat laun bertransformasi menjadi epitel nonkeratinizing squamous, kecuali pada beberapa area (transition zone) 11. Mukosa membentuk invaginasi membentuk crypta. Stroma kaya akan jaringan limfoid dan terkadang dijumpai jaringan limfoid yang reaktif. Epitel permukaan dan kripta sering diinfiltrasi dengan sel radang limfosit dan terkadang merusak epitel membentuk reticulated pattern. Kelenjar seromucinous dapat juga dijumpai, tetapi tidak sebanyak yang terdapat pada rongga hidung 5. Gambar 2. Sel epitel transisional, pelapis nasofaring (Dikutip dari : Respiratory system pre lab [cited 2010 Jan 5]. Available from:

3 2.3. Epidemiologi Angka kejadian karsinoma nasofaring di Indonesia cukup tinggi, yakni 4,7 kasus baru per tahun per penduduk. Catatan dari berbagai rumah sakit menunjukkan bahwa karsinoma nasofaring menduduki urutan ke empat setelah kanker leher rahim, kanker payudara dan kanker kulit. Tetapi seluruh bagian THT (telinga hidung dan tenggorokan) di Indonesia sepakat mendudukan karsinoma nasofaring pada peringkat pertama penyakit kanker pada daerah ini. Dijumpai lebih banyak pada pria daripada wanita dengan perbandingan 2-3 orang pria dibandingkan 1 wanita 7. Di Cina Selatan angka kejadian karsinoma nasofaring 30 kasus per orang pertahun, dan merupakan masalah kesaehatan yang serius di daerah ini. Pada Cantonese boat people di Cina Selatan memiliki insiden tertinggi untuk karsinoma nasofaring 54,7 kasus per orang pertahun 3. Angka kejadian karsinoma nasofaring di Korea dan Jepang sangat rendah 3,7, meskipun pada beberapa di Asia Tenggara, termasuk Filipina, Malaysia dan Singapura, insiden karsinoma nasofaring relatif tinggi 3. Angka kejadian karsinoma nasofaring di Singapura, persentase terbesar mengenai masyarakat keturunan Tionghoa (18,5 per penduduk) 3,7, disusul oleh keturunan Melayu (6,5 per ) dan terakhir adalah keturunan Hindustan (0,5 per ) 7. Angka kejadian karsinoma nasofaring di negara Eropa atau Amerika Utara 1 per penduduk per tahun 7.

4 2.4. Etiologi Penyebab dari karsinoma nasofaring ini adalah gabungan antara genetik, faktor lingkungan dan virus Ebstein Barr 4,5,12, Genetik Analisa genetik pada populasi endemik berhubungan dengan HLA-A2, HLA- B17 dan HLA-Bw26. Dimana orang dengan yang memiliki gen ini memiliki resiko dua kali lebih besar menderita karsinoma nasofaring 11. Studi pada orang Cina dengan keluarga menderita karsinoma nasofaring dijumpai adanya kelemahan lokus pada regio HLA. Studi dari kelemahan HLA pada orang-orang Cina menunjukkan bahwa orang-orang dengan HLA A*0207 atau B*4601 tetapi tidak pada A*0201 memiliki resiko yang meningkat untuk terkena karsinoma nasofaring Lingkungan Paparan dari ikan asin dan makanan yang mengandung volatile nitrosamine merupakan penyebab karsinoma nasofaring pada Cantonese. Konsumsi ikan asin selama masa anak-anak berhubungan dengan peningkatan resiko karsinoma nasofaring pada Cina Timur. Hal ini didukung dengan penelitian pada binatang dimana tikus yang diberikan diet ikan asin akan mendapat karsinoma pada rongga hidung pada dosis tertentu 3. Paparan dari formaldehid pada udara dan debu kayu juga berhubungan dengan peningkatan insiden karsinoma nasofaring. Laporan terakhir, pada wanita

