M.T Simanjuntak : Biofarmasi Sediaan Yang Diberikan Melalui Kulit, 2005 USU Repository 2006

Transkripsi

1 DAFTAR ISI Halaman Kata Pengantar... i Daftar Isi...ii PENDAHULUAN SUSUNAN ANATOMI DAN FISIOLOGI KULIT Epidermis Bagian Kulit BERBAGAI FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES LDA OBAT PADA PEMBERIAN SECARA PERKUTAN Penyerapan (Absorpsi) Lokalisasi Sawar Jalur Penembusan (Absorpsi) Penahanan Dalam Struktur Permukaan Kulit dan Penyerapan Perkutan Faktor Fisiologik yang Mempengaruhi Penyerapan Perkutan Keadaan dan Umur Kulit Aliran Darah Tempat pengolesan Kelembaban dan Temperatur OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI DARI SEDIAAN PERKUTAN Faktor Fisikokimia Tetapan difusi : Konsentrasi zat aktif Koefisien partisi Pemilihan Pembawa Kelarutan dan keadaan termodinamika Surfaktan dan Emulsi Bahan peningkat ( enhancher) absorbsi zat aktif lontoforesis Interaksi Pembawa (Vesicles) Dengan Model Membran Kulit ii

2 pada Proses Permiasi EVALUASI KETERSEDIAAN HAYATI OBAT YANG DIBERIKAN MELALUI KULIT Studi Difusi In Vitro Studi Penyerapan (Absorbsi) Pembuktian Mekanisme Absorbsi Perkutan Dari Sifat Fisika Kimia RELEVANSI DARI PENELITIAN MEMAKAI HEWAN MODEL IN NUMERO KESIMPULAN...39 Daftar Tabel Tabel I Gambaran skematik berbagai tahap difusi zat aktif ke dalam lapisan kulit : Tabel II Studi penyempan perkutan in vitro...40 Tabel III Studi Penyerapan Perkutan in vivo...41 Tabel IV Studi Penempatan Bahan Obat Dalam Struktur Kulit...43 Daftar Pustaka...44 iii

3 PENDAHULUAN 1 Konsep pemakaian sediaan obat pada kulit telah lama diyakini dapat dilakukan. Hal ini terbukti dari peninggalan zaman mesir kuno, berupa catatan pada papyrus yang telah mencantumkan berbagai sediaan obat yang digunakan untuk pemakaian luar. Galen telah menjelaskan tentang pemakaian sediaan pada zaman romawi, yang saat ini dikenal sebagai vanishing cream. Sediaan obat yang digunakan pada kulit atau diselipkan ke dalam rongga tubuh umumnya berada dalam bentuk cairan, semi padat atau padat. Untuk dapat memahami perihal TOPIK DIATAS, maka terlebih dahulu akan diuraikan/ dibicarakan secara umum tentang KULIT. Kulit merupakan : 1. Bahagian terbesar dari organ tubuh, rata rata kulit manusia dewasa mempunyai luas permukaan sebesar 2 m2 dan berperanan sebagai lapisan pelindung tubuh terhadap pengaruh dari luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Meskipun kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia, namun dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat atau bahan berbahaya, yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, yang bersifat setempat atau sistemik. 2. Sawar (barrier) fisiologik yang penting, karena mampu menahan penembusan bahan gas, cair maupun padat, baik yang berasal dari lingkungan luar tubuh maupun dari komponen organisme. Penilaian aktifitas fannakologik dari sediaan topikal menunjukkan bahwa, peranan bahan pembawa sangat penting dalam proses pelepasan dan penyerapan zat aktif dan pemilihan bahan pembawa yang tepat dapat meningkatkan kerja zat aktif, baik lama kerja maupun intensitasnya. Menurut Rothman, S. thn 1954, penyerapan perkutan merupakan gabungan fenomena penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar ke bagian kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulit ke dalam peredaran darah atau getah bening. Istilah "perkutan" menunjukkan bahwa proses penembusan terjadi pads lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda.

4 2 Saat ini telah diketahui bahwa, sediaan obat dapat menembus ke dalam atau melalui kulit dengan berbagai jalan (cara) sebagai berikut : 1. Diantara sel-sel dari stratum corneum 2. Melalui slauran dari folikel rambut 3. Melalui kelenjar keringat (sweat glands) 4. Melalui kelenjar sebaseus (sebaceous glands) 5. Melalui sel-sel dari stratum corneum. Pada kosmetologi, umumnya hanya fase penembusan yang diteliti. Sediaan kosmetika digunakan hampir pada seluruh permukaan kulit dan bahagiannya,. sehingga kemampuan menembus dari suatu sediaan kosmetika hanya terbatas sampai difusi kedalam lapisan tanduk (stratum corneum), folikel rambut, dan kelenjar keringat. Pada keadaan tertentu, misalnya untuk sediaan tabir surya, zat aktif relatif tertahan cukup lama pada permukaan lapisan tanduk (stratum corneum) demikian juga untuk beberapa zat aktif lain. Penyerapan sistemik suatu sediaan kosmetik dapat juga memberikan efek yang tidak dikehendald dan dapat mempercepat terjadinya toksisitas perkutan. Untuk pengobatan setempat sering diperlukan penembusan zat aktif ke dalam struktur kulit yang lebih dalam; hal tersebut penting dilakukan bila diperlukan konsentrasi dalam jaringan yang terletak di bawah daerah pemakaian yang cukup tinggi agar diperoleh efek yang dikehendaki dan sebaliknya penyerapan oleh pembuluh darah diusahakan agar seminimal mungkin sehingga terjadinya efek sistemik dapat dihindari. Pada penelitian efek sistemik, zat aktif harus masuk kedalam peredaran darah dan selanjutnya dibawa ke jaringan, yang kadang-kadang terletak jauh dari tempat pemakaian dan pads konsentrasi tertentu dapat menimbulkan efek fannakologik. Pemahaman tentang anatomi dan fisiologi kulit seperti faktor-faktor fisikokimia dan pato-fisiologik yang mempengaruhi permeabilitas kulit, sangat diperlukan untuk merancang formula dan bentuk sediaan yang sesuai dengan tujuan pemakaian yang dikehendaki.

5 3 1. SUSUNAN ANATOMI DAN FISIOLOGI KULIT Kulit merupakan jaringan pelindung yang lentur dan elastis, menutupi seluruh permukaan tubuh dan terdiri dari 5 % berat tubuh. Kulit juga berperanan dalam pengaturan suhu tubuh, mendeteksi adanya rangsangan dari luar serta untuk mengeluarkan (eskresi ) kotoran atau sisa-sisa metabolisme. Susunan kulit manusia sangat komplek, dan untuk lebih mudah memahami efek proses absorbsi pada kulit maka, dibatasi hanya menguraikan bahagian kulit yang berperanan dalam hal tersebut. Kulit secara umum tersusun atas 3 (tiga) lapisan yang berbeda dan secara berturutan dari luar ke dalam adalah lapisan epidermis, lapisan dermis yang tersusun atas pembuluh darah dan pembuluh getah bening, ujung-ujung syaraf dan lapisan jaringan di bawah kulit yang berlemak atau yang disebut hipodermis. Kulit mempunyai bahagian lain yaitu, kelenjar keringat dan kelenjar sebum (glandula sebaceous) yang berasal dari lapisan hypodermis atau dermis dan bermuara pada permukaan dan membentuk daerah yang tidak berkesinambungan pada epidermis (Gambar 1). Gambar 1 : Penampang kulit dan aneksanya

