EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK

EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS OLEH HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG Nomor Register CHS : 18541 PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011

EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS Untuk memperoleh Spesialisasi dalam Program Studi Ilmu Penyakit Saraf pada Fakultas Kedokteran OLEH HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG Nomor Register CHS : 18541 PROGAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN USU RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN 2011

LEMBAR PENGESAHAN Judul Tesis : EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK Nama : HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG No Reg CHS : 18541 Program Studi : ILMU PENYAKIT SARAF Pembimbing I Menyetujui Pembimbing II _Dr. Aldy S Rambe, SpS(K)_ NIP. 19660524 199203 1002 Dr. Yuneldi Anwar.Sp.S (K)_ NIP. 19530601 198103 1 004 Mengetahui / Mengesahkan : Ketua Departemen / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/RSUPHAM Medan Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP HAM Medan Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)_ NIP. 19530916 198203 1 003 Dr. Yuneldi Anwar.Sp.S (K)_ NIP. 19530601 198103 1 004

Telah diuji pada Tanggal: 22 November 2011 PANITIA PENGUJI TESIS Ketua Anggota : Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) : 1. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) 4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) 5. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S (K) 6. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) 7. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 8. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S 10. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 11. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 12. Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med 13. Dr. Aida Fitri, Sp.S

PERNYATAAN EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK TESIS Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Medan, 22 November 2011 Haflin Soraya Hutagalung

KATA PENGANTAR Assalamualaikum Wr. Wb Dengan memanjatkan puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan segala berkah dan rahmat-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini. Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Spesialisasi di Bidang Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan. Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari dalam penelitian dan penulisan tesis ini masih dijumpai banyak kekurangan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk kebaikan di masa yang akan datang. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: 1. Rektor, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran. 2. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran / RSUP. H. Adam Malik Medan dan

guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan dan arahan selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran. 3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran yang banyak memberikan masukanmasukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan penyelesaian tesis ini. 4. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) dan Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini. 5. Guru-guru penulis: Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K); Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med; Dr. Aida Fitri, Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf

6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini. 8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 9. Para perawat dan pegawai serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 10. Semua pasien stroke iskemik akut yang telah bersedia ikut serta untuk berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini. 11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi Dr. H. Halomoan Hutagalung dan Hj. Linda Pulungan, SH serta mertuaku Dr. (Purn). Kol. H. Amir Hamzah dan Dr. Hj. Sukaesih yang telah memberikan kasih sayang, dorongan, nasehat dan semangat serta doa yang tulus agar penulis berhasil dalam mengikuti pendidikan ini sampai selesai

12. Untuk suami dan anakku tercinta Dr. Muhammad Fadhli dan Mazaya Aiko Fadhya dan seluruh keluarga Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin. Wassalamualaikum Wr. Wb. Penulis Haflin Soraya Hutagalung

DAFTAR ISI Halaman Lembar Pengesahan Tesis i Kata Pengantar..... iv Abstrak... xiv Daftar Isi.,... vii Daftar Singkatan.. xi Daftar Gambar..... xiii Daftar Tabel.. xiii BAB I. PENDAHULUAN 1 1. Latar Belakang... 1 2. Perumusan Masalah... 8 3. Tujuan Penelitian... 8 4. Hipotesis..... 9 5. Manfaat Penelitian.. 9 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 7 1. Stroke Iskemik.. 11 1.1. Definisi.. 11 1.2. Epidemiologi.. 11 1.3. Faktor Risiko. 11 1.4. Klasifikasi.. 13 1.5. Patofisiologi.... 16

2. Antiplatelet........ 17 2.1. Aspirin...... 19 2.2. Cilsotazol...,..... 22 2.3. Clopidogrel.... 23 3. Outcome Stroke......... 25 4. Kerangka Teori...... 28 6. Kerangka Konsep... 29 BAB III. METODE PENELITIAN... 30 1. Tempat dan Waktu... 30 2. Subjek Penelitian..... 30 2.1. Populasi Sasaran... 30 2.2. Populasi Terjangkau.. 30 2.3. Besar Sampel...... 30 2.4. Kriteria Inklusi... 31 2.5. Kriteria Eksklusi... 31 3. Batasan Operasional..... 32 4. Instrumen Penelitian.... 33 5. Rancangan... 34 6. Pelaksanaan Penelitian... 34 6.1. Pengambilan Sampel. 34 6.2. Kerangka Operasional... 36 7. Variabel yang Diamati... 37 8. Analisa Statistik..... 37

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN.. 38 1. HASIL PENELITIAN..... 38 1.1. Karakteristik Subjek Penelitian... 38 1.2. Gambaran Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mrs 41 1.3. Gambaran Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mrs.43 1.4. Gambaran Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mrs.45 2. PEMBAHASAN 47 2.1. Karakteristik Subyek Penelitian.. 47 2.2. Gambaran Efek Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional... 49 BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN.... 54 1. Kesimpulan.. 54 2. Saran... 54 DAFTAR PUSTAKA... 55 LAMPIRAN 1. Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Penderita/ Keluarga 2. Lampiran 2: Surat persetujuan Ikut Dalam Penelitian 3. Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan 4. Lampiran 4: Lembar Pengumpulan Data

5. Lampiran 5: National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) 6. Lampiran 6: Modified Rankin Scale (mrs) 7. Lampiran 7: Data Karakteristik Sampel Penelitian 8. Lampiran 8: Jadwal Pemberian Obat Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel 9. Lampiran 9: Daftar Riwayat Hidup Penulis

DAFTAR SINGKATAN 5-HT ADL ADP AMP APTC ASNA ATP BI Ca 2+ camp cgmp CYP450 ER-Dipyridamole FDA GMP GP1b/IX GPIIb/IIIa LACI M-FIM : 5-hydroxytriptamine : Activities Daily of Living : Adenosine Diphosphate : Adenosine Monophospate : The Antiplatelet Trialists Collaboration : ASEAN Neurologic Association : Adenosine Triphosphate : Barthel Index : Calsium : cyclic Adenosine Monophosphate : cyclic Guanine Monophosphate : cytochrome P450 : Extended-Release Dipyridamole : Food Drug and Administration : Guanine Monophosphate : Glycoprotein 1b/IX : Glycoprotein IIb/IIIa : Lacunar Infarct : Motor component of Functional Independence Measure mrs : modified Rankin Scale

NIHSS PACI PDE : National Institute of Health and Stroke Scale : Partial Anterior Circulation Infarct : Phosphodiesterase PDE5 : Phosphodiesterase 5 PDE6 : Phosphodiesterase 6 PGE 1 : Prostaglandin E 1 PGI 2 PI3K PKA PLC POCI SME TACI TIA TOAST TXA 2 VASP VASP-P vwf WHO : Prostaglandin I 2 : Phosphatidylinositol 3-kinase : Protein kinase activation : Phospholipase C : Posterior Circulation Infark : Suplemental Motor Examination : Total Anterior Circulation Infarct : Transient Ischemic Attack : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment : Tromboxane A 2 : Vasodilator-stimulated phospoprotein : Vasodilator-stimulated phospoprotein P : von Willebrand Factor : World Health Organization

DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 1. Fungsi Platelet 18 Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet 20 Gambar 3 Cara Kerja Clopidogrel 24 DAFTAR TABEL Halaman Tabel 1. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian 40 Tabel 2. Tabel 3. Tabel 4. Tabel 5. Tabel 6. Tabel 7. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mrs Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS Efek Cilsotazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mrs Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mrs 41 42 43 44 43 44 Tabel 8 Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan 47 NIHSS Tabel 9 Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan 48 mrs

ABSTRAK Latar Belakang: Atherosklerosis merupakan suatu proses yang menyebabkan terjadinya oklusi dan emboli pada pembuluh darah pada stroke iskemik.. Pemberian antiplatelet dapat mengurangi proses atherosklerosis sehingga akan menghasilkan perbaikan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek tiga regimen antiplatelet (aspirin, cilostazol dan clopidogrel) serta plasebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik Metodologi: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan randomized control-group pretest-post test design. Terdiri dari 3 kelompok, yang pertama diberikan aspirin 100 mg, yang kedua diberikan cilostazol 100 mg dan clopidogrel 75 mg pada kelompok ketiga, dengan 15 pasien setiap kelompoknya. Outcome diukur dengan NIHSS ( 5 = ringan ; 6-13 = sedang ; > 13 = berat ) dan mrs ( 1-2 = berat; 3-6 = buruk ) pada hari 1 dan hari ke- 30. Hasil : Dari 45 sampel yang diperoleh, 15 (50%) mendapatkan aspirin, 15 (50%) mendapat cilostazol dan 15 (50%) mendapat clopidogrel. Pemberian aspirin 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,0001) dan skor mrs (p=0,005). Sedangkan pemberian cilostazol 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,002) dan nilai skor mrs (p=0,008). Pada pemberian clopidogrel 75 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,001) dan nilai skor mrs (p=0,001). Sedangkan pemberian plasebo tidak menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,028) dan nilai skor mrs (p=0,036). Kesimpulan: Hasil studi ini menunjukkan bahwa aspirin, cilostazol dan clopidogrel dapat memperbaiki outcome fungsional dengan perubahan outcome lebih bermakna pada aspirin diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol Kata kunci: aspirin, cilostazol, clopidogrel, outcome, stroke iskemik

ABSTRACT Background: Atherosclerosis is the process causes occlusion and embolism on vascular wall on ischemic stroke. Treatment with antiplatelet can reduce atherosclerosis level and, therefore improve outcomes of ischemic stroke. Objective: This study was performed to determine the difference effect three regiment of antiplatelet (aspirin, cilostazol and clopidogrel) and its impact to the outcome of ischemic stroke patients. Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided into 3 groups, the first was given aspirin 100 mg, the second was given cilostazol 100 mg and the third was given clopidogrel 75 mg. which of 15 patients for each group.. Outcome was measured by NIHSS ( 5 = mild ; 6-13 = moderate ; > 13 severe ) and mrs (1-2 = good ; 3-6 = poor). Results: From the 45 samples obtained, 15(50%) got aspirin, 15(50%) got cilostazol and 15(50%) got clopidogrel. Aspirin 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,0001) and mrs score was significantly (p=0,005). Cilostazol 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,002) and mrs score was significantly (p=0,008). Clopidogrel 75 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,001) and mrs score was significantly (p=0,001). With placebo not improves outcome NIHSS score (p=0,028) and mrs score (p=0,036). Conclusions: This study suggested that aspirin, cilostazol and clopidogrel improved functional outcome with improved functional outcome more significant with aspirin following with clopidogrel and cilostazol. Key Words: aspirin, cilostazol, clopidogrel, outcome, ischemic stroke