5 pekerja tekstil di Shanghai, Cina juga memiliki peningkatan insiden karsinoma nasofaring disebabkan akumulasi dari debu kapas, asam, caustic atau dyeing process. Merokok juga berhubungan dengan peningkatan resiko karsinoma nasofaring. Penelitian menunjukkan adanya paparan jangka panjang dari bahanbahan polusi memegang peranan dalam patogenesis karsinoma nasofaring. Faktor lingkungan lain yang dapat meningkatkan resiko karsinoma nasofaring yang pernah dilaporkan adalah penggunaan herbal china, dijumpainya nikel pada daerah endemik, penggunaan alkohol dan infeksi jamur pada kavum nasi 3,5, Virus Ebstein Barr Virus Ebstein Barr dapat menginfeksi manusia dalam bentuk yang bervariasi. Virus ini dapat menyebabkan infeksi mononukleosis dan dapat juga menyebabkan limfoma burkit dan karsinoma nasofaring 6. EBV-1 dan EBV-2 yang berhubungan dengan karsinoma nasofaring. Sebagian besar kasus karsinoma nasofaring pada orang-orang di Cina Selatan, Asia Tenggara, Mediteranian, Afrika dan Amerika Serikat berhubungan dengan infeksi EBV-1. Kasus-kasus yang mengenai Alaska Innuits hampir seluruhnya berhubungan dengan infeksi EBV-2 14.

6 2.5.Patogenesis Gambar 3. Patogenesis karsinoma nasofaring (Dikutip dari: Tao Q, Anthony TC Chan. Nasopahryngeal Carcinoma: Molecular Pathogenesis and Therapeutic Developments in Expert review in molecular medicine. Vol 9. May 2007)

7 2.6.Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan : Gejala Menurut Formula Digby, setiap simptom mempunyai nilai diagnostik dan berdasarkan jumlah nilai dapat ditentukan karsinoma nasofaring. Tabel 1. Formula Digby 15 Gejala Massa terlihat pada nasofaring Gejala khas di hidung Gejala khas pendengaran Sakit kepala unilateral atau bilateral Gangguan neurologik syaraf otak Eksopthalmus Limfadenopati leher Nilai Bila jumlah nilai mencapai 50, diagnosa klinik karsinoma nasofaring dapat dipertangungjawabkan. Sekalipun secara klinik jelas karsinoma nasofaring, namun biopsi tumor primer mutlak dilakukan, selain untuk konfirmasi diagnosis histopatologi, juga menentukan subtipe histopatologi yang erat kaitannya dengan pengobatan dan prognosis 15.

8 2.6.2.Pemeriksaan Nasofaring Pemeriksaan tumor primer di nasofaring dapat dilakukan dengan cara rinoskopi posterior (tidak langsung) dan nasofaringoskop (langsung) serta fibernasofaringoskopi Radiologi Digunakan untuk melihat massa tumor nasofaring dan melihat massa tumor yang menginvasi pada jaringan sekitarnya dengan menggunakan : 1. Computed Tomografi (CT), dapat memperlihatkan penyebaran ke jaringan ikat lunak pada nasofaring dan penyebaran ke ruang paranasofaring. Sensitif mendeteksi erosi tulang, terutama pada dasar tengkorak. 2. Magnetic Resonance Imaging (MRI), menunjukkan kemampuan imaging yang multiplanar dan lebih baik dibandingkan CT dalam membedakan tumor dari peradangan. MRI juga lebih sensitif dalam mengevaluasi metastase pada retrofaringeal dan kelenjar limfe yang dalam. MRI dapat mendeteksi infiltrasi tumor ke sumsum tulang, dimana CT tidak dapat mendeteksinya Serologi Pada tumor, DNA Ebstein Barr bersifat homogen dan klonal melalui pengulangan skuensi. Ekspresi dari spesific viral messenger RNAs atau produk gen secara konsisten dapat dideteksi pada seluruh sel tumor. Virus dapat dideteksi pada tumor dengan pemeriksaan insitu hibridisasi dan tekhnik imunohistokimia. Dapat juga dideteksi dengan tekhnik PCR pada material yang diperoleh dari