6 4 1.1 EPIDERMIS Adalah permukaan paling luar dari kulit, yang merupakan tempat sediaan obat digunakan. Menurut Montagna, Lobitz dan Jarret, epidermis merupakan lapisan epitel dengan tebal rata-rata 200 μm, mempunyai sel-sel yang berdiferensiasi terhadap keratinisasi bertahap dari bagian yang lebih dalam menuju ke bahagian sebelah luar (permukaan). Epidermis dibedakan atas 2 (dua) bagian : 1. Lapisan malfigi berupa sel yang hidup, dan menempel pada dermis 2. Lapisan tanduk yang tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang mengalami keratinisasi (Gambar 2). Gambar 2 : Gambar skematik tahap perubahan sel epidermis Secara umum epidermis terdiri atas 5 (lima) lapisan. 1. Stratum corneum (lapisan tanduk) 2. Stratum lucidum (zone barrier) 3. Stratum granulosum (lapisan glanular) 4. Stratum malpighii (lapisan sel prickle) 5. Stratum germinativum (Lapisan sel basal) Seluruh lapisan ini dibentuk oleh sel yang tersusun dari lapisan basal dan berkembang, (proliferate) atau bergerak dari bawah ke atas. Pada bahagian lebih bawah dari epidermis, sel lebih padat tersusun daripada dalam stratum corneum.

7 5 1.2 BAGIAN KULIT Bagian kulit (Gambar 4) menurut Montagna W,. dkk, 1958, terdiri dari sistem pilosebasea dan kelenjar sudoripori. Setiap rambut membentuk saluran epidermis yang masuk ke dalam dermis dan selanjutnya membentuk selubung luar dari rambut tersebut. Bagian yang paling dalam, tertanam pada akar oleh sebuah papilla dari jaringan penyangga dermik yang mempunyai banyak pembuluh darah. Selubung epitel bagian dalam mengelilingi rambut mulai dari bahagian akar sampai di tempat yang berhubungan dengan kelenjar sebasea. Gambar 4 : Aneksa kulit Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada folikel rambut, kecuali untuk beberapa daerah yang mempunyai rambut cukup jarang dan terletak pada jarak sekitar 500 μm dari permukaan kulit, seperti kelenjar eksokrin, holokrin dan getah sebum. Bagian yang mengeluarkan getah dibentuk dari suatu membran basal yang ditutup oleh lapisan sel germinatif yang berkembang ke arah pusat kelenjar disertai perubahan lipida dan peniadaan intinya. Serpihan dari isi sel yang mati selanjutnya dikeluarkan lewat sebuah saluran pembuangan yang sangat pendek.

8 2. BERBAGAI FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES LDA OBAT PADA PEMBERIAN SECARA PERKUTAN PENYERAPAN (ABSORBSI) Sampai saat ini secara keseluruhan dari proses penyerapan secara perkutan obat, belum diketahui. Kajian yang telah dilakukan hanya terbatas pada faktor-faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati zat aktif yang terdapat dalam sediaan yang dioleskan pada kulit, seperti ; Lokalisasi Sawar (Barrier) Kulit mengandung sejumlah tumpukan lapisan spesifik yang dapat mencegah masuknya bahan-bahan kimia dan hal ini terutama disebabkan oleh adanya lapisan tipis lipida pada permukaan, lapisan tanduk dan lapisan epidermis malfigi. Pada daerah ini, ditemukan juga suatu celah yang berhubungan langsung dengan kulit bagian dalam yang dibentuk oleh kelenjar sebasea yang membatasi bagian luar dan cairan ekstraselular, yang juga merupakan sawar tapi kurang efektif, yang terdiri dari sebum dan deretan sel-sel germinatif Peranan lapisan lipids yang tipis dan tidak beraturan pada permukaan kulit (0,4-4 μm) terhadap proses penyerapan (absorpsi) dapat diabaikan. Peniadaan dari lapisan tersebut oleh eter, alkohol atau sabun-sabun tertentu tidak akan mengubah secara nyata permeabilitas kulit (Tregear, R, T. thn 1966), keadaan yang sama juga terjadi setelah pengolesan pada permukaan kulit yang mempunyai sebum setebal 30 μm (Eligman, A, M. thn 1963). Lapisan lipida dapat ditembus senyawa-senyawa lipofilik dengan cara difusi dan adanya kolesterol menyebabkan senyawa yang larut dalam air dapat teremulsi. Peniadaan secara bertahap lapisan seluler pada lapisan tanduk (stratum corneum) dengan bantuan suatu plester akan menghilangkan lapisan malfigi dan menyebabkan peningkatan permeabilitas kulit secara nyata terhadap air (Monash, S. dkk, thn 1963), etanol (Wepiere. dkk, thn 1968) dan kortikosteroid (Malkinson F,. D. thn 1958). Peningkatan permeabilitas tersebut tidak terjadi untuk semua jenis senyawa, misalnya; perhidroskualen tidak dapat menembus kulit tikus yang lapisan tanduknya telah dihilangkan (Wepiere, thn 1967).

9 7 Sehingga lapisan malfigi dapat menghalangi penembusan senyawa tertentu, tetapi tidak spesifik. Lapisan ini menunjukkan selektivitas tertentu terhadap senyawa yang lipofil, misalnya perhidroskualen (Wepierre, thn 1967), atau hidrofil : Natrium dodesil sulfat yang tidak atau sangat sedikit diserap (Emberry G,. dkk, thn 1969). Sawar (barrier) kulit terutama disusun oleh lapisan tanduk (stratum corneum), namun demikian pada cuplikan lapisan tanduk (stratum corneum) terpisah, juga mempunyai permeabilitas yang sangat rendah dan kepekaan yang sama seperti kulit utuh (Sprott W, E,. thn 1965 dan Scheuplein R, J,. dkk, thn 1669). Lapisan tanduk berperan melindungi kulit (Tregear R, T, thn 1966; Blank I. H, dkk, thn1969). Deretan sel-sel pada lapisan tanduk saling berikatan dengan kohesi yang sangat kuat dan merupakan pelindung kulit yang paling efisien. Sesudah penghilangan lapisan tanduk (stratum corneum), impermeabilitas kulit dipengaruhi oleh regenerasi sel; dalam 2 (dua) atau 3(tiga) hari meskipun ketebalan lapisan tanduk (stratum corneum) yang terbentuk masih sangat tipis, namun lapisan tersebut telah mempunyai kapasitas perlindungan yang mendekati sempurna (Matoltsy A, G, dkk, thn 1962; Monash S, dkk, thn 1963). Dengan demikian epidermis mempunyai 2 (dua) jenis pelindung, yang pertama adalah pelindung sawar spesifik yang terletak pada lapisan tanduk (stratum corneum) yang salah satu elemennya berasal dari kulit dan bersifat impermeabel, dan pelindung yang kedua terletak di sub-junction dan kurang efektif, dibentuk oleh epidermis hidup yang permeabilitasnya dapat disamakan dengan membran biologis lainnya. Pada sebagian besar kasus, proses pergantian kulit diatur oleh lapisan tanduk (stratum corneum) yang impermeabel dan akan membentuk suatu pelindung terbatas Jalur Penembusan (Absorbsi) Penembusan = penetrasi = absorbsi perkutan, terdiri dari pemindahan obat dari permukaan kulit ke stratum corneum, dibawah pengaruh gradien konsentrasi, dan berikutnya difusi obat melalui stratum corneum yang terletak dibawah epidermis, melewati dermis dan masuk kedalam mikrosirkulasi. Wit berfungsi sebagai sawar pasif untuk difusi molekul. Telah terbukti bahwa impermiabilitas kulit akan berlangsung lama setelah kulit dipisahkan. Jumlah total daya difusi (R kulit ) untuk penembusan melalui kulit dijelaskan oleh Chen sbb:

