Second Messenger camp CAMP. Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP:

Transkripsi

1 CAMP Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP:

2 DAFTAR ISI I. PENDAHULUAN...1 II. KATABOLISME KARBOHIDRAT DALAM SALURAN PENCERNAAN....1 III. IV. PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH camp...8 VASOPRESSIN/ HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA MELALUI camp...10 V. RANGKUMAN DAFTAR KEPUSTAKAAN...14

3 I. PENDAHULUAN Kelompok hormon dengan jumlah hormon yang paling besar merupakan hormon-hormon yang bersifat hidrofilik dan terikat pada reseptor membran plasma sel sasaran. Efek fisologis yang ditimbulkan kelompok hormon ini cepat dan terminasi efek pun berlangsung cepat. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses metabolisme intraselluler melalui senyawa yang digolongkan sebagai second messenger. 1,2 Berdasarkan sistem second messenger yang terinduksi akibat pengikatan hormon dan reseptor membran plasma diketahui kelompok second messenger seperti camp, cgmp, Ca2+, Inositol 1,4,5-trifosfat (IP 3 ), diasilgliserol dan tirosin kinase. 1,3,4. Gambar 1. Selanjutnya dibawah ini akan dibahas molekul camp sebagai second messenger

4 GAMBAR 1. Pengaktifan second messenger oleh ikatan hormon dan reseptor membranplasma,http//www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_ students/ II. Second Messenger camp Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekanrekannya. Percobaan yang dilakukan Sutherland pada tahun 1950an telah membuka terobosan utama ke arah pemahaman cara hormon bekerja pada tingkat molekuler. Tujuan awal adalah menentukan bagaimana Epineprin dan Glukagon menyebabkan pemecahan glikogen, yaitu bentuk cadangan glukosa di hepar. 1 Sutherland menemukan bahwa hormon-hormon tadi berikatan pada reseptor-reseptor di membran plasma sel hepar, di tempat itu juga memicu pembentukan camp. camp merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg 2+ yang membentuk suatu kompleks dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.1,4 Mg 2+ ATP camp + PPi + H + Adenilat siklase camp disintesis dengan mengubah ATP ke suatu bentuk siklik. Gugus 3 -OH pada unit ribosa menyerang gugus α-fosforil ATP untuk ikatan fosfodiester, yang disertai pembebasan pirofosfat. Reaksi ini bersifat agak endergonik 5 camp mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja sejumlah hormon. Beberapa kriteria penelitian telah diterapkan untuk menentukan

5 apakah camp berperan sebagai second messenger dalam pelaksanaan aktifitas tertentu oleh suatu hormon, yaitu : 6 1. Adenilat siklase pada sel sasaran harus dapat dirangsang oleh hormon yang mempengaruhi sel itu. 2. Perubahan konsentrasi camp pada sel sasaran harus terjadi mendahului atau bersamaan dengan efek akhir rangsangan hormon. Keragaman konsentrasi hormon harus sesuai dengan keragaman kadar camp 3. Efek biologik hormon harus dapat ditiru dengan dengan penambahan camp atau senyawa yang sejenis pada sel sasarannya (misalnya : dibutiril camp) Konsentrasi camp dapat meningkat atau menurun oleh pengaruh berbagai hormon. Epineprin meningkatkan kadar camp yang tinggi di dalam sel-sel otot dan perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati. camp juga merupakan second messenger untuk banyak hormon selain epinefrin. Beberapa hormon yang menggunakan camp sebagai second messenger adalah : 1,4,5 - Hormon perangsang folikel - Hormon lutein - Hormon perangsang tiroid - Gonadotropin korionik - Kalsitonin - Kortikotropin - Epinefrin - Norepinefrin - Glukagon

6 - Vasopresin (hormon antidiuretik) - Lipotropin - Hormon paratiroid - Hormon perangsang melanosit Pengaktifan Adenilat Siklase Enzim adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma mengkatalisasi pembentukan camp dari ATP. Adenilat siklase merupakan suatu glikoprotein dengan BM yang mengandung beberapa segemen transmembran. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung GTP. Protein pengatur yang mengendalikan adenilat siklase ini disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs yang terdiri atas tiga subunit α, β, γ. Bila terdapat hormon, hampir semua Gs terdapat dalam bentuk yang tidak aktif, yaitu terikat dengan GDP. 1,6 Pengikatan hormon pada reseptor memicu pertukaran GDP terikat dengan GTP. Kompleks hormon reseptor berikatan pada protein G, merangsang pembebasan GDP terikat dan memungkinkan GTP masuk. Subunit α yang mengandung GTP (Gsα-GTP) memisahkan diri dari subunit βγ. Kemudian adenilat siklase diaktifkan oleh Gsα-GTP. Dengan demikian, aliran informasi adalah dari kompleks hormon reseptor ke Gs dan kemudian ke adenilat siklase. 1,6 Gambar 2