9 asprasi biopsi jarum halus pada metastase kelenjar getah bening leher. Deteksi dari antibodi Ig G ( yang dijumpai pada masa awal infeksi virus ) dan antibodi Ig A ( yang dijumpai pada capsid viral antigen ) digunakan di Amerika Serikat untuk mendukung diagnosis karsinoma nasfaring 6,12. Virus Ebstein Barr dapat dijumpai pada undifferentiated carcinoma dan non keratinizing squamous cell carcinoma Pemeriksaan Patologi Biopsi aspirasi jarum halus pada kelenjar getah bening servikalis Sejumlah kasus karsinoma nasofaring diketahui berdasarkan pemeriksaan sitologi biopsi aspirasi kelenjar getah bening servikalis Biopsi Biopsi dapat dilakukan dengan dua cara yaitu dari hidung dan dari mulut. Biopsi melalui hidung dilakukan tanpa melihat jelas tumornya ( blind biopsy). Cunam biopsi dimasukkan melalui rongga hidung menyusuri konka media ke nasofaring kemudian cunam diarahkan ke lateral dan dilakukan biopsi. Biopsi melalui mulut dengan memakai bantuan kateter nelaton yang dimasukkan melalui hidung dan ujung kateter yang berada di dalam mulut ditarik keluar dan diklem bersama-sama dengan ujung kateter yang dihidung. Demikian juga dengan kateter disebelahnya sehingga palatum mole tertarik ke atas. Kemudian dengan kaca laring dilihat daerah nasofaring. Biopsi dilakukan dengan melihat tumor melalui kaca tersebut atau memakai nasofaringoskop yang

10 dimasukkan melalui mulut, massa tumor akan terlihat lebih jelas. Biopsi tumor nasofaring umunya dilakukan dengan anestesi topikal dengan xylocain 10% 16. Pada kasus dengan tidak dijumpainya lesi secara makroskopis, maka harus dilakukan biopsi yang multipel dari daerah dinding lateral, superior dan posterior pada pasien dengan resiko tinggi karsinoma nasofaring Gambaran Klinis Karsinoma nasofaring biasanya dijumpai pada dinding lateral dari nasofaring termasuk fossa rosenmuler. Yang kemudian dapat menyebar ke dalam ataupun keluar nasofaring ke sisi lateral lainnya dan atau posterosuperior dari dasar tulang tengkorak atau palatum, rongga hidung atau orofaring. Metastase khususnya ke kelenjar getah bening servikal. Metastase jauh dapat mengenai tulang, paru-paru, mediastinum dan hati (jarang). Gejala yang akan timbul tergantung pada daerah yang terkena 1,2. Sekitar separuh pasien memiliki gejala yang beragam, tetapi sekitar 10% asimtomatik. Pembesaran dari kelenjar getah bening leher atas yang nyeri merupakan gejala yang paling sering dijumpai 5,13. Gejala dini karsinoma nasofaring sulit dikenali oleh karena mirip dengan infeksi saluran nafas atas. Gejala klinik pada stadium dini meliputi gejala hidung dan gejala telinga. Ini terjadi karena tumor masih terbatas pada mukosa nasofaring. Tumor tumbuh mula-mula di fossa rosenmuller di dinding lateral nasofaring dan dapat meluas ke dinding belakang dan atap nasofaring, menyebabkan permukaan mukosa meninggi. Permukaan tumor biasanya rapuh sehingga pada iritasi ringan dapat tejadi perdarahan. Timbul keluhan pilek berulang dengan ingus yang bercampur

11 darah. Kadang-kadang dapat dijumpai epistaksis. Tumor juga dapat menyumbat muara tuba eustachius, sehingga pasien mengeluhkan rasa penuh di telinga, rasa berdenging kadang-kadang disertai dengan gangguan pendengaran. Gejala ini umumnya unilateral, dan merupakan gejala yang paling dini dari karsinoma nasofaring. Sehingga bila timbul berulang-ulang dengan penyebab yang tidak diketahui perlu diwaspadai sebagai karsinoma nasofaring 6,17. Pada karsinoma nasofaring stadium lanjut gejala klinis lebih jelas sehingga pada umumnya telah dirasakan oleh pasien, hal ini disebabkan karena tumor primer telah meluas ke organ sekitar nasofaring atau mengadakan metastasis regional ke kelenjar getah bening servikal. Pada stadium ini gejala yang dapat timbul adalah gangguan pada syaraf otak karena pertumbuhan ke rongga tengkorak dan pembesaran kelenjar leher 5,6,17. Tumor yang meluas ke rongga tengkorak melalui foramen laserasum dan mengenai grup anterior saraf otak yaitu syaraf otak III, IV dan VI. Perluasan yang paling sering mengenai syaraf otak VI ( paresis abdusen) dengan keluhan berupa diplopia, bila penderita melirik ke arah sisi yang sakit. Penekanan pada syaraf otak V memberi keluhan berupa hipestesi ( rasa tebal) pada pipi dan wajah. Gejala klinik lanjut berupa ophtalmoplegi bila ketiga syaraf penggerak mata terkena. Nyeri kepala hebat timbul karena peningkatan tekanan intrakranial 6,17. Metastasis sel-sel tumor melalui kelenjar getah bening mengakibatkan timbulnya pembesaran kelenjar getah bening bagian samping ( limfadenopati servikal). Selanjutnya sel-sel kanker dapat mengadakan infiltrasi menembus kelenjar dan mengenai otot dibawahnya. Kelenjar menjadi lekat pada otot dan