10 R = R sc + R e + R pd. Dimana R : Daya difusi sc : stratum corneum e : epidermis pd : lapisan papilla dari dermis 8 Kulit, karena sifat impermeabilitasnya maka hanya dapat dilalui oleh sejumlah senyawa kimia dalam jumlah yang sedikit. Penembusan molekul dari luar ke bagian dalam kulit secara nyata dapat terjadi, baik secara difusi melalui lapisan tanduk (stratum corneum) maupun secara difusi melalui kelenjar sudoripori atau organ pilosebasea. Bagian lain yang terdapat pada kulit, sesungguhnya mempunyai struktur yang kurang efektif bila dibandingkan dengan lapisan tanduk (stratum corneum). Seperti, folikel rambut tidak mempunyai epitel dengan lapisan tanduk luar kecuali pada bagian atas, mulai dari muara kelenjar sebasea hingga bagian dasar folikel. Pada pertumbuhannya, rambut halus dikelilingi oleh sarung epitel dalam, yang dibentuk dari sel hidup yang terletak pada bagian tengah. Kelenjar sebasea berisi sebum, mengandung banyak lipida yang teremulsi, dihasilkan oleh sel-sel yang dibentuk oleh lapisan germinatif kelenjar (Montagna W, thn, 1958). Kelenjar sudoripori merupakan suatu saluran pengeluaran sederhana, yang dibentuk oleh sel hidup mulai dari bagian dalam dermis sampai stratum corneum dan berakhir sebagai suatu saluran (kanal) yang menyelinap di antara deretan sel-sel tanduk (Montagna W, thn 1962). Kelenjar sudoripori secara nyata tidak berperanan dalam proses penembusan. Kulit telapak tangan atau telapak kaki mempunyai kelenjar sudoripori yang berkumpul dalam jumlah yang sangat banyak, setiap cm 2, namun tidak lebih permeabel dibandingkan dengan bagian tubuh lainnya yang jumlahnya lebih sedikit, setiap cm 2 (Tas J, dkk, thn 1958; Marzulli E, N, thn 1962). Penembusan senyawa kimia melalui pilosebasea lebih tergantung pada permukaannya dibandingkan dengan penembusan melalui epidermis. Pada manusia. kulit diselubungi oleh folikel rambut setiap cm 2 yang merupakan bagian dari permukaan epidermis dan berperanan dalam proses penyerapan. Pada hewan terjadi keadaan sebaliknya, rambut-rambut tersebut lebih berperan dalam penyerapan dan pada unggas jumlahnya dapat mencapai 4000 helai/cm 2. Jadi penyerapan oleh folikel rambut menjadi bermakna karena Wit hewan lebih permiabel dibandingkan kulit manusia (Tregear R, T, thn 1961).

11 9 Penelitian Blank, thn 1966 dan Scheuplein, thn 1965, telah membuktikan bahwa lintasan transepidermis atau jalur transfolikuler merupakan fungsi dari sifat dasar molekul yang dioleskan pada kulit. Senyawa yang mempunyai bobot molekul kecil dan bersifat lipofil, dapat terdifusi dan tersebar dengan cepat dalam lapisan tanduk dan dalam lipida yang terdapat pada kelenjar sebasea. Penyerapan yang terjadi pada kedua tahap tersebut mempunyai intensitas yang tergantung pada perrnukaan relatif dari kedua struktur tersebut. Senyawa yang hanya sedikit terdifusi, akan melintasi lapisan sebum lebih cepat dibandingkan dengan yang melalui lapisan tanduk. Pada tahap awal, proses penyerapan lebih ditentukan oleh lintasan transfolikuler, selanjutnya pada tahap kedua, karena perbedaan difusi yang terjadi dalam lapisan tanduk, maka lintasan transepidermis yang lebih menentukan Penahanan Dalam Struktur Permukaan Kulit dan Penyerapan Perkutan Telah lama diketahui, adanya penumpukan senyawa yang digunakan setempat pada bahagian tertentu kulit, terutama pada lapisan tanduk (stratum corneum). Malkinson dan Fergusson membuktikan bahwa pada pemakaian setempat dari sediaan hidrokortison berlabel, maka pengeluaran senyawa radioaktif tersebut akan diperpanjang beberapa hari (Malkinson F, D, dkk, thn 1955). Hasil percobaan ini menyimpulkan bahwa dalam struktur kulit terdapat suatu daerah depo dan dari tempat tersebut zat aktif akan dilepaskan secara perlahan. Akan tetapi bila selama percobaan, sediaan yang dipakai dibiarkan di tempat pengolesan tanpa pembersihan dari sisa sediaan, maka akan terjadi hambatan penyerapan, hal ini disebabkan oleh terjadinya penyerapan yang perlahan-perlahan. Penelitian pendahuluan tentang adanya penumpukan obat didalam kulit sesudah pemakaian setempat telah disampaikan oleh Vickers, thn 1963, yang melakukan penelitian terhadap penembusan perkutan dari senyawa fluosinolon asetonida. Peneliti ini telah membuktikan bahwa aksi penyempitan pembuluh darah yang disebabkan oleh pembalut dapat diamati selama 3 minggu pada kondisi tanpa pemolesan ulang obat tersebut dan sesudah peniadaan kelebihan sediaan pada pennukaan kulit. Vickers, juga telah membuktikan adanya " efek depo " pada bahagian tertentu kulit dan pada beberapa penelitian lanjutan menunjukkan bahwa penimbunan kortikosteroid akan terjadi pada lapisan tanduk (stratum corneum).

12 Apabila lapisan tanduk (stratum corneum) ditiadakan dengan cara menghilangkan secara bertahap lapisan selular dengan perantaraan plester, maka efek depo dari pemakaian flusionolon asetonida tidak dapat diamati dan setelah daerah uji dibersihkan tidak terjadi efek penyempitan pembuluh darah. Selanjutnya, Washitake M, dkk, thn, 1973, telah membuktikan bahwa pada peniadaan lapisan tanduk (stratum corneum) marmut secara "stipping" akan mengakibatkan terjadi peningkatan penyerapan perkutan asam salisilat dan karbinosamina, serta meniadakan penumpukan kedua zat aktif tersebut. Sebaliknya bila kulit tidak dilukai, obat tersebut akan tetap berada di dalam lapisan tanduk selama 13 hari setelah pengolesan sediaan. Adanya daerah penyimpanan di stratum corneum telah dibuktikan dengan percobaan oleh Vickers, dengan cara penyuntikan intradermis dari triamsinolon asetonida. Pada cara ini, sesudah penutupan daerah injeksi, tidak digunakan suatu bahan penyempit pembuluh darah, dan hormon tidak dapat ditahan dalam lapisan kulit yang lebih dalam. Adanya penahanan kortikoid oleh lapisan tanduk dapat diperlihatkan dengan autokardiografi. Sejumlah bahan obat, telah diteliti mudah tertahan dalam sel-sel tanduk, seperti; hidrokortison (Feldmann R, J, dkk, thn 1965), heksaklorofen (Stoughton R, B, thn 1965; Taber D, dkk, thn 1971), griseofulvin (Munro D, D, thn 1969), asam fusidat dan natrium fusidat (Vicker C, F, H, thn 1969) serta betametason (Woodford R, dkk, thn 1974). Hal ini penting dalam pengobatan dermatologik, karena efek obat dapat diperpanjang hanya dengan satu kali pengolesan obat. Lama penahanan zat aktif dalam lapisan tanduk sangat bervariasi. Dari keseluruhan molekul yang diteliti, ternyata steroida berflour paling lama bertahan pada permukaan kulit. Penahanan flusinolon asetonida dapat diperpanjang sampai 41 han, kadang-kadang waktunya lebih lama dari waktu rata-rata peremajaan set epidermis. Perpanjangan waktu keberadaan zat aktif di dalam sel-sel tanduk telah diuraikan oleh Munro D, D, thn 1973, yang membuktikan bahwa adanya kortikoid tersebut menyebabkan hambatan aktivitas mitosis sel epidermis basal. Hasil ini diperkuat oleh penelitian Vickers, thn 1973, yang membuktikan bahwa bila aktifitas mitosis set epidermis ditingkatkan dengan suatu perlakuan pendahuluan pada daerah pengolesan menggunakan natrium lauril sulfat maka terjadi pengurangan waktu penahanan steroida berfluor dari 28 menjadi 18 hari. Efek depo ditemukan juga dalam sediaan kosmetika yang menginginkan kerja yang diperpanjang pada kulit. Bila diperlukan penahanan sediaan 10

