UJI BIOEKIVALENSI TABLET METOKLOPRAMID BAHAN TAMBAHAN SARI TAPE DIBANDINGKAN DENGAN TABLET METOKLOPRAMID MEREK DAGANG PADA HEWAN KELINCI SECARA KCKT SKRIPSI OLEH: DESY SUSANTI NIM 081501007 PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012
UJI BIOEKIVALENSI TABLET METOKLOPRAMID BAHAN TAMBAHAN SARI TAPE DIBANDINGKAN DENGAN TABLET METOKLOPRAMID MEREK DAGANG PADA HEWAN KELINCI SECARA KCKT SKRIPSI Diajukan untuk Melengkapi Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatra Utara OLEH DESY SUSANTI NIM 081501007 PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2012
PENGESAHAN SKRIPSI UJI BIOEKIVALENSI TABLET METOKLOPRAMID BAHAN TAMBAHAN SARI TAPE DIBANDINGKAN DENGAN TABLET METOKLOPRAMID MEREK DAGANG PADA HEWAN KELINCI SECARA KCKT OLEH: DESY SUSANTI NIM 081501007 Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Pada Tanggal: Juli 2012 Pembimbing I, Panitia Penguji: Prof. Dr. Karsono, Apt. Prof. Dr. rer. Nat. Efendy D. P, S.U., Apt. NIP 195409091982011001 NIP 195306191983031001 Pembimbing II, Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP 195409091982011001 Prof. Dr. M.T. Simanjuntak, M.Sc., Apt. Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt. NIP 195212041980021001 NIP 195504241983031003 Drs. Rasmadin Muktar, M.S., Apt. NIP 194909101980031002 Medan, Juli 2012 Fakultas Farmasi Dekan, Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195311281983031002
KATA PENGANTAR Puji syukur penulis ucapkan kepada Allah SWT atas segala limpahan rahmat dan karunianya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penyusunan skripsi ini, serta shalawat dan salam kepada Nabi Muhammad SAW sebagai suri tauladan dalam kehidupan. Skripsi ini disusun untuk melengkapi salah satu syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi yang berjudul Uji Bioekivalensi Tablet Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape Dibandingkan dengan Tablet Metoklopramid Merek Dagang pada Hewan Kelinci Secara KCKT dapat diselesaikan dengan baik. Pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt., yang telah memberikan izin fasilitas sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan. Ucapan terimakasih juga kepada Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt., dan bapak Prof. Dr. M.T. Simanjuntak, M.Sc., Apt., selaku pembimbing yang telah memberikan waktu, bimbingan, kesabaran dan petunjuk serta saran-saran selama penelitian hingga selesainya skripsi ini. Ucapan terimakasih disampaikan kepada Bapak Prof. Dr. rer. nat. Efendy De Lux Putra, S.U., Apt., bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., dan bapak Drs. Rasmadin Mukhtar, M.S., Apt., selaku penguji yang telah memberi kritik dan saran demi kesempurnaan skripsi ini. Penulis juga tidak lupa mengucapkan terimakasih kepada Ayahanda Syarifudin Idris Caniago dan Ibunda Darmi Tanjung yang telah memberikan cinta
dan kasih sayang yang tidak ternilai dengan apapun, doa yang tulus serta pengorbanan baik materi maupun non-materi dan kakak tersayang Anita Tanjung dan adik tersayang Yuliana Sari serta seluruh keluarga yang slalu mendoakan dan memberikan semangat. Spesial untuk teman-teman, abang dan kakak angkatan 2008 dan 2007, terima kasih untuk perhatian, semangat, doa, dan kebersamaannya selama ini dan seluruh pihak yang telah ikut membantu penulis namun tidak tercantum namanya. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penulisan skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis menerima kritik dan saran demi kesempurnaah skripsi ini. Akhirnya, penulis berharap semoga skripsi ini dapat memberi manfaat bagi kita semua. Medan, Juli 2012 Penulis, Desy Susanti 081501007
