Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah: Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan

Transkripsi

1 1. Pendahuluan Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi, digunakan umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul. Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah: Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah: Ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. Batasan Kimia Medisinal menurut Taylor dan Kennewell (1981) adalah: Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan. Ruang lingkup bidang kimia medisinal menurut Burger (1980) adalah: 1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan. 2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial. 3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah. 4. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya. 5. Mengembangkan rancangan obat.

2 6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik. Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry) disebut pula Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry), Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry) dan kimia terapi (Chimie Therapeutique). Hubungan kimia medisinal dengan cabang ilmu lain yaitu: Kimia Kimia Analisis Organik Kimia Fisik Biokimia Farmasetika Biofarmasi Kimia Medisinal >farmakologi > Kedokteran Klinik Biologi Mikrobiologi Toksikologi Patologi Fisiologi Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu: 1. Obat alamiah Obat yang terdapat di alam. - Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin

3 - Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon - Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr). 2. Obat semisintetik Obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di alam. Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron. 3. Obat sintetik murni Obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu. Contoh: obat-obat golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretika. Dari 252 obat pada daftar obat esensial yang dikeluarkan oleh WHO (1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sebagai berikut : 1. Sintesis kimia (48,9%) 2. Semisintetik (9,5%) 3. Mikroorganisme (6,4%) 4. Vaksin (4,32%) 5. Sera (2%) 6. Mineral (9,1%) 7. Tumbuh-tumbuhan (11,1%) 8. Hewan (8,7%) Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena: 1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.

4 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis. 2. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Obat Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu (oral, parenteral, anal, dermal, dll) obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metanolisme dan ekskresi. Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik Meliputi proses pabrikasi, penganturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh. 2. Fasa Farmakokinetik Meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis. 3. Fasa Farmakodinamik Fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat. Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses-proses sebagai berikut : 1. Obat disimpan dalam depo jaringan 2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin

5 3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respons biologis. 4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu: a. Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi) b. Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi) c. Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi) 5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan. Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopolimer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss). Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses metabolisme.

6 A. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi Obat Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain: - Bentuk sediaan - Sifat kimia fisika - Cara pemberian - Faktor biologis - Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu. Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi. 2. Absorpsi Obat melalui Mata Bila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diabsorpsi melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea.

7 Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata. Penetrasi obat yang bersifat asam lemah lebih cepat dalam suasana asam karena dalam suasana tersebut bentuk tidak terionisasinya besar sehingga mudah menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih cepat dalam suasana basa. 3. Absorpsi Obat melalui Paru Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat. Absorpsi obat melalui paru tergantung pada: - Kadar obat dalam alveoli - Koefisien partisi gas/darah - Kecepatan aliran darah paru - Ukuran partikel obat 4. Absorpsi Obat melalui Kulit Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.

8 B. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut: - Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak - Sifat membran biologis - Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh - Ikatan obat dengan sisi kehilangan - Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat - Masa atau volume jaringan 1. Struktur Membran Biologis Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu: - Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas - Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi a. Komponen Membran Sel - Lapisan Lemak Bimolekul - Protein - Mukopolisakarida b. Model Membran Sel - Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935)

9 Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik. - Model Struktur Membran Robertson (1964) Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran. - Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972) Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut. 2. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif. - Difusi pasif Difusi pasif melalui pori Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran Difusi pasif dengan fasilitas - Difusi aktif Sistem pengangkutan aktif Pinositosis Interaksi obat dengan biopolimer C. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Ekskresi Obat

10 1. Ekskresi obat melalui Paru Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. 2. Ekskresi obat melalui Ginjal Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses: - Penyaringan Glomerulus - Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal - Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal 3. Ekskresi Obat melalui Empedu Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya

11 sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. 3. Hubungan struktur dan proses Metabolisme Obat Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktovitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal. Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu: a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis. b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi). Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. A. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat 1. Faktor Genetik atau Keturunan Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik

12 atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat. 2. Perbedaan Spesies dan Galur Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif. 3. Perbedaan Jenis kelamin Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. 4. Perbedaan Umur Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat. 5. Penghambatan Enzim Metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. 6. Induksi Enzim Metabolisme Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas

13 beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif. 7. Faktor lain-lain Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati. B. Tempat Metabolisme Obat Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin. C. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme 2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi a. Reaksi fasa I 1. Reaksi oksidasi: - Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin. - Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik - Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