13 pada lapisan tanduk (stratum corneum), baik setelah pencucian, maka sifat bertahan ini disebut "substantivitas". Hal tersebut secara nyata ditemukan dalam sediaan tabir surya (Yankeli S, L, thn 1972; Poret J, dkk, thn 1975), sediaan pelembab (Jungerman E, dkk, thn 1972; Middleton J, D, thn 1974) dan sediaan minyak mandi (Ogura R, dkk, thn 1969). Surfaktan amonik dan kationik juga tertahan di lapisan tanduk atau rambut (Scott G. V, dkk, thn 1669), adanya muatan ion mempakan penyebab terjadinya pembentukan ikatan ionik dengan protein dari keratin (Idson B, J, thn 1967). Intensitas penahanan akan berbanding lurus dengan ukuran dan muatan kation atau anion. Akibat pengikatan ini maka umumnya surfaktan dengan konsentrasi tinggi akan merusak struktur lapisan tanduk (Scheuplein R, J, dkk, thn 1970), menyebabkan peningkatan kehilangan air dan terjadi suatu iritasi yang bermakna. Pada konsentrasi surfaktan yang rendah terjadi keadaan sebaliknya, ikatan sediaan kosmetika tertentu dengan lipida akan mempermudah penyerapan sediaan ini pada lapisan tanduk dan dengan demikian meningkatkan kerja pelembutan kulit (Idson B, J, thn 1967). Sejumlah bahan toksik, pestisida fosfat-organik dan klor-organik akan ditahan pada lapisan tanduk dalam waktu yang cukup lama, seperti yang diperlihatkan oleh Kanzen C, dkk, thn 1974, bahwa sampai 112 hari untuk Dactal (dimetil 2,3 5,6tetraklorotereftalat), 60 hari untuk parathion dan 9 hari untuk malation. Seperti yang terlihat bahwa Dactal tertahan sangat lama, lebih kurang tertahan 4 (empat) kali lebih lama dari waktu rata-rata peremajaan lapisan tanduk yaitu 28 hari (Halprin K, M, thn 1972) dan hal tersebut dapat dijelaskan seperti pada kasus flusinolon asetonida, yaitu bekerja dengan menghambat mitosis sel. Sifat lamt-lemak dari bahan fosfat-organik dan klor-organik dapat menjelaskan proses penahanan tersebut. Paration yang bersifat lipofil, akan tertimbun terutama pada bagian lipida yang terdapat dalam saluran folikel rambut dan dalam kelenjar sebasea (Fredricksson T, dkk, thn 1961), pada tempat tersebut paration tenkat, dan akan menyebar secara perlahan ke dalam lapisan malfigi dan dermik, dan selanjutnya memasuki peredaran darah (Fredricksson T, dkk, thn 1961). Penahanan senyawa pada lapisan tanduk akan mengurangi resiko keracunan karena akan mencegah terjadinya penyerapan sistemik. Lapisan tanduk (stratum corneum) bukan merupakan satu satunya penyebab terjadinva fenomena penahanan senyawa pada kulit; dalam hal tertentu dermis berperanan sebagai depo, seperti yang telah dibuktikan dengan percobaan oleh Wepierre, J, dkk, thn 1965, bahwa 11

14 12 pcymen tertimbun pada lemak hypodermis dan testosterone dan bensil alkohol tertahan dalam dermis (Menczel E, dkk, thn 1970; Menczel E, dkk, thn 1972). Penimbunan senyawa dalam jaringan kulit yang lebih dalam, terjadi pada oestradiol, tiroksin dan trijodotironin (James M, dkk, thn 1974), dan aesin (Lang W, thn 1974). Penahanan senyawa, baik pada lapisan tanduk maupun sel-sel yang hidup tidak mengikuti mekanisme yang sama dan tidak pula mengakibatkan efek yang sama. Dalam hal penahanan setempat pada struktur lapisan tanduk, pengikatan senyawa, sebagian besar tergantung pada koefisien partisi lipida yang bersangkutan dan senyawa lain pada lapisan tanduk (stratum corneum). Dalam hal penahanan senyawa lebih jauh kedalam jaringan subkutan, disini tidak terjadi penyerapan atau paling tidak, laju penyerapan oleh cairan yang beredar dalam tubuh tidak cukup untuk menyebabkan pengosongan senyawa yang setara dengan, jumlahnya dalam dermis yang kaya akan pembuluh darah. Fenomena tersebut menyebabkan terjadinya kerja terapetik setempat tanpa diikuti difusi sistemik yang berarti. Akan tetapi keadaan tersebut bertentangan dengan teori umum yang telah diakui (Tregear R, T, thn 1966), yang menyatakan bahwa pengaliran darah ke kulit hampir selalu cukup. Ternyata penahanan senyawa dalam jaringan dibawah kulit hanya terjadi pada bahan-bahan yang diserap secara berkesinambungan, terutama untuk bahan-bahan yang mempunyai efek depo. Cara ketiga penumpukan zat aktif dapat pula terjadi karena senyawa tenkat dalam bentuk metabolit sesudah penyerapan sistemik; seperti griseofulvin(scott A, thn 1974) dan asam amino yang mengandung belerang (Wepierre J, dkk, thnl964)), dan tergabung dalam struktur Wit yang hidup dan yang terkeratinisasi. 2.2 FAKTOR FISIOLOGIK YANG MEMPENGARUHI PENYERAPAN PERKUTAN Keadaan dan Umur Kulit Kulit utuh merupakan suatu sawar (barrier) difusi yang efektif dan efektivitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan pada sel-sel lapisan tanduk.pada keadaan patologis yang ditunjukkan oleh perubahan sifat lapisan tanduk (stratum corneum);