12 sulit digerakkan. Limfadenopati servikal ini merupakan gejala utama yang dikeluhkan oleh pasien 6, Klasifikasi Klasifikasi WHO tahun 1978 untuk karsinoma nasofaring (1) Keratinizing squamous cell carcinoma ditandai dengan adanya keratin atau intercellular bridge atau keduanya. (2) Non keratinizing squamous cell carcinoma yang ditandai dengan batas sel yang jelas (pavement cell pattern). (3) Undifferentiated carcinoma ditandai oleh pola pertumbuhan syncitial, sel-sel poligonal berukuran besar atau sel dengan bentuk spindel,anak inti yang menonjol dan stroma dengan infiltrasi sel-sel radang limfosit 1,2,3,4,. Sedangkan klasifikasi WHO tahun 1991 membagi karsinoma nasofaring menjadi Keratinizing squamous cell carcinoma, Non keratinizing squamous cell carcinoma terdiri atas differentiated dan undifferentiated dan Basaloid Carcinoma Makroskopis Tumor dapat berupa massa yang menonjol pada mukosa dan memiliki permukaan halus, berrnodul dengan atau tanpa ulserasi pada permukaan atau massa yang menggantung dan infiltratif. Namun terkadang tidak dijumpai lesi pada nasofaring 5.

13 2.8. Mikroskopis Sitologi Sitologi Squamous Cell Carcinoma Inti squamous cell carcinoma bentuknya lebih "spindel" dan lebih memanjang dengan khromatin inti yang padat dan tersebar tidak merata. Pleomorfisme dari inti dan membran inti lebih jelas. Selalu terlihat perbedaan (variasi) yang jelas dalam derajat khromasia di antara inti yang berdampingan. Nukleoli bervariasi dalam besar dan jumlahnya. Sitoplasma lebih padat, berwarna biru dan batas sel lebih mudah dikenal. Perbandingan inti, sitoplasma dan nukleolus adalah inti lebih kecil. Keratinisasi merupakan indikasi yang paling dapat dipercaya sebagai tanda adanya diferensiasi ke arah squamous cell. Bila keratisasi tidak terlihat maka dijumpainya halo pada sitoplasma di sekitar inti dan kondensasi sitoplasma pada bagian pinggir sel merupakan penuntun yang sangat menolong untuk mengenal lesi tersebut sebagai squamous cell carcinoma 18.

14 Gambar 4. Squamous cell carcinoma, inti polimorfis, khromatin kasar, batas sel jelas, sitoplasma kebiruan (Dikutip dari: Lubis M. ND. (2009). Peran IHC dan ICC dalam Pemeriksaan Sitologi dan Histopatologi Karsinoma Nasopharyx. Simposium Telinga Hidung Tenggorok, Medan) Sitologi Undifferentiated Carcinoma Gambaran sitologi yang dapat dijumpai pada undifferentiated carcinoma berupa kelompokan sel-sel berukuran besar yang tidak berdiferensiasi, inti yang membesar dan khromatin pucat, terdapat anak inti yang besar, sitoplasma sedang, dijumpai latar belakang sel-sel radang limfosit diantara sel-sel epitel 19,20,21. Dijumpai gambaran mikroskopis yang sama dari aspirat yang berasal dari lesi primer dan metastase pada kelenjar getah bening regional 21.