7 GAMBAR 2. Sistem pengaktifan camp, Devlin T M, PhD. 2002

8 camp biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi dengan cepat oleh camp fosfodiesterase. Adanya enzim hidrolisis ini menjamin proses pergantian sinyal (camp) dengan cepat., dengan demikian juga penghentikan proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan. Inhibitor fosfodiesterase adalah derivat metilxantin akan meningkatkan camp intrasel serta meniru atau memperpanjang masa kerja hormon. 1,7.Gambar 3 GAMBAR 3. Pengaktifan dan hidrolisis camp, Raff A et al, 2002

9 Inbisi Adenilat Siklase Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang akhirnya dapat menghambat pembentukan camp. Inhibisi ini biasanya terjadi melalui suatu kompleks subunit yang serupa dengan subunit yang merangsang adenilat siklase kecuali bahwa subunit α, αi, memperantari inhibisi ini. Hormon yang melakukan inhibisi terhadap adenilat siklase adalah: - Asetilkolin - α s Adrenergik - Angiotensin II - Somastostatin Beberapa kasus inhibisi seperti ini dapat juga tejadi melalui βγ. Toksin Pertusis menghambat inaktifasi dari adenilat siklase melalui aktifitas ribosiltransferase ADP yang meningkatkan ribosilasi ADP pada subunit αi. 1,3 Selain itu, subunit α dari protein Gs mengandung suatu GTPase intrinsik. GTP yang berikatan pada subunit-α Gs terhidrolisis dalam jangka waktu beberapa menit menjadi GDP oleh kerja enzim GTPase ini. Toksin kolera, yang dikenal sebagai aktifator irreversibel enzim siklase, menyebabkan ribosilasi pada αs, membuat inaktif enzim GTPase, dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif. Inhibisi enzim ini menimbulkan penghambatan hidrolisis GTP yang menyebabkan aktifitas adenilat siklase berlanjut terus. Pada sel intestinal aktifitas enzim ini selanjutnya akan menyebabkan terbukanya saluran klorida yang menyebabkan kehilangan ion klorida dan air dalam jumlah yang besar yang menimbulkan diare. Proses yang berlangsung

10 cepat ini menyebabkan keadaan serius yaitu dehidrasi dan kehilangan elektrolit.. 1,3 Gambar 4 Cholera toxin Pertussis toxin GAMBAR 4. Penghambatan inhibisi adenilat siklase dan penghambatan GTPase http// www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/ III. PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH camp Efek camp terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA). PKA merupakan sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R, regulatory) dan 2 subunit katalitik (C, catalytic). Bila tidak terdapat camp, kompleks

11 R 2 C 2 secara katalitik tidak aktif. Pengikatan camp pada rantai pengatur akan membebaskan rantai katalitik yang memiliki aktifitas enzim. 1,4,6 Gambar 5 4 camp + R2C2 2 (R-2cAMP) + 2C PKA yang sudah aktif ini kemudian mengkatalisis pemindahan fosfat (fosforilasi) dari ATP ke residu serin atau treonin yang spesifik pada banyak sasaran dan mengakibatkan perubahan pada aktifitasnya. Terdapat lebih 100 buah enzim PKA dengan berbagai spesifisitas terhadap substratnya. 1,4,6 Pentingnya serta luasnya cakupan PKA dapat dilihat pada contoh-contoh berikut ini : 1. Pada metabolisme glikogen, foasforilasi dua enzim oleh PKA mengakibatkan pemecahan cadangan glukosa yang berupa polimer dan menghentikan sintesis glikogen. 2. Sel epitel mengandung saluran klorida yang disebut cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR), pengatur hantaran transmembra pada fibrosis kistik. Saluran ini terbuka pada fosforilasi ranah pengatur CFTR yang dikatalisis oleh PKA. Pengaturan saluran ini terganggu pada fibrosis kistik, kelainan genetik yang paling terkenal dapat mematikan di antara bangsa-bangsa Kaukasus. 3. PKA merangsang ekspresi gen-gen spesifik melalui fosforilasi aktifator transkripsi yang disebut camp response element binding protein (CREB)