15 13 dermatosis dengan eksim, psoriasis, dermatosis seborheik, maka permiabilitas kulit akan meningkat (Blank 1, H, thn 1964; Scott A, thn 1959 ). Scott, thn 1959, telah membukfkan bahwa kadar hidrokortison yang melintasi kulit akan berkurang bila lapisan tanduk berjamur dan akan meningkat, pada kulit dengan eritematosis. Hal yang sama juga telah dibuktikan bila kulit terbakar atau luka. Bila stratum corneum rusak sebagai akibat pengikisan oleh plester, maka kecepatan difusi air (Monash S, dkk, thn 1963), hidrokortison (Malkinson F, D, dkk, thn 1955), dan sejumlah senyawa lain (Malkinson F, D, thn 1958) akan meningkat secara nyata. Perlakuan dari pelarut organik terhadap permukaan Wit juga akan menyebabkan perubahan tahanan kulit terhadap difusi surfaktan (Blank I. H, dkk, thn 1970, Stoughton R, B, dkk, thn 1964; Blank I, H, dkk, thn 1970). Efek ini merupakan fungsi pelarut dengan akibat yang bermacam-macam, misalnya, eter tidak mengubah keadaan penyerapan salisilat atau surfaktan ( Blank I, H, dkk, thn 1970), aseton, alcohol dan heksana akan meningkatkan difusi air kedalam kulit ( Onken H, D, dkk, thn 1963). Permukaan kulit yang mengalami perlakuan seperti di atas, maka lipidanya akan hilang, delipidasi stratum corneum menyebabkan pembentukan "shunts" buatan dalam membran, sehingga mengurangi tahanannya terhadap difusi. Difusi juga tergantung pada umur subyek, kulit anak anak lebih permeabel dibandingkan kulit orang dewasa ( Feldmann R. T, dkk, thn 1970; Feiwel M, thn 1969) Aliran Darah Perubahan debit darah ke dalam kulit secara nyata akan mengubah kecepatan penembusan molekul. Pada sebahagian besar obat obatan, lapisan tanduk merupakan faktor penentu pada proses penyerapan dan debit darah selalu cukup untuk menyebabkan senyawa menyetarakan diri dalam perjalanannya ( Rothmann S, thn 1954). Namun, bila kulit luka atau bila dipakai cara iontoforesis untuk zat aktif (Wahlberg J, E, thn 1965), maka jumlah zat aktip yang menembus akan lebih banyak dan peranan debit darahmerupakan faktor yang menentukan. Demikian pula bila kapasitas penyerapan oleh darah sedikit atau hiperemi yang disebabkan pemakaian senyawa ester nikotinat, maka akan terjadi peningkatan penembusan (Ainsworth M, J, thn 1960). Akhimya, penyempitan pembuluih darah sebagai akibat pemakaian setempat dari kortikosteroida akan mengurangi kapasitas alir dari darah, menyebabkan pembentukan suatu timbunan (efek depo) pada lapisan kulit (Malkinson E, D,

16 14 dkk, thn 1963) dan akan mengganggu penyerapan senyawa yang bersangkutan. Dengan demikian, penyerapan perkutan testosteron akan berkurang secara nyata, bila digunakan setelah pengolesan 6-metil prednisolon (Malkinson F, D, thn 1958) Tempat pengolesan Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang sama, akan berbeda dan tergantung pada susunan anatomi dari tempat pengolesan: kulit dada, punggung, tangan atau lengan (Cronin E, dkk, thn 1962; Wahlberg J. E, thn 1965). Perbedaan ketebalan terutama disebabkan oleh ketebalan lapisan tanduk (stratum corneum) yang berbeda pada setiap bagian tubuh, tebalnya bervariasi antara 9 pm untuk kulit kantung zakar sampai 600 pin untuk kulit telapak tangan dan telapak kaki. Marzulli E, N, thn 1962, telah membuktikan bahwa secara in vitro laju penyerapan alkoil fosfat berbanding terbalik dengan tebal kulit setelah pengolesan pada kulit telapak tangan dan telapak kaki, di atas kulit lengan, kulit perut dan akhimya kulit rambut atau kulit kantung zakar. Pengamatan yang sama juga dilakukan oleh Maibach H. I, dkk, thn 1971, yang berkaitan dengan penyerapan perkutan beberapa senyawa organofosfat (malation dan paration). Sesuai dengan hukum Ficks (persamaan 3), maka ketebalan membran yang bermacam-macam, akan menyebabkan peningkatan waktu laten yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi pada lapisan tanduk dan di sisi lain akan menyebabkan pengurangan aliran darah. dq Km. D. S (C 1 - c 2 ) = dt e (persamaan 3) Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit dan pembawa Kelembaban dan Temperatur Pada keadaan normal, kandungan air dalam lapisan tanduk rendah, yaitu 5-15%, namun dapat ditingkatkan sampai 50% dengan cara pengolesan pada permukaan kulit suatu bahan pembawa yang dapat menyumbat: vaselin, minyak atau suatu pembalut impermeabel. Peranan kelembaban terhadap penyerapan perkutan telah dibuktikan oleh Scheuplein R, J, dkk, thn 1971; stratum corneum yang lembab mempunyai afinitas yang sama terhadap

17 senyawa-senyawa yang larut dalam air atau dalam lipida. Sifat ini disebabkan oleh struktur histologi sel tanduk dan oleh benang-benang keratin yang dapat mengembang dalam air dan pada media lipida amorf yang meresap di sekitarnya (Tregear R, T, thn 1966). Kelembaban dapat mengembangkan lapisan tanduk dengan cara pengurangan bobot jenisnya atau tahanan difusi. Air mula-mula meresap di antara janngan jaringan, kemudian menembus ke dalam benang keratin, membentuk suatu anyaman rangkap yang stabil pada daerah polar yang kaya air dan daerah non polar yang kaya lipida (Blank I, H, dkk, thn 1969). Harris D, R, dkk, thn 1974, berpendapat bahwa penutupan daerah pemakaian dengan menggunakan pembalut impermeabel menyebabkan terjadi peningkatan luas permukaan kulit sebesar 17%, peningkatan suhu setempat dan kelembaban relatif (Vickers, C, F, H, thn 1963). Faktor-faktor tersebut dapat juga meningkatkan retensi kulit (Vickers, C, F, H, thn 1963). dan penyerapan perkutan terhadap sejumlah obat (Mc Kensie A, W, dkk, thn 1962; Sulzberger M, B, dkk, thn 1961; Wiutten V, H, dkk, thn 1963 ). Secara in vivo, suhu kulit yang diukur pada keadaan normal, relatif tetap dan tidak berpengaruh pada peristiwa penyerapan. Sebaliknya secara in vitro, pengaruh suhu dengan mudah dapat diatur; Blank dan Scheuplein, thn 1967 telah membuktikan bahwa alkohol alifatik, pada suhu antara 0 C dan 50 C, peningkatan laju penyerapannya merupakan fungsi dari suhu. Dan menunjukkan juga bahwa impermeabilitas kulit hanya sedikit dipengaruhi oleh pemanasan pada 60 C selama beberapa jam (Blank I, H, dkk, thn 1967). Namun, sesudah pemanasan pada suhu di atas 65 C, atau sesudah inkubasi dengan larutan berair pada ph di bawah 3 atau di atas 9, maka stratum corneum akan mengalami perubahan struktur yang irreversibel (Allenby A, C, dkk, thn 1969) OPTIMASI KETERSEDIAANHAYATI DARI SEDIAAN PERKUTAN Kemampuan penembusan dan penyerapan obat dengan pemberian secara perkutan terutama tergantung pada sifat-sifat fisiko-kimianya. Peranan bahan pembawa pada peristiwa ini sangat kompleks; pada keadaan dimana senyawa tidak mengganggu fnngsi fisiologik kulit, maka dapat dipastikan kulit tidak dapat melewatkan senyawasenyawa yang tidak dapat diserap

