CHECK LIST DOKUMEN REGISTRASI OBAT BARU I. INFORMASI PRODUK Nama Obat : Bentuk sediaan & Kekuatan : Zat aktif : Kemasan : Pendaftar : Produsen : Kategori registrasi : II. DOKUMEN YANG DISERAHKAN No. Parameter A. KELENGKAPAN DOKUMEN ADMINISTRATIF 1. Surat pengantar 2. Formulir registrasi 3. Surat penyataan pendaftar 4. Sertifikat dan dokumen administratif (sesuai dengan status produksi: obat lokal, kontrak, lisensi, ekspor atau impor) Obat produksi lokal a. Ijin Industri farmasi b. Sertifikat CPOB sesuai dengan bentuk sediaan yang diajukan Obat kontrak a. Ijin industri farmasi pendaftar/pemberi kontrak b. Ijin fndustri farmasi penerima kontrak c. Perjanjian kontrak d. Sertifikat CPOB industri farmasi pendaftar/pemberi kontrak e. Sertifikat CPOB Industri farmasi penerima kontrak sesuai dengan bentuk sediaan yang diajukan Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 1 dari 16
No. Parameter f. Untuk obat kontrak dengan spesifikasi, formula, sumber bahan baku, proses dan tempat produksi serta jenis kemasan sama dengan obat yang dimiliki oleh penerima kontrak harus dilengkapi dengan surat pernyataan bermaterai yang ditandatangani pemberi dan penerima kontrak Obat lisensi a. Ijin industri farmasi penerima lisensi b. Sertifikat CPOB industri farmasi penerima lisensi sesuai dengan bentuk sediaan yang diajukan c. Perjanjian Lisensi Obat Khusus Ekspor a. Ijin Industri farmasi b. Sertifikat CPOB sesuai bentuk sediaan yang diajukan c. Persetujuan tertulis dari negara tujuan yang disahkan oleh instansi berwenang di negara tujuan ekspor untuk obat yang tidak diijinkan beredar di Indonesia d. Proforma invoice untuk obat yang tidak beredar di Indonesia Obat Impor a. Ijin Industri farmasi b. Surat Penunjukan dari industri farmasi atau pemilik obat di luar negeri c. Certificate of Pharmaceutical Product dari negara produsen dan/atau negara dimana diterbitkan sertifikat pelulusan bets (Lampiran V) kecuali obat baru yang belum beredar atau sedang dalam proses registrasi di negara produsen d. Site master file industri farmasi di luar negeri, yang belum mempunyai obat dengan persyaratan sama yang disetujui beredar di Indonesia e. Sertifikat CPOB dari produsen di luar negeri (kecuali sudah tercakup dalam dokumen lain) f. Inspeksi terakhir produsen dari instansi berwenang setempat 5 Salinan Hasil Pra Registrasi (HPR) 6 Bukti pembayaran 7 Dokumen terkait paten a. Surat pernyataan terkait paten Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 2 dari 16
No. Parameter b. Hasil penelusuran paten dari DitJen HKI c. Pengkajian terkait paten (self assessment) 8 Dokumen lain B. INFORMASI OBAT DAN DESAIN 1 Informasi Obat a. Ringkasan karakteristik obat b. Brosur c. Informasi obat untuk pasien 2 Penandaan pada kemasan (terkecuali untuk penambahan indikasi dan posologi baru) a. Penandaan bungkus luar b. Etiket c. Blister/Strips d. Ampul/vial e. Catch cover/amplop f. Mock Up C. KELENGKAPAN DOKUMEN MUTU S. ZAT AKTIF S1 Drug Master File (DMF) untuk obat yang didaftarkan oleh inovator Informasi Umum S1.1 Tata Nama - International non proprietary name (INN) - Nama farmakope - Nomor registrasi dari Chemical Abstract Service (CAS) - Kode laboratorium (jika ada) - Nama kimia S1.2 Rumus Kimia Zat aktif baru : - Rumus bangun, termasuk stereokimia relative dan absolut, rumus molekul dan bobot molekul relatif. S1.3 Sifat-sifat umum - Sifat-sifat fisikokimia atau sifat-sifat lain yang relevan dari zat aktif termasuk aktifitas biologik untuk Bioteknologi S2 Proses Produksi dan Sumber Zat Aktif Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 3 dari 16