15 Gambar 5. Kelompokan sel-sel epitel undifferentiated,dengan latar belakang limfosit. Tampak sitoplasma yang eosinofilik dan anak inti yang prominen (Dikutip dari: Orell, SR, Philips, J. Fine-Needle Aspiration Cytology, Fourth Edition Elsevier, 2005) Histopatologi Keratinizing Squamous Cell Carcinoma Pada pemeriksaan histopatologi keratinizing squamous cell carcinoma memiliki kesamaan bentuk dengan yang terdapat pada lokasi lainnya 5,13. Dijumpai adanya diferensiasi dari sel squamous dengan intercellular bridge atau keratinisasi 2,6. Tumor tumbuh dalam bentuk pulau-pulau yang dihubungkan dengan stroma yang desmoplastik dengan infiltrasi sel-sel radang limfosit, sel plasma, neutrofil dan eosinofil yang bervariasi. Sel-sel tumor berbentuk poligonal dan stratified. Batas antar sel jelas dan dipisahkan oleh intercellular bridge. Sel-sel pada bagian tengah pulau menunjukkan sitoplasma eosinofilik yang banyak mengindikasikan keratinisasi. Dijumpai adanya keratin pearls 5.

16 Gambar 6. Keratinizing Squamous Cell Carcinoma (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004) Non Keratinizing Squamous Cell Carcinoma Pada pemeriksaan histopatologi non keratinizing squamous cell carcinoma memperlihatkan gambaran stratified dan membentuk pulau-pulau 2,12. Sel-sel menunjukkan batas antar sel yang jelas dan terkadang dijumpai intercellular bridge yang samar-samar. Dibandingkan dengan undifferentiated carcinoma ukuran sel lebih kecil, rasio inti sitoplasma lebih kecil, inti lebih hiperkhromatik dan anak inti tidak menonjol 5.

17 Gambar 7. Non Keratinizing Squamous Cell Carcinoma. (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004) Undifferentiated Carcinoma Pada pemeriksaan undifferentiated carcinoma memperlihatkan gambaran sinsitial dengan batas sel yang tidak jelas,inti bulat sampai oval dan vesikular, dijumpai anak inti. Sel-sel tumor sering tampak terlihat tumpang tindih 6. Beberapa sel tumor dapat berbentuk spindel. Dijumpai infiltrat sel radang dalam jumlah banyak, khususnya limfosit, sehingga dikenal juga sebagai lymphoepithelioma. Dapat juga dijumpai sel-sel radang lain, seperti sel plasma, eosinofil, epitheloid dan multinucleated giant cell (walaupun jarang) 2,12.

18 Gambar 8. Undifferentiated Carcinoma. (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004). Terdapat dua bentuk pola pertumbuhan tipe undifferentiated yaitu tipe Regauds, yang terdiri dari kumpulan sel-sel epiteloid dengan batas yang jelas yang dikelilingi oleh jaringan ikat fibrous dan sel-sel limfosit. Yang kedua tipe Schmincke, sel-sel epitelial neoplastik tumbuh difus dan bercampur dengan sel-sel radang. Tipe ini sering dikacaukan dengan large cell malignant lymphoma 2,12. Gambar 9. Undifferentiated Carcinoma terdiri dari sel-selyang membentuk sarang-sarang padat ( Regaud type ). (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004).

19 Gambar 10.Undifferentiated Carcinoma terdiri sel-sel yang tumbuh membentuk gambaran syncytial yang difus (Schmincke type). (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004). Pemeriksaan yang teliti dari inti sel tumor dapat membedakan antara karsinoma nasofaring dan large cell malignant lymphoma, dimana inti dari karsinoma nasofaring memiliki gambaran vesikular, dengan pinggir inti yang rata dan berjumlah satu, dengan anak inti yang jelas berwarna eosinophil. Inti dari malignant lymphoma biasanya pinggirnya lebih iregular, khromatin kasar dan anak inti lebih kecil dan berwarna basofilik atau amphofilik. Terkadang undifferentiated memiliki sel-sel dengan bentuk oval atau spindle Basaloid Squamous Cell Carcinoma Bentuk mikroskopis lain yang jarang dijumpai adalah basaloid squamous cell carcinoma 5,12. Tipe ini memiliki dua komponen yaitu sel-sel basaloid dan sel-sel squamous. Sel-sel basaloid berukuran kecil dengan inti hiperkhromatin dan tidak dijumpai anak inti dan sitoplasma sedikit. Tumbuh dalam pola solid dengan konfigurasi lobular dan pada beberapa kasus dijumpai adanya peripheral