14 - Oksidasi alkohol dan aldehid - Reaksi oksidasi lain-lain 2. Reaksi reduksi - Reduksi aldehid dan keton - Reduksi senyawa azo dan nitro - Reaksi reduksi lain-lain Reaksi fasa I dapat dicapai dengan : 1. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik 2. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar. b. Reaksi fasa II 1. Reaksi konjugasi: - Konjugasi asam glukuronat - Konjugasi sulfat - Kinjugasi dengan glisin dan glutamin - Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat c. Reaksi asetilasi d. Reaksi metilasi 4. Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis

15 Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, iondipol, dipol-dipol, van der Waal s, ikatan hidrofob dan transfer muatan. a. Ikatan Kovalen Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu. b. Ikatan ion Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarikmenarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya. c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-dipol

16 Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Contoh: turunan metadon d. Ikatan hidrogen Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. Contoh : H2O e. Ikatan Van Der Waal s Ikatan van der waal s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor. f. Ikatan hidrofob Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar

17 reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs). g. Transfer Muatan Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida 5. Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

18 Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu: a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik Interaksi ini memerlukan afinitas b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis. A.Teori Klasik Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik. Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. B. Teori Pendudukan Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obatreseptor. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari segi antagonis.

19 Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan: 1. Rangsangan aktivitas (efek agonis) 2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis) Ariens (1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi dan membagi interaksi obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu: 1. Pembentukan kompleks obat-reseptor 2. Menghasilkan respons biologis Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Afinitas Efikasi O + R > Kompleks O-R > Respons biologis O + R > O-R > Respons (+) : Senyawa agonis < O + R > O-R > Respons (-) : Senyawa antagonis < C. Teori Kecepatan Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor. Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat setara dengan kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang didudukinya.

20 Asosiasi Disosiasi O + R > Kompleks O-R > Respons biologis < Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar. Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya sangat kecil. Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal. D. Teori Kesesuaian Terimbas Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim. (E) + (S) > Kompleks E-S > Respons biologis < E. Teori Ganguan Makromolekul Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori gangguan makromolekul. Menurut Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai berikut: 1. Gangguan konformasi spesifik (Specific Conformational Perturbation = SCP) 2. Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific Conformational Perturbation = NSCP.

21 Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons biologis. Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan. Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor penunjang yang penting pada proses pengikatan obat-reseptor. F. Teori Pendudukan-Aktivasi Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukan-aktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu: 1. Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis 2. Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis Agonis R > R* < Antagonis G. Konsep Kurir Kedua Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-amp dalam intrasel, tergantung pada hambatan atau rangsangan adenil siklase. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklik-amp, hormon dianggap

22 sebagai kurir pertama (first messenger), sedang siklik-amp sebagai kurir kedua (second messenger). H. Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan oleh obat antihipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (Angiotensin-converting enzyme = ACE). 6. HUBUNGAN KUALITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS A. Aktivitas Obat Dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis. Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, yaitu: - Fasa farmakokinetik Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (ph = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan

23 ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. - Fasa farmakodinamik Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat seperti ikatan kovalen, ion van der waal s, hidrogen, hidrofob, ion-dipol atau dipoldipol, keserasian bentuk dan ukuran molekul obat dengan reseptor. Fasa V adalah induksi ransangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis. Rancangan obat dalapt dilakukan pada fasa I sampai IV. 1. Aktivitas pada Fase Farmakokinetik Untuk memberikan efek biologis, obat dalam bentuk aktifnya harus berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi atau sel target, dengan kadar yang cukup tinggi. Sebelum mencapai reseptor, obat terlebih dulu harus melalui proses farmakokinetik. Faktor-faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah : a. Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, cairan ekstrasel dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh. b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat. c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut yang sangat menentukan kinetika obat.

24 d. Dosis dan sediaan obat, transpor antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi yang menentukann lama obat dalam tubuh. Metabolisme obat mempunyai peranan penting dalam proses farmakokinetik. Sistem enzim metabolisme obat, terutama enzim oksidase di hati serta enzim hidrolase di hati dan plasma, berperan dalam mengubah senyawa lipofilik menjadi substrat untuk sistem konjugasi. Selanjutnya senyawa mengalami konjugasi menghasilkan konjugat glukuronida, sulfat dan glisin yang bersifat sangat mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan melalui ginjal atau hati. Senyawa lipofilik yang tahan terhadap proses metabolisme akan diakumulasikan pada jaringan lemak. Pengikatan obat dengan protein plasma terutama albumin juga berperan penting dalam proses farmakokinetik. Hanya fraksi obat yang bebas (bentuk tidak terikat) dalam plasma yang dipandang sebagai indikator untuk kadar obat dalam kompartemen-kompartemen lain, bukan kadar obat dalam plasma. 2. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara makhluk hidup, manusia, hewan dan tumbuh-tumbuhan dengan senyawasenyawa kimia yang tersebar di lingkungan. Studi farmakokinetik lingkungan meliputi : a. Ekosistem atau populasi dalam lingkungan Bagian utama sistem kompartemen lingkungan adalah udara, tanah, air tanah dan air permukaan serta populasi berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa. b. Polutan

25 Tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro (t 1 / 2 ) dan kecepatan eliminasi biologisnya. c. Senyawa anorganik. Ditentukan waktu beradanya, lama senyawa berubah, kadar senyawa dan kecepatan peningkatan senyawa dengan satuan unit per waktu, waktu eliminasi senyawa sampai tercapai keadaan keseimbangan dan waktu paro senyawa. 3. Aktivitas oleh Induksi dari Efek Kekuatan respons biologis obat tergantung pada : a. Jumlah tempat reseptor yang diduduki b. Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor c. Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konformasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya respons biologis. 4. Afinitas dan Aktivitas Instrinsik Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah sebagai berikut : a. Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh kekuatan ikatan obat-reseptor. b. Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya perubahan transformasi dan distribusi muatan reseptor sehingga timbul rangsangan

26 atau respons yang sesuai. Kemampuan untuk menimbulkan respons biologis disebut aktivitas intrinsik. Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor. Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis. 5. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat. Studi obat secara in vitro pada pecobaan dengan menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur-aktivitas menjadi lebih jelas dan mendapatkan informasi tentang sifat kimia obat yang berperan terhadap aktivitas, bagian struktur molekul obat yang berinteraksi dengan reseptor (gugus fungsi) dan penyebab dari efek. 6. Aktivitas dari Senyawa Multipoten Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam. Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu: a. Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda

27 b. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain c. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis d. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen. 7. Efek Terapetik dan Efek Samping Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif. Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul. B. Hubungan Struktur-Aktivitas 1. Faktor yang Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas a. Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis b. Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat, yang terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif. c. Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta proses ekskresi.

28 d. Senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing-masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda. e. Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya. f. Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan studi hubungan struktur-aktivitas. Faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat. g. Obat bersifat multipoten Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tuumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten h. Perbedaan spesies Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan metabolik (oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal. 2. Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas a. Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia. b. Struktur obat simetrik

29 Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi yang simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu. 3. Hubungan struktur-aktivitas yang sebenarnya Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu. a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama c. Hubungan struktur-aktivitas tak langsung d. Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer C. Pengukuran Kuantitatif Aktivitas Biologis 1. Efek individu 2. Efek bertingkat 3. Efek kuantal 7. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh

30 Crum, Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keseltifan yang lebih tinggi, toksistas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar, akan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara lain: A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut : Log 1/C = Ʃ S + μ Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis Ʃ S = Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk μ = aktivitas biologis senyawa induk Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga memiliki keuntungan karena dapat

31 menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona. B. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (δ), dan sterik (Es). Model pendekatan ini disebut juga model hubungan energi bebas linier (linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut: Log (k x /k h ) = ρ σ k x dan k h : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk ρ : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa σ : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen 1. Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch Parameter yang sering digunakan yaitu : a. Parameter hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker- Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. b. Parameter elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :

32 - Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. - Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pka) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada ph yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. - Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital. Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan σ Hammet, tetapan σ i Charton, tetapan σ * Taft, dan tetapan F, R Swain-Lupton. Tetapan elektronik lain-lain: - Tetapan reaksi, contoh: pka (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½ (waktu paro biologis) - Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v (spektra infra-merah) dan δ ppm (spektra NMR) - Total energi elektron dalam molekul, contoh: E tot, E HOMO dan E LEMO c. Parameter sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugusgugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan E c s Hancock, tetapan dimensi van der waal s, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam

33 hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor. 2. Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch Perhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah regresi linier dan nonn linier. a. Regresi Linier Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih. Y = ax + b Y X : aktivitas biologis (variabel tergantung) : parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung) A,b : koefisien regresi Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut: Y = ax 1 + bx 2 +cx 3 + d X 1, X 2 dan X 3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3 b. Regresi Non Linier Regresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui persamaan-persamaan sebagai berikut: Y = a(x) 2 + bx + c Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:

34 Y = -a(x 1 ) 2 + bx 1 + cx 2 + dx 3 + e c. Kriteria Statistik Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik seperti r, r 2, F, t dan s. Arti kriteria statistik: - Nilai r (koefisien korelasi) Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya. - Nilai r2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan. - Nilai F menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan. - Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t. - Nilai s (simpangan baku) Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan. Daftar Pustaka Siswandono dan Bambang, S Kimia Medisinal.Airlangga University Press: Surabaya.