No. Parameter S2.1 Produsen - Nama dan alamat lengkap termasuk kota dan negara produsen zat aktif S2.2 Uraian Proses Pembuatan dan Kontrol terhadap Proses Uraian proses pembuatan zat aktif yang mencakup proses pembuatan dan kontrol terhadap proses: Zat aktif baru: - Alur proses sintesa zat aktif diberikan secara skematis. - Uraian tahapan dari proses pembuatan zat aktif diberikan secara lengkap termasuk kontrol terhadap proses. - Uraian proses alternatif harus diuraikan seperti pada proses primer. Tahapan proses harus diidentifikasi dan dijustifikasi S2.3 Kontrol terhadap bahan - Bahan-bahan yang digunakan pada pembuatan zat aktif harus dicantumkan sesuai tahapannya, termasuk informasi kualitas dan kontrol. - Harus dicantumkan informasi yang menunjukkan bahwa bahan-bahan tersebut memenuhi standar untuk penggunaannya, jika relevan. - Bahan bersumber biologi harus mencantumkan informasi sumber, produsen dan karakterisasi. S2.4 Kontrol terhadap tahapan kritis dan intermediate - Tahapan kritis Data pengujian dan kriteria penerimaan, serta dilengkapi dengan justifikasi untuk meyakinkan bahwa proses pembuatan tersebut terkontrol - Senyawa Antara Spesifikasi dan prosedur analisa, jika ada, untuk intermediates yang diperoleh selama proses S2.5 Validasi proses dan/atau Laporan - Studi validasi proses atau laporan untuk proses aseptik dan sterilisasi. Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 4 dari 16
No. Parameter S2.6 Pengembangan proses pembuatan Zat aktif baru : - Uraian dan justifikasi terhadap perubahan yang dilakukan pada proses pembuatan dan/atau tempat produksi zat aktif S3 Karakterisasi S3.1 Elusidasi dari struktur dan Karakterisasi Zat aktif baru : - Konfirmasi struktur berdasarkan rute sistesa dan analisa spektrum S3.2 Pengotor Informasi pengotor S4 Kontrol terhadap zat aktif S4.1 Spesifikasi Informasi rinci spesifikasi, pengujian, dan kriteria penerimaan zat aktif. S4.2 Prosedur analisa Prosedur analisa yang digunakan untuk pengujian zat aktif harus rinci sehingga dapat digunakan oleh laboratorium lain untuk pengujian yang reproducible. S4.3 Validasi Prosedur Analisa Informasi lengkap hasil validasi prosedur analisa zat aktif. S4.4 Analisa Bets Uraian analisa dan hasil analisa bets (termasuk Certificate of Analysis zat aktif). S4.5 Justifikasi spesifikasi Justifikasi spesifikasi zat aktif. S5 S6 Baku Pembanding Informasi mutu baku pembanding atau bahan baku yang digunakan untuk pengujian zat aktif. Sistem Kemasan Informasi sistem kemasan yang digunakan, termasuk identitas komponen kemasan primer dan spesfikasinya. Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 5 dari 16