20 palisading. Komponen sel-sel squamous dapat in situ atau invasif. Batas antara komponen basaloid dan squamous jelas 5. Gambar 11. Basaloid Squamous Cell Carcinoma pada nasofaring.sel-sel basaloid menunjukkan festoonin growth pattern, sel-sel basaloid berselang-seling dengan squamous differentiaton. (Dikutip dari: Barnes L. Eveson JW. Reichart P. Sidrasky D. Pathology and Genetic Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press, 2003) Staging Klinik Penentuan stadium dilakukan berdasarkan atas kesepakatan antara UICC (Union Internationale Centre Cancer ) dan AJCC (Americant Joint Committe on Cancer). Untuk karsinoma nasofaring pembagian TNM adalah sebagai berikut : T menggambarkan keadaan tumor primer, besar dan perluasannya T1 : Tumor terbatas pada nasofaring T2 : Tumor meluas ke orofaring dan atau fossa nasal T2a : Tanpa perluasan ke parafaring T2b : Dengan perluasan ke parafaring T3 : Invasi ke struktur tulang dan atau sinus paranasal

21 T4 :Tumor meluas ke intrakranial dan atau mengenai syaraf otak, fossa infratemporal, hipofaring atau orbita N menggambarkan keadaaan kelenjar limfe regional N0 : Tidak ada pembesaran kelenjar N1 : Terdapat pembesaran kelenjar ipsilateral < 6 cm N2 : Terdapat pembesaran kelenjar bilateral < 6 cm N3 : Terdapat pembesaran kelenjar > 6 cm atau ekstensi ke supraklavikula M menggambarkan metastase jauh M0 : Tidak ada metastase jauh M1 : Terdapat metastase jauh Berdasarkan TNM tersebut diatas, stadium penyakit dapat ditentukan : Stadium I : T1, N0, M0 Stadium IIA : T2a, N0, M0 Stadium IIB : T1, N1, M0, T2a, N1, M0 atau T2B, N0-1, M0 Stadium III : T1-2, N2, M0 atau T3, N0-2, M0 Stadium IVA: T4, N0-2, M0 Stadium IVB: Tiap T, N3, M0 StadiumIV C: Tiap T, Tiap N, M1 1,5,17

22 2.12.Imunohistokimia Marker untuk karsinoma nasofaring meliputi cytokeratin 5/6, 8, 13 dan 19, pancytokeratin (EA1/EA3), p53, p63, epidermal growth factor receptor (EGFR), Vascular endothelial growth factor (VEGF), EBV, proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 dan c-erb2, Cathepsin L 2,5,11,12,22,23. Gambar 12.Nonkeratinizing Squamous Cell Carcinoma, imunoreaktif terhadap pancytokeratin pada epitel permukaan dan pada kelompokan sel pada stroma. (Dikutip dari: Barnes L. Eveson JW. Reichart P. Sidrasky D. Pathology and Genetic Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press, 2003). Gambar 13. Nonkeratinizing Squamous Cell Carcinoma, imunoreaktif terhadap cytokertin dan biasanya memberikan gambaran meshwork. (Dikutip dari: Barnes L. Eveson JW. Reichart P. Sidrasky D. Pathology and Genetic Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press, 2003).

23 Pada sebagian besar kasus karsinoma nasofaring imunoreaktif terhadap p63, marker untuk sel basal yang secara normal mewarnai sel basal dan sel parabasal pada bagian bawah epitel squamous 5. Gambar 14. Karsinoma nasofaring, baik bagian sel-sel karsinoma dan sel basal imunoreaktif terhadap p63 5. (Dikutip dari: Barnes L. Eveson JW. Reichart P. Sidrasky D. Pathology and Genetic Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press, 2003). Penelitian yang dilakukan oleh Chua et al dan Leong et al menunjukkan ekspresi dari EGFR meningkat pada karsinoma nasofaring. Dijumpai pada pada fase II pada penelitian dari cetuximab yang dikombinasikan dengan carboplatin. Respon keseluruhan 17% dan parsial respon atau penyakit yang stabil 66%. EGFR dapat menjadi target yang viabel untuk penelitian selanjutnya 12. Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan faktor angiogenik. Guang-wu et al melaporkan bahwa VEGF diekspresikan pada 10% pada nasofaring normal, 40% pada pasien dengan tumor jinak nasofaring dan 80% pada karsinma nasofaring. Juga dilaporkan bahwa ekspresi VEGF lebih tinggi pada pasien karsinoma nasofaring lanjut 11. EBV DNA merupakan marker untuk memonitor dan dan memprediksi hasil pengobatan pada pasien karsinoma nasofaring lanjut. Pada tahun 2003, Lin et al melaporkan penelitian pada 99 pasien dengan stadium III dan IV yang diterapi