UJI BIOEKIVALENSI TABLET METOKLOPRAMID BAHAN TAMBAHAN SARI TAPE DIBANDINGKAN DENGAN TABLET METOKLOPRAMID MEREK DAGANG PADA HEWAN KELINCI SECARA KCKT ABSTRAK Masalah ketersediaan hayati zat aktif suatu obat timbul sejak adanya ketidaksetaraan terapetik diantara sediaan bermerek dagang yang mengandung zat aktif yang sama dan dalam bentuk sediaan yang sama, serta diberikan dengan dosis yang sama. Metoklopramid adalah suatu obat yang berkhasiat antiemetik yang digunakan dalam klinis. Obat ini bekerja di sistem saraf pusat dan lambung, dan memblok reseptor dopamine di CTZ (Chemoreseptor Trigerzone). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui bioekivalensi dari tablet metoklopramid yang diformulasi dengan bahan tambahan sari tape dan metoklopramid merek dagang (Primperan ). Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode eksperimental di laboratorium menggunakan alat ukur kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) dengan mengukur kadar metoklopramid dalam plasma. Fase gerak yang digunakan untuk mengukur kadar metoklopramid dalam plasma kelinci adalah asam asetat glacial dalam air : metanol/asetonitril (60 : 40) dan laju alir 1 ml/menit. Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode Cross Over Design yang dianalisa dengan uji T menggunakan program SPSS. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sediaan tablet metoklopramid yang diformulasi dengan bahan tambahan sari tape memiliki = 1,868 mcg/ml, = 61,80 menit dan AUC = 1007,37 mcg/ml menit. Sedangkan untuk metoklopramid merek dagang (Primperan ) memiliki = 1,37 mcg/ml, = 74,57 menit dan AUC = 745,23 mcg/ml menit. Dari hasil ini diketahui bahwa metoklopramid bahan tambahan sari tape tidak bioekivalen dengan tablet metoklopramid merek dagang (Primperan ), di mana p < 0,05. Kata kunci: Tablet Metoklopramid HCl, Bioavailabilitas, Bahan Tambahan Sari Tape
BIOEQUIVALENCE TEST OF METOCLOPRAMIDE TABLET WITH ADDITIVES FERMENTED GLUTINOUS RICE EXTRACT COMPARED WITH BRAND METOCLOPRAMIDE ON RABBITS BY HPLC ABSTRACT Active matter bioavailability term of drugs began since existence of therapeutic un-equivalence between brand preparation containing the same active ingredient in the same preparation, and the same dose. Metoclopramide is an antiemetic drug which has been in clinical. It has actions both on the central nervous system and the gut, and exhibits the properties of a dopamine reseptor antagonist in CTZ (Chemoreseptor Trigerzone). Intention of this research was to know bioequivalence of metoclopramide tablet in rabbit and knew bioequivalence metoclopramid tablet of fermented glutinous rice extract and (Primperan ) brand metoclopramide. Research was done by using experimental method in laboratory applied HPLC (High Performance Liquid Chromatography) by determining metoclopramide in plasma. Mobile phase that used to measure plasma levels of metoclopramide is acetic acid glacial in water : MeOH/acetonitrile (60:40) and flow rate of 1 ml/min. The study was using Cross Over Design method and applied T-test analysis with SPSS. The result showed that metoclopramide of fermented glutinous rice extract had = 1.868 mcg/ml, = 61.80 min and AUC = 1007.37 mcg/ml.min. while primperan had = 1.37 mcg/ml, = 74.57 min and AUC = 745.23 mcg/ml.min. From the result known that metoclopramide of fermented glutinous rice extracts un-equivalence with (Primperan ) brand metoclopramide (p < 0.05). Key Word: Metoclopramide HCl tablet, Bioavailability, Fermented glutinous rice extract.