18 (Wepierre J. thn 1971). Dengan melakukan pemilihan terhadap bahan pembawa yang sesuai, maka kemungkinan ketersediaan hayati dari zat aktif dapat diperbaiki (Tabel 1). 3.1 FAKTOR FISIKO-KIMIA Tetapan difusi Tetapan difusi suatu membran erat hubungannya dengan tahanan yang menunjukkan keadaan perpindahan. Bila dihubungkan dengan gerakan Brown, maka tetapan difusi merupakan fungsi dari bobot molekul senyawa dan interaksi kimia dengan konstituen membran; selain itu juga tergantung pada kekentalan media serta suhu (Wepierre J. thn 1971). Bila molekul dari zat aktif dianggap bulat dan molekul di sekitarnya berukuran yang sama, maka dengan menggunakan hukum Stoke-Einstein dapat ditentukan nilai tetapan difusi. 16 k. T (persamaan 9) D = 6π.r η k' = tetapan Boltzman T = suhu mutlak r = jari jari molekul yang berdifusi η = kekentalan lingkungan Senyawa dengan bobot molekul yang rendah akan berdifusi lebih cepat daripada senyawa dengan bobot molekul tinggi (Wepierre J. thn 1971; Tregear R, T, thn 1966; Stoughton R, B, dkk, thn 1960), karena akan membentuk ikatan dengan konstituen membran. Pada keadaan ini, jumlah senyawa yang diserap berbanding terbalik dengan bobot molekulnya. Marzulli E, N, dkk, thn 1965, membuktikan bahwa alkoilfosfat, trimetilfosfat dengan bobot molekul 140 akan diserap tiga kali lebih banyak dibandingkan dengan triisopropilfosfat dengan bobot molekul 224. Namun, hubungan yang terbalik tersebut juga telah dibuktikan oleh Scheuplein R, J, thn 1965, pada alkohol alifatik, dimana tetapan difusi pentanol ternyata lebih tinggi daripada etanol. Dalam hal ini peningkatan koefisien partisi terhadap lipida yang meningkat seiring dengan peningkatan bobot molekul dapat meningkatkan penyerapan zat aktif, dan akan sebaliknya bila terjadi penurunan terhadap tetapan difusi.

19 17 Scheuplein R, J, dkk, thn 1969, menyatakan bahwa pada deretan homogen suatu steroida, tetapan difusi akan berkurang bila polaritas molekul meningkat (misal pada oestron dan oestradrol); Gugusan polar akan menyebabkan pembentukan ikatanberenergi cukup besar (ikatan kovalen, elektrostatik, ionik, hidrogen, van der Waals) antara molekul dan komponen membran. Tabel 1 : Gambaran skematik berbagai tahap difusi zat aktif ke dalam lapisan kulit Pada keadaan tertentu, contoh untuk molekul asam stearat, maka pembentukan ikatan, bersifat irreversibel dan secara total proses penyerapan dihambat, sehingga senyawa bergerak ke permukaan kulit dan menyebabkan terjadinya deskuamasi (pengelupasan) kulit (Butcher E, O, thn 1953). Dalam hal ini, ikatan akan bersifat reversibel, dan molekul secara perlahan dibebaskan, menuju ke lapisan yang lebih dalam, contoh, dodesil sulfat (Butcher E, O, thn 1953), steroida anti peradangan (Scheunlein R. J. dkk, thn 1969) dan organofosfat tertentu.

20 3.1.2 Konsentrasi zat akff 18 Menurut Scheuplein dan Blank, thn 1971, hukum Fick secara umum dapat diterapkan untuk menjelaskan proses penyerapan secara perkutan dari gas, ion atau molekul non elektrolit. Beberapa pengecualian hukum ini ditemukan pada senyawa yang diserap dapat mengubah struktur kulit, misalnya menyebabkan terjadinya pengendapan dengan protein kulit (Skog E, dkk, thn 1964; Wahlberg J, E, dkk, thn 1968). Jumlah zat aktif yang diserap pada setiap satuan luas permukaan dan satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media pembawa. Hal ini telah dibuktikan pada larutan encer butanol dalam air yang melintasi epidermis kulit manusia terpisah (Blank I, H, thn 1964) dan pada sejumlah obat seperti, steroida: flukloronida (Christie G, A, dkk, thn 1970), betametason (Schutz, E, dkk, thn 1957), kortison, hidrokortison dan androstenedion (Maibach, H, I, dkk, thn 1969), atau kafeina, asam salisilat dan asam benzoat (Maibach, H, I, dkk, thn 1969). Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit, maka hukum Fick tidak dapat lagi diterapkan, karena terjadinya perubahan struktur membran sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi, mungkin terjadi perubahan koefisien partisi antara pembawa dan sawar kulit. Untuk larutan encer butanol dalam air, jumlah yang diserap meningkat Timer sampai pada jumlah tertentu sebagai fungsi dari konsentrasi (Gambar 7a), sampai pada jumlah tertentu dimana konsentrasi yang diserap lebih bermakna dibandingkan dengan yang dinyatakan oleh hukum difusi (Blank 1, H, thn 1964). Scheuplein dan Blank berpendapat bahwa penyerapan butanol ke dalam lapisan tanduk (stratum corneum) akan menyebabkan pengembangan sel tanduk, mengurangi tahanan difusi dan selanjutnya mempengaruhi proses penyerapan. Untuk membuktikan hipotesa tersebut Aiche, dkk menunjukkan (Gambar 7b) bahwa tetapan penneabilitas asam butirat dapat meningkat atau berkurang secara reversibel bila ia digunakan bersama dengan atau tanpa oktanol (Schuplein R, J, thn 1970).

21 19 Gambar 7a :Pengaruh konsentrasi terhadap penyerapan perkutan butanol (29) Gambar 7b:Penyerapan perkutan asam butirat pengaruh perlakuan oktanol pada permukaan kulit (41)

22 Koefisien partisi Pengaruh koefisien partisi antara lapisan tanduk dan pembawa dari suatu senyawa yang diserap, telah dibuktikan oleh Treherne (Treheme J, E, thn 1953) dengan meneliti hubungan antara penyerapan perkutan berbagai senyawa organik dalam larutan berair terhadap koefisien partisi eter air, dan terbukti bahwa keterserapan bahan aktif yang lebih tinggi lebih penting, dibandingkan dengan koefisien partisi. Marzulli F, N, dkk, thn1965, telah meneliti tentang perjalanan asam fosfat dan berbagai fosfat organik melintasi stratum corneum, dan membuktikan bahwa fosfat organik yang mempunyai koefisien partisi dalam bensena-air mendekati satu, artinya mempunyai afinitas yang sama untuk kedua pelarut, ternyata segera diserap; sebaliknya senyawa yang kelarutannya dalam air dan dalam bensena cukup besar ternyata penembusannya sangat lambat. Peristiwa yang sama terlihat pula pada larutan dalam air atau campuran air dan pelarut hidrofil, misalnya larutan senyawa asam nikotinat dan ester-esternya (Stoughton R, B dkk, thn 1960), asam salisilat dan ester-estemya (Wurster D, E, thn 1961), asam borat dan garam-garamnya (Clendenning, W, E, dkk, thn 1962), asam lemak (Dempski R, E, thn 1963) dan kortikosteroida (Katz M, dkk, thn 1965). Koefisien partisi pada umumnya ditentukan dari percobaan dengan menggunakan campuran dua fase, yaitu air dan pelarut organik yang tidak bercampur dengan air, misalnya minyak tanaman, kloroform, oktanol, bensena, eter, isopropil miristat, yang mencerminkan membran biologik lipofil. Katz M, thn 1965, menyatakan bahwa penggunaan pelarut isopropil miristat akan membenkan hasil yang lebih mendekati kenyataan. Keseimbangan pembagian senyawa di antara kedua fase yang ada, yaitu koefisien partisi dinyatakan dengan persamaan 10: Cs (persamaan 10) Cp = Ce Cs dan Ce adalah konsentrasi molekul dalam pelarut organik dan dalam air. Hanya ada satu pengukuran obyektif tentang penyebaran senyawa yang diserap pada lapisan tanduk dan pembawa yaitu penetapan koefsien partisi antara bagian stratum corneum

23 dan pembawa. Prosedur ini pertama kali diuraikankan oleh Scheuplein R, J, thn 1965, pada penelitian tentang penyerapan alkohol alifatik. Penelitian tersebut membuktikan bahwa tetapan permeabilitas berbagai larutan alkohol dalam media berair dan koefisien partisi antara lapisan tanduk dan lapisan airberbanding lurus; hal yang sama terjadi juga pada larutan steroida dalam air (Scheuplein R, J, dkk, thn 1969). Koefisien partisi antara stratum corneum - pembawa ditentukan dengan keseimbangan pembagian molekul, keadaan ini hanya tercapai setelah kontak yang lama antara lapisan tanduk dengan pembawa. Lapisan tanduk (stratum corneum) yang terendam dalam air, jauh lebih lembab dibandingkan dengan yang normal; sebaliknya pada pelarut glikol, sukar dibasahi maka perubahan struktur kadang-kadang hanya menyebabkan sedikit perubahan permeabilitas (Scheuplein R, J, thn 1965). Hal ini dapat dijelaskan dari penafsiran yang teliti terhadap hasil suatu percobaan dengan menggunakan pembawa yang dapat menimbulkan kerusakan membran akibat melarutnya beberapa komponen penyusun membran (Scheuplein R, J, thn 1965). Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa yang diteliti terhadap pembawanya; koefisien partisi yang mendekati satu menunjukkan bahwa molekul bergerak dalam jumlah yang sama menuju lapisan tanduk dan pembawa. Dengan demikian senyawa yang mempunyai afinitas sangat tinggi terhadap pembawanya tidak dapat berdifusi dalam lapisan tanduk. Kelarutan senyawa dalam pernbawanya akan berpengaruh terhadap koefsien partisi seperti yang telah dibuktikan oleh Pulsen B, J, dkk, thn 1968, pada flusinolon asetonida dalam campuran pelarut air-propilen glikol. Koefisien partisi yang paling sesuai dengan lapisan tanduk telah dibuktikan pada percobaan dengan mempergunakan isopropil mirisat, dan propilen glikol ternyata diperlukan untuk melarutkan hormon dalam pembawa. Nilai koefsien partisi tidak hanya berkaitan dengan kelarutan relatif senyawa yang menembus lapisan tanduk, tetapi juga mencerminkan pengikatan yang reversibel antara senyawa-membran. Asam linoleat (Wurster D, E, dkk, thn 1960) yang diserap dengan kuat oleh keratin dan of nitasnya pada lapisan tanduk cukup besar, namun, penyerapan perkutan senyawa tersebut sangat sedikit. Kemungkinan difusi melintasi Wit tidak sepenuhnya ditentukan oleh koefisien partisi yang besar. Bila sifat lipofil sangat besar maka senyawa akan tertumpuk dalam lapisan tanduk dan akibatnya tidak mampu berdifusi ke dalam epidermis 21

24 22 yang merupakan senyawa berair. Gejala ini telah dibuktikan oleh Wepierre J, thn 1967, pada senyawa perhidroskualen dan oleh Marty J, P, thn 1976, untuk paration dan malation. Peneliti tersebut menyatakan bahwa koefisien partisi epidermis hidup dan lapisan tanduk berperan sebagai faktor yang mempengaruhi penyerapan, meskipun molekul tidak larut sedikitpun dalam air. 3.2 PEMILIHAN PEMBAWA Sejak penelitian yang dilakukan oleh Fleischer pada tahun 1877, sejumlah hasil penelitian tentang permeabilitas kulit, pengaruh pembawa, telah dipublikasikan. Penelitian tersebut telah dilakukan baik pada kulit hewan maupun pada kulit manusia, secara in vitro maupun in vivo, dengan teknik dan zat aktif yang berbeda-beda, dengan tujuan untuk mencari semua hubungan yang berkaitan dengan pembawa dan penyerapan. Pada umumnya tujuan akhir dari penelitian tersebut adalah untuk merancang suatu bentuk sediaan yang sesuai untuk diberikan melalui kulit. Tujuan pertama adalah menyangkut hal-hal yang berhubungan dengan bahan pembawa yang dapat mengubah struktur sawar kulit dan meningkatkan penyerapan senyawa yang terkait (Stoughton R, B, trhn 1965; Blank I, H, dkk, thn 1964; Sarkany 1, dkk, thn 1965), tujuan kedua berkaitan dengan pemilihan bahan pembawa, sehingga bahan aktif dapat berdifusi dengan mudah ke dalam struktur kulit (Poulsen R, J, dkk, thn 1968; Coldman M, F, dkk, thn 1969). Dalam hal ini bila pembawa dapat meningkatkan penyerapan perkutan, maka efek tersebut tidak ditentukan oleh kemampuannya menembus, karena selain air, sebagian pembawa inert yang digunakan tidak diserap. Hal tersebut telah terbukti untuk perhidroskualen, vaselin, spermaseti dan trigliserida (Weperre J, thn 1971). Bahan pembawa dapat mempengaruhi keadaan, dengan mengubah permeabilitas kulit dalam batas fisiologik dan bersifat reversibel, yaitu terutama dengan cara meningkatkan kelembaban kulit (lihat 2.3.4) atau meningkatkan afinitas molekul pada struktur kulit, atau yang disebut jugs dengan koefisien partisi Km. Agar koefisien partisi lebih cendrung berfihak pada lapisan tanduk, sebaiknya zat aktif lebih mudah larut dalam lapisan tanduk dibandingkan dengan pada pembawa, sehingga

25 pembawa mempunyai afinitas yang kecil terhadap senyawa yang dibawa (Blank 1, H, thn 1969) Kelarutan dan keadaan termodinamika Blank I, H, thn 1964, telah meneliti pengaruh kelarutan alkohol alifatik dalam pembawanya terhadap ketersediaanhayati perkutan. Etanol yang larut dalam air, mempunyai tetapan permeabilitas yang lebih tinggi bila dicampur dengan pembawa berminyak, dan mempunyai afinitas yang lebih rendah dibandingkan bila berada dalam pembawa berair. Sebaliknya tetapan permeabiiitas pentanoi yang larut dalam lemak,akan lebih baik bila alkohol tersebut digunakan dalam larutan berair daripada dalam larutan berminyak (Scheuplein R, J, thn 1965). Pada kondisi lain, afinitas suatu molekul terhadap pembawanya akan lebih kecil bila konsentrasinya dipertinggi. Poulsen B, J, dkk, thn 1968, telah membuktikarl bahwa jumlah steroida yang dilepaskan akan maksimal bila jumlah propilen glikol yang digunakan untuk melarutkan steroida seminimal mungkin. Penelitian tersebut dilakukan dengan menentukan pelepasan ke dalam isopropil miristat, senyawa fluosinolon asetonida dalam campuran propilen glikol-air yang dipekatkan dengan Carbopol-934 atau isopropanolamin. Sebaliknya, pelepasan yang lebih sedikit diperoleh pada propilen glikol dengan konsentrasi yang fnggi. Aktivitas termodinamika suatu zat aktif dalam pembawa dinyatakan dengan persamaan 11( Higuchi T, J, thn 1960): a v = γ v. C v (persamaan 11) a v = Aktivitas termodinamika senyawa dalam pembawa γ v = Koefisien aktivitas senyawa dalam pembawa C v = Konsentrasi senyawa dalam pembawa Pada sebagian besar zat aktif, intensitas penyempannya dibatasi oleh permeabilitas kulit; jadi diharapkan senyawa yang dioleskan pada kulit mempunyai aktivitas termodinamika yang besar agar jumlah yang diserap dapat maksimal.