No. Parameter S7 Stabilitas - Ringkasan Stabilitas dan Kesimpulan Ringkasan jenis studi yang dilakukan, protokol dan hasil studi. Ringkasan harus mencakup hasil studi, contohnya hasil forced-degradation dan stress condition, termasuk kesimpulan kondisi penyimpanan dan retest date atau shelf-life. - Protokol Stabilitas Paska pemasaran dan Komitmen Stabilitas - Data Stabilitas Hasil uji stabilitas (contohnya, hasil studi forced degradation dan stress conditions) harus dicantumkan dalam format yang sesuai seperti pada tabel, grafik, atau narasi termasuk informasi prosedur analisa yang digunakan untuk menghasilkan data dan validasi dari prosedur tersebut P. OBAT P1 P2 Deskripsi dan Komposisi Uraian dan komposisi obat jadi harus dicantumkan, seperti: - Bentuk sediaan; - Komposisi lengkap, jumlah masing-masing zat dalam satu bets produksi (termasuk overage, bila ada), fungsi masing-masing zat dan acuan yang digunakan (contohnya monografi farmakope atau spesifikasi dari produsen); - Uraian cara rekonstitusi; dan - Tipe kemasan yang digunakan dan pelarut rekonstitusi, jika ada. Pengembangan farmasetika P2.1 Informasi Studi Pengembangan Memberikan informasi dan data hasil studi pengembangan yang dilakukan untuk memastikan bahwa bentuk sediaan, formulasi, proses pembuatan, sistem kemasan, atribut mikrobiologi dan cara pemberian sesuai dengan tujuan penggunaan obat yang didaftarkan Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 6 dari 16
No. Parameter P2.2 Komponen Obat Jadi P2.2.1 Zat Aktif Zat aktif baru - Justifikasi kompatibiltas zat aktif dengan zat tambahan dan karakteristik fisikokimia (contohnya kadar air, kelarutan, distribusi ukuran partikel, polimorf atau bentuk padat) yang mempengaruhi zat aktif harus dijelaskan. - Untuk sediaan kombinasi, justifikasi kompatibilitas zat aktif dengan zat aktif lainnya harus dijelaskan. P2.2.2 Zat tambahan Justifikasi pemilihan zat tambahan, konsentrasi dan karakteristik yang mempengaruhi tampilan obat jadi, harus dijelaskan sesuai dengan fungsinya masingmasing. P2.3 Obat P2.3.1 Pengembangan formula Ringkasan pengembangan formula obat harus dicantumkan dengan mempertimbangkan cara pemberian obat sesuai dengan tujuan penggunaannya. Perbedaan antara formulasi klinik dan formulasi (contohnya komposisi) seperti disebutkan pada butir P1 dan P2 harus dijelaskan. Hasil studi terbanding in vitro (contohnya disolusi) dan in vivo (contohnya bioekivalensi) harus dijelaskan bila diperlukan. P2.3.2 Overages Overages dalam formulasi yang dicantumkan pada butir P1 harus dijelaskan. P2.3.3 Sifat Fisikokimia dan Biologi Parameter obat yang relevan seperti ph, ikatan ion, disolusi, redispersi, rekonstitusi, distribusi ukuran partikel, agregasi, polimorfism, sifat alir, aktivitas biologi atau potensi dan aktivitas imunologi harus dicantumkan. Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 7 dari 16
No. Parameter P2.4 Pengembangan Proses Pembuatan - Pemilihan dan optimalisasi proses pembuatan yang tercantum dalam butir P 3.2 terutama pada tahap kritis harus dijelaskan. Metoda sterilisasi yang relevan harus dijelaskan. - Perbedaan antara proses pembuatan bets obat yang digunakan untuk uji klinik pivotal dan yang disebutkan pada butir P 3.2 yang dapat mempengaruhi tampilan obat perlu dicantumkan P2.5 Sistem Kemasan Kesesuaian sistem kemasan yang digunakan untuk penyimpanan, transportasi (pengiriman) dan penggunaan obat. P2.6 Atribut Mikrobiologi Bila perlu, atribut mikrobiologi dari sediaan harus dicantumkan termasuk rasionalitas tidak dilakukannya pengujian batas mikrobial untuk sediaan non steril, serta pemilihan dan efektifitas pengawet dalam obat. Untuk sediaan steril integritas sistem kemasan dalam mencegah kontaminasi miroba harus dicantumkan P2.7 Kompatibilitas Kompatibilitas obat atau rekonstitusi pelarut atau kemasan atau alat bantu khusus harus dicantumkan untuk menunjang informasi yang sesuai pada penandaan. P3 Proses produksi P3.1 Formula Bets Formula harus mencantumkan nama dan jumlah semua zat aktif dan zat tambahan yang digunakan termasuk zat yang hilang selama proses pembuatan P3.2 Proses Pembuatan dan Kontrol Proses - Diagram alur pembuatan harus dicantumkan tahap demi tahap. - Tahapan kritis pada proses control, uji intermediate atau control obat jadi harus diidentifikasi Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 8 dari 16
No. Parameter P3.3 Kontrol terhadap Tahapan Kritis dan Produk Antara - Tahapan kritis Pengujian dan criteria penerimaan (dengan justifikasi termasuk data percobaan) yang dilakukan pada tahapan kritis proses pembuatan seperti pada bagian P3.3, untuk meyakinkan bahwa proses tersebut terkontrol. - Produk Antara Informasi mutu dan control intermediates yang diperoleh selama proses P3.4 Validasi Proses dan/atau Laporan Uraian, dokumentasi, dan hasil studi validasi dari tahapan kritis atau assays kritis yang dilakukan pada proses pembuatan harus diserahkan (Contohnya, validasi proses sterilisasi atau proses aseptik atau pengisian). Komitmen Proses Validasi Protokol validasi proses post-approval dan komitmen stabilitas. P4 Kontrol terhadap zat tambahan P4.1 Spesifikasi Spesifikasi zat tambahan yang digunakan. P4.2 Prosedur analisa Prosedur analisa yang digunakan pada pengujian zat tambahan. P4.3 Zat Tambahan bersumber Hewan dan Manusia Untuk zat tambahan bersumber hewan dan manusia, harus ada informasi zat adventitious (contohnya, sumber, spesifikasi, uraian uji yang dilakukan, data keamanan virus). P4.4 Zat Tambahan Baru Untuk zat tambahan yang digunakan pertama kali pada obat atau dengan cara pemberian baru, informasi lengkap meliputi pembuatan, karakterisasi dan control, dengan cross reference untuk menunjang data keamanan (nonklinik atau klinik) P5 Kontrol terhadap Obat P5.1 Spesifikasi Spesifikasi obat Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 9 dari 16
No. Parameter P5.2 Prosedur Analisa Prosedur analisa yang digunakan untuk pengujian obat. P5.3 Validasi Prosedur Analisa Informasi validasi analisa termasuk data percobaan untuk prosedur analisa yang digunakan pada pengujian obat P5.4 Analisis Bets Uraian analisa dan hasil analisa bets (termasuk Certificate of Analysis obat) P5.5 Karakterisasi Pengotor Informasi karakterisasi pengotor P5.6 Justifikasi Spesifikasi Justifikasi spesifikasi obat P6 P7 Baku pembanding Persyaratan: Informasi mutu dan tabel baku pembanding atau bahan yang digunakan untuk pengujian obat. Sistem Kemasan Uraian sistem kemasan, termasuk identitas komponen kemasan primer dan sekunder dan spesifikasinya. P8 Stabilitas Bukti yang menunjukkan kestabilan obat dan memenuhi spesifikasi sesuai shelf-life yang diajukan, menunjukkan tidak ada dekomposisi obat yang bersifat toksik selama periode pengamatan. Ringkasan Stabilitas dan Kesimpulan Zat aktif baru: - Semua kriteria yang mengikuti Pedoman ICH dapat diterima kecuali kondisi penyimpanan yang sebenarnya harus pada 30 0 C, 75% RH. Harus dipertimbangkan pengaruh kelembaban terhadap kemasan Protokol Stabilitas Paska Pemasaran dan Komitmen Stabilitas - Protokol Stabilitas Paska Pemasaran dan Komitmen Stabilitas. Data Stabilitas - Hasil uji stabilitas harus disajikan dalam format yang sesuai (contohnya, tabel, grafik, narasi) termasuk informasi prosedur analisa yang digunakan untuk menghasilkan data dan validasi dari prosedur tersebut Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 10 dari 16
No. Parameter P9 Bukti Ekivalensi - In Vitro Studi disolusi terbanding - In Vivo Studi bioekivalensi D. KELENGKAPAN DOKUMEN NON KLINIK Daftar Isi Bagian III Sub Bagian A. Telaahan Non-Klinik 1 Telaahan strategi Uji Non-klinik 2 Farmakologi 3 Farmakokinetik 4 Toksikologi 5 Keterkaitan Telaahan dan Kesimpulan 6 Daftar Pustaka Sub Bagian B. Ringkasan dan Matriks Non-Klinik 1 Ringkasan Non klinik 1.1 Farmakologi 1.1.1 Farmokodinamik primer 1.1.2 Farmakodinamik sekunder 1.1.3 Farmakologi keamanan 1.1.4 Farmakodinamik interaksi obat 1.2 Farmakokinetik 1.2.1 Absorpsi 1.2.2 Distribusi 1.2.3 Metabolisme (perbandingan inter- spesies) 1.2.4 Ekskresi 1.2.5 Farmakokinetik interaksi obat (non klinik) 1.2.6 Studi farmakokinetik lain 1.3 Toksikologi 1.3.1 Toksisitas dosis tunggal 1.3.2 Toksisitas dosis berulang 1.3.3 Genotoksisitas Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 11 dari 16
No. Parameter 1.3.4 Karsinogenisitas 1.3.5 Toksisitas sistem reproduksi dan perkembangan 1.3.5.1 Fertilitas dan perkembangan embrio awal 1.3.5.2 Perkembangan Embrio-fetus 1.3.5.3 Perkembangan sebelum dan setelah kelahiran termasuk fungsi maternal 1.3.6 Toleransi lokal 1.3.7 Studi toksisitas lain, jika tersedia 2 Ringkasan matrik Non klinik Sub Bagian C. Laporan Uji Non-Klinik (jika diperlukan) 1 Daftar Isi 2 Farmakologi 2.1 Farmakodinamik primer 2.2 Farmakodinamik sekunder 2.3 Farmakologi keamanan 2.4 Farmakodinamik interaksi obat 3 Farmakokinetik 3.1 Metoda analisa dan hasil validasi 3.2 Absorpsi 3.3 Distribusi 3.4 Metabolisme (perbandingan inter-spesies) 3.5 Eksresi 3.6 Farmakokinetik interaksi obat (non-klinik) 3.7 Studi farmakokinetik lain 4 Toksikologi 4.1 Toksisitas dosis tunggal 4.2 Toksisitas dosis berulang 4.3 Genotoksisitas 4.3.1 In vitro 4.3.2 In vivo 4.4 Carcinogenisitas 4.4.1 Studi jangka panjang Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 12 dari 16
No. Parameter 4.4.2 Studi jangka pendek dan menengah 4.4.3 Studi lainnya 4.5 Toksisitas reproduksi dan perkembangan 4.5.1 Fertilitas dan perkembangan embrio awal 4.5.2 Perkembangan Embrio-fetus 4.5.3 Perkembangan sebelum dan setelah kelahiran termasuk fungsi maternal 4.5.4 Studi pada anak hewan (juvenile animals) yang diberikan obat 4.6 Toleransi lokal 4.7 Studi toksisitas lain, jika tersedia 4.7.1 Antigenisitas 4.7.2 Immunotoksisitas 4.7.3 Katergantungan 4.7.4 Metabolit 4.7.5 Cemaran 4.7.6 Lainnya Sub Bagian D. Daftar Referensi E. KELENGKAPAN DOKUMEN KLINIK Daftar Isi Bagian IV Sub Bagian A. Telaahan Klinik 1 Alasan Pengembangan Produk 2 Telaahan Biofarmasetik 3 Telaahan Farmakologi Klinik 4 Telaahan Efikasi 5 Telaahan Keamanan 6 Kesimpulan mengenai Manfaat dan Resiko Sub Bagian B. Ringkasan Klinik 1 Ringkasan Studi Biofarmasetik dan Metode Analisa terkait 1.1 Latar belakang dan telaahan 1.2 Ringkasan hasil tiap-tiap studi 1.3 Perbandingan dan Analisa terhadap hasil tiap-tiap studi Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 13 dari 16
No. Parameter 2 Ringkasan Studi Farmakologi Klinik 2.1 Latar belakang dan telaahan 2.2 Ringkasan hasil tiap-tiap studi 2.3 Perbandingan dan Analisa terhadap hasil tiap-tiap studi 2.4 Studi khusus 3 Ringkasan Efikasi Klinik 3.1 Latar belakang dan telaahan efikasi klinik 3.2 Ringkasan hasil tiap-tiap studi 3.3 Perbandingan dan Analisa terhadap hasil tiap-tiap studi 3.3.1 Studi terhadap populasi 3.3.2 Perbandingan hasil efikasi pada seluruh studi 3.3.3 Perbandingan hasil pada sub-populasi 3.4 Analisa terhadap informasi klinik yang relevan terhadap dosis yang direkomendasikan 3.5 Penentuan Efek Efikasi dan/atau Toleransi 4 Ringkasan Keamanan Klinik 4.1 Paparan obat 4.1.1 Rencana evaluasi keamanan menyeluruh dan ringkasan tiap-tiap studi keamanan 4.1.2 Paparan obat secara menyeluruh 4.1.3 Demografik dan karakteristik lain dari studi populasi 4.2 Efek samping 4.2.1 Analisa terhadap efek samping 4.2.2 Narasi 4.2.1.1 Efek samping yang umum terjadi 4.2.1.2 Kematian 4.2.1.3 Efek samping lain yang serius 4.2.1.4 Efek samping lain yang signifikan 4.2.1.5 Analisa efek samping berdasarkan system organ atau gejala 4.3 Evaluasi terhadap hasil laboratorium klinik 4.4 Tanda-tanda vital, temuan fisik, dan pengamatan lain terkait keamanan Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 14 dari 16
No. Parameter 4.5 Keamanan pada kelompok dan keadaan khusus 4.5.1 Kelompok pasien 4.5.2 Interaksi obat 4.5.3 Penggunaan pada kehamilan dan menyusui 4.5.4 Overdosis 4.5.5 Penyalahgunaan obat 4.5.6 Penghentian obat dan efek rebound 4.5.7 Pengaruh pada kemampuan mengemudi atau menjalankan peralatan mesin atau kegagalan pada kemampuan mental 4.6 Data paska pemasaran 5 Sinopsis tiap-tiap studi Sub Bagian C. Daftar Uji Klinik Sub Bagian D. Laporan Uji Klinik 1 Daftar Isi 2 Daftar uji klinik 3 Laporan Uji Klinik 3.1 Laporan studi biofarmasetik 3.1.1 Laporan studi Bioavailabilitas (BA) 3.1.2 Laporan studi perbandingan BA dan BE 3.1.3 Laporan keterkaitan antara studi In vitro dan In vivo 3.1.4 Laporan Bioanalitikal dan Metode Analitik untuk studi pada Manusia 3.2 Laporan studi farmakokinetik yang menggunakan Biomaterial Manusia 3.2.1 Laporan studi terhadap ikatan protein plasma 3.2.2 Laporan studi terhadap metabolism hepatic dan interaksi obat 3.2.3 Laporan studi yang mengunakan biomaterial manusia 3.3 Laporan studi farmakokinetik (FK) pada manusia 3.3.1 Laporan studi FK dan toleransi awal pada subyek sehat Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 15 dari 16
No. Parameter 3.3.2 Laporan studi FK dan toleransi awal pada pasien 3.3.3 Laporan studi FK pada populasi 3.4 Laporan studi farmakodinamik (FD) pada manusia 3.4.1 Laporan studi FD dan FK/FD pada subyek sehat 3.4.2 Laporan studi FD dan FK/FD pada pasien 3.5 Laporan studi efikasi dan keamanan 3.5.1 Laporan studi klinik terkontrol terkait indikasi yang diajukan 3.5.2 Laporan studi klinik tanpa pembanding 3.5.3 Laporan hasil analisa terhadap data yang diperoleh lebih 3.5.4 Laporan analisa terhadap data yang diperoleh dari banyak studi, termasuk meta analisa dan Bridging Analyses 3.5.5 Laporan studi klinik lain 3.6 Laporan Paska Pemasaran 4 Formulir pelaporan kasus dan daftar tiap pasien (jika diperlukan) Sub Bagian E. Daftar Referensi Check List Registrasi Obat Baru Pebruari 2010 16 dari 16