24 dengan kemoterapi neoadjuvan yang diikuti dengan radiasi. 94 pasien, termasuk seluruh pasien dengan metastase, dijumpai EBV DNA pada plasma, dan tidak dijumpai EBV DNA pada kontrol. Imunoterapi berdasarkan EBV latent membrane protein pada penelitian sebelumnya 11. Gambar 15. Pewarnaan imunohistokimia untuk EBER pada nasopharyngeal carcinoma. (Dikutip dari: Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology,Volume one, Ninth Edition, Philadelphia: Mosby, 2004). Xu et al menyatakan karsinoma nasofaring positif terhadap pewarnaan dengan cathepsin L. Cathepsin merupakan lysosomal hydrolase yang menghancurkan protein pada lisosom pada ph asam, dan terdiri dari beberapa kelas, seperti cathepsin A, B, C, D, H, L. Dari subtipe cathepsin ini, cathepsin L, yang juga diketahui berperan seperti MEP ( major excreted protein), dilaporkan lebih poten dibandingkan kelas lain cathepsin dalam menghancurkan komponen matrik ekstraselular. Cauhan et al, melaporkan kanker secara umum mengekspresikan level cathepsin L yang tinggi dibandingkan dengan jaringan normal, termasuk tumor ginjal, testikular, paru-paru, payudara, ovarium, kolon, adrenal, kandung kemih, prostat dan tiroid. Ekspresi protein cathepsin L dijumpai di sitoplasma sel-sel tumor dan pada matrik ekstraselular disekitar lesi. Pewarnaan imunohistokimia memperlihatkan pewarnaan yang luas sampai berupa titik-titik.

25 Overekspresi protein dijumpai pada 47% jaringan tumor primer dan 89% pada metastase pada jaringan kelenjar getah bening leher. Sebagian besar literatur menyatakan bahwa cathepsin L berperan dalam invasi tumor dan metastasis. Sehingga, cathepsin L memiliki konstribusi pada metastasis karsinoma nasofaring dan dapat digunakan sebagai biomarker yang potensial untuk prognosis karsinoma nasofaring 23. (a) (b) Gambar 16. a dan b overekspresi cathepsin L pada karsinoma nasofaring dan metastase pada kelenjar getah bening. (Dikutip dari: Xu, X. Et al Expression of cathepsin L in nasopharyngeal carcinoma and its clinical significance, Experimental Oncology, Volume 31, June, 2009) 2.13.Penatalaksanaan Pengobatan standar dengan menggunakan radioterapi, dengan angka ketahan hidup sekitar 50-70%, tetapi beberapa penulis menganjurkan untuk mengkombinasikan dengan kemoterapi 7,13,16. Undifferentiated carcinoma lebih radiosensitif sedangkan non keratinizing squamous cell carcinoma merupakan yang paling tidak radiosensitif 13.

26 2.14.Prognosis Angka ketahanan hidup dipengaruhi oleh usia (lebih baik pada pasien usia muda), staging klinik dan lokasi dari metatase regional ( lebih baik pada yang homolateral dibandingkan pada metastase kontralateral dan metastase yang terbatas pada leher atas dibandingkan dari leher bawah) 13. Studi terakhir dengan menggunakan TNM Staging System menunjukkan 5 years survival rate untuk stage I 98%, stage II A-B 95%, stage III 86%, dan stage IV A-B 73% 6. Secara mikroskopis, prognosis lebih buruk pada keratinizing squamous cell carcinoma dibandingkan dengan yang lainnya. Untuk non keratinizing squamous cell carcinoma, prognosis buruk bila dijumpai : 1.Anaplasia dan atau plemorfism. 2.Proliferasi sel yang tinggi ( dihitung dari mitotik atau dengan proliferasi yang dihubungkan dengan marker imunohistokimia ). 3.Sedikitnya jumlah sel radang limfosit. 4.Tingginya densitas dari S-100 protein yang positif untuk sel-sel dendritik. 5.Dijumpai banyak pembuluh darah kecil. 6.Dijumpai ekspresi c-erb B-2 12.