12 GAMBAR 5. Pengaktifan protein kinase oleh camp Devlin T M, PhD IV. VASOPRESIN / HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA MELALUI PENGAKTIFAN camp Salah satu hormon yang bekerja melalui pengaktifan second messenger camp adalah hormon Vasopresin. Hormon Vasopresin yang pada mulanya diberi nama demikian mengingat kemampuannya meningkatkan tekanan darah kalau diberi dalam dosis farmakologik, akan lebih tepat jika dinamakan hormon antidiuretik (ADH) karena fungsi fisiologiknya yang penting adalah untuk meningkatkan penyerapan kembali air

13 dari tubulus distal ginjal dengan meningkatkan permeabilitas terhadap air dari membran luminal pada epitel tubulus. 1,4,6 Hormon ini adalah suatu peptida yang memiliki 9 asam amino dengan sebuah jembatan disulfida, diproduksi di hipotalamus dan diangkut lewat aliran aksoplasmik ke ujungujung saraf dalam hipofise posterior dan di dalam bagian ini jika terdapat rangsangan yang tepat seperti peningkatan osmolalitas dalam plasma, hormon ini akan dilepas ke dalam sirkulasi darah. Pengikatan hormon ini pada reseptor spesifiknya akan mengaktifan kaskade adenilat siklase yang bekerja merangsang pembentukan camp yang memperantarai efek hormon ini selanjutnya 1,4,6 MEKANISME KERJA HORMON ANTIDIURETIK ADH bekerja melalui dua reseptor, yang disebut V1 dan V2 yang memiliki spesififtas ligan dan mekanisme kerja seluler yang berbeda. Semua reseptor ADH di luar sel ginjal merupakan tipe Vl memperantarai kontraksi otot polos vaskuler dan sintesis prostaglandin. Efek utama reseptor V1 adalah vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi vaskuler yang menyebabkan timbulnya nama vasopresin. Pengikatan hormon ini pada reseptor V1 akan mengaktifkan enzim fosfolipase C yang mengakibatkan pembentukan IP3 dan diasilgliserol. 1,4,6 Reseptor V2 hanya ditemukan pada permukaan sel epitel renal. Pengikatan hormon ADH dengan reseptor tipe V2 ini mengaktifan enzim adenilat siklase melalui protein G yang akan menyebabkan pembentukan camp yang kemudian mengaktifkan PKA. Kejadian seluler berikutnya merupakan serangkaian reaksi fosforilasi protein oleh

14 enzim ini yang merangsang eksprsi gen untuk meningkatkan pembentukan aquaporins 2. Aquaporins 2 bermigrasi ke membran luminal sel tubulus, menembus celah membran dan membentuk pori atau saluran tempat air secara bebas berdifusi sehingga meningkatkan permeabilitas membran luminal terhadap cairan. Penyerapan kembali air pun meningkat melalui proses difusi bebas. Air kemudian mengalir melalui saluran di membran plasma menuju ke ruang interstisium. Proses ini mengantarai berbagai efek yang ditimbulkan ADH dalam tubulus ginjal. 1,4,6 Gambar 6 GAMBAR 6. Mekanisme kerja ADH pada tubulus ginjal melalui pengaktifan camp, Devlin T M, PhD. 2002

15 V. RANGKUMAN camp merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh kerja enzim Adenilat Siklase. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung GTP, disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs camp biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi dengan cepat oleh camp fosfodiesterase. Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang mengakibatkan penghambatan pembentukan camp. Efek camp terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA), suatu molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R, regulatory) dan 2 subunit katalitik (C, catalytic). Beberapa hormon dapat bekerja melalui pengaktifan camp salah satunya adalah hormon antidiuretik. Hormon ini mengaktifkan camp melalui pengikatan dengan reseptor V 2 yang selanjutnya melalui serangkaian reaksi akan menimbulkan efek fisiologis dari hormon ini

16 DAFTAR KEPUSTAKAAN 1. Murray R K, et al. Harper s Biochemistry 25 th ed. Appleton & Lange. America 2000: Mark D B, PhD, Marks A MD, Smith C M, PhD. Biokimia Kedokteran Dasar, Sebuah Pendekatan Klinis. EGC, Jakarta.2000 : 650, Janice Dodd, Ph.D.Molecular Endocrinology Department of Physiology, http// www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/course_notes/endo.p pt Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4 th ed. Appletton & Lange, California : 2-55, Stryer L. Biokimia. Edisi 4. EGC, Jakarta : Devlin T M, PhD. Text Book of Biochemistry with Clinical Correlations 5 th ed. Wiley-Liss, New York : , Raff A, et al. Moleculer Biology of The Cell. 4 th ed. Garland Science. New York. 2002: