BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Hidup sehat merupakan hal yang penting bagi kebanyakan orang agar dapat mencapai harapan hidup lebih panjang. Selama lebih dari beberapa dekade, konsep kualitas hidup mendapat banyak perhatian dalam ilmu biomedis. Penelitian terkait kualitas hidup terhadap pasien penyakit jantung bawaan (PJB) sudah dimulai sejak 40 tahun yang lalu dan semakin meningkat akhir-akhir ini. Hingga saat ini publikasi penelitian kualitas hidup pada PJB di 35 negara mencapai lebih dari 230 penelitian. Namun dari banyak penilaian kritis menunjukkan bahwa sebagian besar penelitian tersebut mempunyai kekurangan konsep substansial dan metodologi sehingga menghasilkan hasil yang tidak konsisten (Apers et al., 2016). Mayoritas studi dilakukan untuk meneliti patogenesis, patofisiologi, epidemiologi, karakteristik klinis, diagnostik, prognosis, dan terapi medis hipertensi arteri pulmonal (HAP). Belum ada penyembuhan HAP, terapi yang tersedia saat ini hanya untuk mengurangi gejala, meningkatkan health related quality of life (HRQoL), dan menunda progresivitas penyakit, sehingga pada akhirnya dapat menurunkan beban penyakit (Gu et al., 2016). Parameter obyektif untuk menilai derajat keparahan penyakit telah banyak digunakan untuk memprediksi keluaran HAP. Namun hanya sedikit data yang menunjukkan peran potensial dari luaran berdasarkan laporan pasien (patient-reported outcomes/pro) dalam menentukan prognosis HAP. Luaran berdasarkan laporan pasien merupakan pengukuran kesehatan pasien yang langsung dinilai oleh pasien sendiri berupa penilaian HRQoL, yaitu efek fungsional suatu penyakit dan konsekuensi terapi yang dirasakan pasien (Mathai et al., 2015). Hipertensi arteri pulmonal merupakan komplikasi PJB yang sering ditemukan, kebanyakan terjadi pada pasien dengan pirau jantung kongenital. Pirau kiri ke kanan yang 1
tidak dikoreksi akan meningkatkan tekanan pulmonal sehingga terjadi perubahan bentuk (remodelling) dan disfungsi vaskular, akibatnya terjadi peningkatan progresif resistensi vaskular pulmonal dan meningkatkan tekanan jantung kanan (D Alto dan Mahadevan, 2012). Hipertensi arteri pulmonal dapat berkembang pada tahap mana pun dari PJB, dan ketika pasien mengalami HAP akan berpengaruh terhadap kualitas hidup, kapasitas latihan, morbiditas, dan mortalitas (Dimopoulos et al., 2014). Lebih dari dua dekade yang lalu, rerata kelangsungan hidup HAP yang tidak diterapi sekitar 2,8 tahun setelah terdiagnosis (Roman et al., 2013). Lowe et al. (2011) menyebutkan bahwa HAP pada dewasa dengan PJB berhubungan dengan peningkatan resiko kematian dengan semua penyebab lebih dari 2 kali lipat dan morbiditas lebih dari 3 kali lipat dibandingkan PJB tanpa HAP. Berdasarkan registri STUDI Pulmonary Artery Hypertension (PAH) pada pasien Atrial Septal Defect (ASD) di RSUP Dr Sardjito Yogyakarta mulai Juli 2012 hingga Desember 2013 terdapat 123 pasien DSA dewasa dengan 74% diantaranya mengalami HAP, 43,1% diantaranya HAP berat. Usia rerata pasien DSA disertai HAP sekitar 39,5±13,3 tahun dan 90,9% dialami oleh pasien perempuan (Dinarti, 2017). Post (2013) menyebutkan HAP didapatkan pada 9-35% pasien defek septum atrium (DSA) sekundum, termasuk yang belum dan sudah dilakukan koreksi. Prediktor terjadinya HAP antara lain faktor usia, ukuran defek, defek yang belum dikoreksi, dan jenis kelamin wanita. Pasien dengan HAP-PJB mempunyai angka morbiditas dan mortalitas tinggi. Gejala yang dialami pasien HAP antara lain sesak nafas ketika beraktivitas, pusing, lelah, batuk, lemah, nyeri dada, berdebar, dan bengkak perifer. Gejala tersebut berdampak terhadap mobilitas fisik dan status emosional sehingga mempengaruhi HRQoL pasien HAP (Gu et al., 2016). Penilaian HRQoL merupakan parameter untuk menilai efektifitas terapi dan berhubungan dengan derajat keparahan, morbiditas, serta mortalitas penyakit kronis. Health related quality of life menunjukkan kepuasan seseorang dalam bagian hidup yang 2
dipengaruhi oleh status kesehatan seperti kapasitas fisik, kemampuan kognitif, hubungan kerja, emosional, dan spiritualitas. Hal ini bersifat subyektif, multidimensi, dan temporal. Oleh karena itu bagaimana menilai HRQoL secara akurat dan perangkat apa yang sesuai untuk menguji kemungkinan hubungan HRQoL dengan derajat keparahan serta prognosis penyakit, masih menjadi permasalahan dalam metodologi (Cicero et al., 2012). Beberapa terapi spesifik HAP dapat meningkatkan fungsi fisik dan HRQoL pasien HAP, antara lain bosentan, sildenafil, tadalafil, imatinib, epoprostenol, dan iloprost inhalasi. Manfaat terapi dapat diikuti dengan efek samping terkait terapi, aksi farmakologi obat, ketidaknyamanan pada pemberian beberapa obat melalui jalur intravena atau subkutan, serta kebutuhan pengawasan pengobatan yang sering. Hal tersebut mempunyai dampak negatif terhadap HRQoL dan kehidupan pasien sehari-hari (Gu et al., 2016). Sildenafil merupakan salah satu agen penghambat enzim fosfodiesterase tipe 5 (phosphodiesterase type 5/PDE-5) yang meningkatkan relaksasi pembuluh darah pulmonal melalui jalur cyclic guanosine monophosphate (cgmp). Inhibisi hidrolisis cgmp oleh sildenafil ini meningkatkan kadar cgmp sehingga diperoleh efek vasodilatasi, antiproliferatif, dan pro apoptotik yang dapat membalikkan proses perubahan bentuk arteri pulmonal. Golongan obat ini juga meningkatkan kontraktilitas ventrikel kanan secara langsung melalui jalur peningkatan kadar cgmp. Sejak tahun 2005 sildenafil telah disetujui sebagai terapi HAP oleh lembaga Food and Drug Administration (FDA) dan European Medicines Agency (EMEA) (Archer & Michelakis, 2009). Metaanalisis 4 studi yang menilai keamanan dan efikasi pemberian sildenafil selama 12 minggu untuk HAP menyimpulkan bahwa sildenafil dapat menurunkan perburukan klinis secara signifikan dibandingkan plasebo dan meningkatkan jarak tempuh uji jalan 6 menit, kelas fungsional WHO, parameter hemodinamik, dan HRQoL (Wang et al., 2014). Perbaikan HRQoL telah dilaporkan pada pasien HAP dengan terapi spesifik tersebut, namun 3
tidak konsisten pada semua penelitian, termasuk pada penggunaan kuesioner yang berbeda dalam satu penelitian (Cicero et al., 2012). Studi observasional prospektif multisenter di Belanda pada Januari 2005 Mei 2013 menyebutkan bahwa penurunan kualitas hidup yang diukur dengan komponen fisik kuesioner short form health survey 36 (SF36) setelah inisiasi terapi spesifik HAP pada pasien HAP-PJB merupakan prediktor kematian (Blok et al., 2015). Pengukuran HRQoL dilakukan dengan menggunakan perangkat kuesioner generik (non-disease-spesific) dan spesifik. Beberapa penelitian terkait penurunan HRQoL pada pasien HAP telah dilakukan, namun belum ada konsensus instrumen mana yang paling tepat untuk digunakan. Salah satu kuesioner generik untuk mengukur HRQoL adalah EuroQol- Five Dimensions (EQ-5D) yang meliputi penilaian multidimensi untuk mengukur kesehatan secara umum dan memiliki skor kegunaan berbasis kebutuhan yang dapat digunakan dalam analisis ekonomi (Tyrka et al., 2014). Thompson et al. (2001) melakukan studi untuk mengevaluasi konsep validitas EQ-5D dan EQ-VAS (EuroQol-Visual Analogue Scale) pada pasien HAP primer dan sekunder. Dari studi ini dinyatakan bahwa EQ-5D valid untuk mengukur HRQoL pasien HAP yang dapat diaplikasikan untuk menilai self-rated HRQoL dan juga untuk menghasilkan bobot nilai kegunaan guna kepentingan studi cost-utility. Di Indonesia telah dilakukan penelitian validasi dan uji reliabilitas EQ-5D versi Indonesia pada populasi pasien hipertensi dengan hasil disebutkan bahwa instrumen kuesioner tersebut valid dan reliabel (Sari et al., 2015). Pada penelitian ini digunakan kuesioner generik EQ-5D 3 levels (EQ-5D-3L) dikarenakan kuesioner ini sudah divalidasi pada penelitian sebelumnya dan belum tersedia kuesioner spesifik penyakit HAP yang telah divalidasi pada populasi Indonesia. Uji validasi dan reliabilitas kuesioner spesifik penyakit HAP (sebagai contoh kuesioner CAMPHOR) diperlukan waktu dan pembiayaan yang cukup tinggi sehingga tidak dipilih sebagai instrumen penelitian pada studi ini. 4
I.2. Masalah Penelitian Hipertensi arteri pulmonal merupakan penyakit kronis yang mempengaruhi seluruh aspek kehidupan sehari-hari pasien yang mengganggu HRQoL termasuk aktivitas fisik, kesehatan umum, emosional, dan hubungan sosial. Parameter obyektif untuk menilai derajat keparahan penyakit telah banyak digunakan untuk memprediksi luaran HAP, namun hanya sedikit data yang menunjukkan peran potensial dari luaran berdasarkan laporan pasien dalam menentukan prognosis HAP. Secara umum, terapi spesifik HAP dapat meningkatkan HRQoL secara signifikan pada populasi HAP idiopatik, HAP terkait penyakit jaringan konektif, dan PJB dengan pirau yang sudah dikoreksi. Berdasarkan studi-studi sebelumnya respon tersebut masih bervariasi, relevansi klinis terhadap perubahan ini masih belum diketahui, dan masih terdapat keterbatasan data terkait signifikansi prognostik HRQoL pada HAP. Oleh karena itu masih diperlukan penelitian yang mendukung hasil penelitian sebelumnya khususnya pada populasi pasien HAP dengan DSA yang belum dikoreksi. I.3. Pertanyaan penelitian Apakah terdapat perbedaan HRQoL pasien HAP akibat DSA sekundum dewasa yang belum dikoreksi antara sebelum dan sesudah terapi sildenafil? I.4. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan HRQoL pasien HAP akibat DSA sekundum dewasa yang belum dikoreksi antara sebelum dan sesudah terapi sildenafil. I.5. Manfaat Penelitian 1. Penelitian ini bermanfaat bagi peneliti untuk dapat menganalisis tentang perbedaan HRQoL pasien HAP akibat DSA sekundum dewasa yang belum dikoreksi antara sebelum dan sesudah terapi sildenafil. 5
2. Manfaat bagi pasien HAP akibat DSA sekundum dewasa yang belum dikoreksi yaitu dapat menjalani terapi spesifik HAP ini untuk meningkatkan HRQoL dengan mengevaluasi perubahan skor EQ-5D-3L. 3. Manfaat bagi ilmu pengetahuan yaitu dapat memberikan tambahan bukti ilmiah tentang perbedaan HRQoL pasien HAP akibat DSA sekundum dewasa yang belum dikoreksi antara sebelum dan sesudah terapi sildenafil. I.6. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian HRQoL pada pasien HAP dengan terapi spesifik adalah sebagai berikut : Tabel 1. Keaslian Penelitian Nama No Peneliti/Judul Penelitian 1 Pepke-Zaba et al., 2008/ Sildenafil Improves Health- Related Quality of Life in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Besar Sampel dan Dosis Terapi Spesifik - 277 pasien HAP (idiopatik 124 pasien, terkait penyakit jaringan penghubung 61 pasien, PJB pirau terkoreksi 15 pasien) - Placebo-controlled study, tersamar ganda - Kelompok plasebo dan kelompok sildenafil (3x20 mg, 3x40 mg, 3x80 mg) Variabel yang Diteliti SF36 EQ-5D - 6MWD (6 minutes walk distance) dilakukan 3 kali : sebelum terapi, 12 minggu setelah terapi, dan 24 minggu setelah terapi Hasil Penelitian Dibandingkan kelompok plasebo, pada kelompok sildenafil didapatkan : kapasitas latihan - Perbaikan di semua dimensi SF36 status kesehatan dan indeks utilitas EQ- 5D 2 Sastry et al., 2004/ Clinical Efficacy of Sildenafil in Primary Pulmonary Hypertension - 22 pasien hipertensi pulmonal primer NYHA (New York Heart Association) II - Uji acak tersamar ganda,cross-over - Kelompok placebofirst (12 pasien) dan kelompok sildenafilfirst (10 pasien) - Dosis sildenafil 3x25 mg, 3x50 mg, 3x100 mg - Waktu latihan dengan uji latih jantung protokol Naughton - Tekanan sistolik arteri pulmonal dan curah jantung diukur dengan Doppler ekokardiografi - Kualitas hidup dengan kuesioner gagal jantung waktu latihan 44% (475 ± 168 detik menjadi 686 ± 224 detik) - Penurunan tekanan sistolik arteri pulmonal tidak signifikan (105.23 ± 17.82 mmhg menjadi 98.5 ± 24.38 mmhg) indeks kardiak (2.8 ± 0.9 L/m 2 menjadi 6
3 Tay et al., 2011/ Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger Syndrome with oral sildenafil therapy 4 Cicero et al., 2012/Lack of Tight Association Between Quality of Life and Exercise Capacity in Pulmonary Arterial Hypertension - Digoksin, diuretik, dan antikoagulan digunakan sesuai indikasi klinis - 12 pasien sindrom Eisenmenger NYHA III - Uji prospektif, non randomized - Dosis sildenafil 3x20 mg - 34 pasien HAP (10 pasien idiopatik HAP, 2 pasien HAP herediter, 22 pasien HAP terkait PJB yang tidak dikoreksi) dalam terapi spesifik (bosentan dan atau sildenafil), kelas fungsional II-III - Dosis sildenafil 3x 20-80 mg (30 pasien), bosentan 2x125 mg (1 pasien), kombinasi sildenafil dan bosentan (3 pasien) dilakukan 3 kali pengukuran : sebelum terapi, 6 minggu pertama, 6 minggu kedua kuesioner spesifik HAP (CAMPHOR/ Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review) - Ekokardiografi - 6MWD dilakukan 2 kali : sebelum terapi, 3 bulan setelah terapi SF36-6MWD - SpO2 (saturasi oksigen) dilakukan 5 kali : awal studi, 3 bulan, 6 bulan, 9 bulan, dan 12 bulan setelah terapi 3.45 ± 1.1 L/m 2 ) signifikan kualitas hidup pada komponen dyspnea dan fatigue signifikan HRQoL dengan skor CAMPHOR (27.6±10.5 to 15.8±10.4) kelas fungsional menjadi NYHA II 6MWD (347.3±80.7 m menjadi 392.5 ± 82.0 m). - Skor SF36 stabil (kesehatan fisik selalu lebih buruk daripada kesehatan mental) - Tidak didapatkan perubahan 6MWD, kelas fungsional, dan SpO2 5 Wong et al., 2007/Oral sildenafil therapy improves healthrelated quality of life and functional status in pulmonary arterial hypertension - 19 pasien HAP (idiopatik (9), penyakit jaringan penghubung (2), PJB dengan pirau (8)). - Studi potong lintang - Dosis sildenafil 3x25 mg, 3x50 mg - Kelas fungsional WHO - Indeks dyspnea BORG - 6MWD - Tekanan sistolik arteri pulmonal dan indeks kardiak diukur dengan Doppler kapasitas fungsional pada 79% pasien 6MWD (299±118m menjadi 360 ±127m) - Penurunan signifikan pada kelas fungsional WHO 7
ekokardiografi SF36 dilakukan 2 kali : awal studi, 3 bulan setelah terapi - Penurunan indeks dyspnea BORG dari 2.3 ± 3.0 menjadi 1.2 ± 2.0 - Penurunan tidak signifikan pada tekanan sistolik arteri pulmonal (104 ± 26 mmhg menjadi 100 ± 27mmHg) dan indeks kardiak (2.7 ± 1.1 menjadi 2.9 ± 0.9 L/min/m 2 ) signifikan HRQoL pada dimensi fungsi fisik dan sosial serta kesehatan secara umum. - Kecenderungan peningkatan HRQoL terkait kesehatan fisik, emosional, dan tingkat energi. 8