26 24 Higuchi T, J, thn 1960 telah menetapkan bahwa difusi molekul terjadi karena adanya perbedaan potensial termodinamika yang terdapat antara pembawa dengan struktur lipida dari lapisan tanduk dan aliran yang terjadi selalu berasal dari daerah dengan potensial termodinamika fnggi menuju daerah dengan potensial yang lebih rendah. Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk juga dapat dinyatakan sebagai fungsi koefisien aktivitas termodinamika (Higuchi T, J, thn 1960). γ v (persamaan 12) Km = γ S Y s = Koefisien aktivitas termodinamika senyawa dalam lapisan tanduk (.stratum corneum). persamaan 13: Difusi melintasi sawar kulit suatu molekul terlarut dapat dinyatakan dalam dq a v D.S = dt γ s.e (persamaan 13) Nilai ys tergantung pada membran biologik dan dapat berubah, sebaliknya a v merupakan fungsi komposisi pembawa; koefisien partisi dan ketersediaan hayati dapat berubah dengan perubahan pembawa. Bahan aktif dengan konsentrasi tertentu mempunyai aktivitas termodinamika yang dapat berubah tergantung pada komposisi pembawa (Higuchi T, J, thn 1960). Bila molekul obat berbentuk kompleks yang larut dalam pembawa, seperti misalnya kompleks asam salisilat dan propilen glikol (Wagner J, G, thn 1961), maka aktivitas termodinamikanya sangat rendah dan jumlah zat yang diserap sangat kecil. Selain itu propilen glikol juga mengurangi penembusan senyawa metil nikotinat; efek ini menurut Barret C, W, dkk, thn 1964, mungkin terjadi karena zat aktif yang berdifusi ke dalam pembawa sangat sedikit sebagai akibat dari aktivitas termodinamika yang berkurang atau karena ketidakmampuan propilen glikol membasahi lapisan tanduk (stratum corneum), atau karena terjadinya dehidrasi atau pengeringan lapisan tanduk oleh pembawa.

27 Surfaktan dan Emulsi Pada tahun 1945, MacKee G, M, dkk, thn 1945 memperlihatkan adanya pengaruh surfaktan pada penyerapan perkutan. Campuran yang mengandung alkil bensena sulfonat ternyata dapat meningkatkan penembusan senyawa yang terlarut secara bermakna. Penembusan ke dalam lapisan tanduk beberapa senyawa antibakteri, dapat ditingkatkan dengan penambahan surfaktan anionik; sedangkan pencucian kulit dengan Natrium lauril sulfat dapat meningkatkan penyerapan triklorokarbanilida secara bermakna (Munro D, D, thn 1969), hal yang sama juga terjadi pada pemakaian sabun yang mengandung heksaklorofen yang dapat meningkatkan retensi epidermik untuk bakterisida, namun, retensinya berkurang bila digunakan dengan sabun padat tanpa deterjen (Black J, G, dkk, thn 1974). Dalam hal ini, terjadi perubahan cara penembusan heksaklorofen; dan hasil otoradiografi dari biopsi kulit menunjukkan bahwa lintasan epidermik menjadi bertambah balk bila diberikan bersama deterjen, sehingga tanpa bahan tersebut, maka penembusan senyawa melalui kulit diatur oleh folikuler dan kelenjar sebasea (Black J, G, dkk, thn 1974 ). Dengan demikian ternyata bahwa kerja surfaktan terhadap peningkatan penembusan sering menyebabkan iritasi yang diikuti dengan kerusakan sawar kulit (Bettley F, R, dkk, thn 1960; Vinson L, D, dkk, thn 1960; Polano M, K, thn 1960). Akhirnya, penelitian terhadap penembusan air yang mengandung alkilsulfonat atau sabun dengan rantai karbon yang terdiri atas 8-18 atom karbon, dapat menjelaskan hubungan antara intensitas penyerapan air dan kerja iritan senyawa tersebut (Szakall A, dkk, thn 1960). Selain itu, dinyatakan juga bahwa permeabilitas epidermis akan meningkat bila kontak dengan surfaktan anionik dan kationik berlangsung lebih lama (Scala J, dkk, thn 1968). Perlu diketahui bahwa terjadi interaksi antara surfaktan anionik yang terdapat dalam sediaan dengan garam nikel, namun interaksi ini tidak terjadi pada surfaktan non ionik atau kationik. Penyerapan logam akan meningkat oleh adanya bahan anionik dan dapat merusak protein epidermik (Idson B, J, thn 1975). Lapisan tanduk merupakan sawar yang efektif dalam mencegah penembusan dari sebagian besar surfaktan. Surfaktan kationik dan non ionik praktis tidak diserap (Wahlberg J, E, thn 1968; Bettley F, R, thn 1965). Surfaktan anionik seperti Natrium lauril sulfat dapat

28 26 melintasi sawar kulit walau dalam jumlah kecil; alkoil-bensena sulfonat, terbukti terikat dalam lapisan tanduk (stratum corneum) tanpa diikuti penembusan ke lapisan kulit yang lebih dalam (Blank I, H, dkk, thn 1959; thn 1964, 1970; thn Scala J, dkk, thn 1968). Pengaruh basis emulsi, terutama yang berkaitan dengan sistem emulsi minyak/air (m/a) atau air/minyak (a/m) terhadap penyerapan perkutan zat aktif belum banyak diketahui, walaupun beberapa hasil penelitian yang saling bertentangan telah dipublikasikan. Barret C, W, dkk, thn 1964, telah membuktikan bahwa metil nikotinat diserap oleh kulit dengan cara yang sama; baik pada emulsi m/a atau a/m. Munro D, D, dkk, thn 1974, menyatakan bahwa fluosmolon paling balk diserap bila digunakan salep dengan dasar vaselin, penyerapan semakin berkurang bila digunakan emulsi (bila mungkin), krim dan akhirnya sediaan yang mengandung propilen glikol. Sebaliknya untuk betametason valerat, tidak teramati adanya perbedaan yang bermakna, bila steroida tersebut dibuat dengan basis krim m/a atau a/m, salep berdasar vaselin maupun dalam basis yang mengandung propilen glikol (Sarkany I, dkk, thn 1965). Sampai saat ini, sangat sedikit penelitian sistematis yang telah dilaksanakan untuk menganalisis faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati zat aktif dalam basis emulsi. Diantaranya adalah penelitian dari Ostrenga J, dkk, thn 1971, mengenai pelepasan in vitro dan penyerapan perkutan in vivo fluosinolon yang menyatakan adanya pengaruh pembawa terhadap ketersediaanhayati steroida. Dalam berbagai persentase zat aktif yang terlarut dalam pembawa, hasil terbaik ternyata diperoleh bila fluosinolon terlarut sempurna dalam pembawa. Beberapa hasil penelitian yang telah dipublikasikan antara lain tentang hubungan kelarutan zat aktif terhadap pelepasan fluklorolon asetonida (Burdick K, H, dkk, thn 1974) dan betametason (Busse M, J, dkk, thn 1969) dari berbagai dasar salep kulit (Malone T, dkk, thn 1971). Keterserapan juga berhubungan dengan koefisien partisi zat aktif dalam emulsi dan lapisan tanduk. Namun masalahnya menjadi lebih rumit karena fase luar emulsi juga kontak dengan kulit sehingga terjadi juga perpindahan ke stratum corneum, selanjutnya suatu face dalam emulsi akan menjerat zat aktif dan akhirnya menghambat difusi ke kulit (Many J, P, dkk, thn 1976).