DAFTAR ISI Halaman JUDUL... HALAMAN PENGESAHAN... KATA PENGANTAR...... ABSTRAK... ABSTRACT... DAFTAR ISI... DAFTAR TABEL... DAFTAR GAMBAR... DAFTAR LAMPIRAN... i iii iv vi vii viii xi xii xiii BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Perumusan Masalah... 3 1.3 Hipotesis... 3 1.4 Tujuan Penelitian... 4 1.5 Manfaat Penelitian... 4 1.6 Kerangka Konsep Penelitian...... 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA...... 5 2.1 Metoklopramid HCl... 5 2.1.1 Tinjauan Umum... 5 2.1.2 Farmakologi... 6 2.1.3 Efek Samping dan Interaksi Obat... 6 2.2 Fase Biofarmasetik...... 6
2.2.1 Liberasi (Pelepasan)... 7 2.2.2 Disolusi (Pelarutan)...... 7 2.2.3 Absorpsi (Pelarutan)...... 7 2.3 Bioavailabilitas... 9 2.3.1 Faktor-faktor dalam Bioavailabilitas Obat... 10 2.3.2 Parameter-parameter Bioavailabilitas... 11 2.4 Bioekivalensi... 13 2.5 Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)...... 13 2.5.1 Prinsip KCKT...... 14 2.5.2 Jenis KCKT... 15 2.5.3 Fase Gerak...... 15 2.5.4 Fase Diam... 16 2.5.5 Elusi Gradien dan Isokratik... 16 2.5.6 Instrumen KCKT...... 17 2.5.6.1 Wadah Fase Gerak... 17 2.5.6.2 Pompa... 18 2.5.6.3 Tempat Injeksi Sampel...... 18 2.5.6.4 Kolom...... 18 2.5.6.5 Detektor... 19 BAB III METODE PENELITIAN... 20 3.1 Waktu dan Tempat Penelitian... 20 3.2 Alat-alat... 20 3.3 Bahan-bahan... 21 3.4 Pembuatan Larutan Baku... 21
3.5 Pembuatan Fase Gerak...... 21 3.6 Pencampuran Fase Gerak... 22 3.7 Penyiapan Alat KCKT... 22 3.8 Penentuan Perbandingan Fase Gerak dan Laju Alir... 22 3.9 Bahan-bahan yang digunakan pada formulasi tablat Metoklopramid bahan tambahan sari tape...... 23 3.10 Perlakuan Terhadap Hewan Percobaan......... 23 3.10.1 Hewan Percobaan...... 23 3.10.2 Penyiapan Plasma...... 23 3.10.3 Penetuan Kurva Kalibrasi...... 24 3.10.4 Penetapan Kadar Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape dan Metoklopramid Merek Dagang dalam Plasma Kelinci...... 24 3.11 Analisis Data... 25 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 27 4.1 Penentuan Kurva Kalibrasi Metoklopramid HCl... 28 4.2 Penentuan Kadar Metoklopramid HCl...... 29 4.3 Penentuan Parameter Bioavailabilitas...... 31 4.4 Analisis Data... 34 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN..... 37 5.1 Kesimpulan...... 37 5.2 Saran... 37 DAFTAR PUSTAKA...... 38 LAMPIRAN...... 40
DAFTAR TABEL Tabel Halaman 1. Pemberian Metoklopramid pada Kelinci Metode Cross over... 24 2. Penentuan Kurva Kalibrasi Metoklopramid dalam Plasma... 28 3. Nilai Konsentrasi Rata-rata ± Standart Deviasi Terhadap Waktu Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape (BTS) dan Primperan... 30 4. Nilai Rata-rata Parameter Ketersediaan Hayati ± SD... 32 5. Data Perhitungan Bioekivalensi Obat... 35 6. Data Statistik Pengujian Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape dan Primperan... 36
DAFTAR GAMBAR Gambar Halaman 1. Kerangka Konsep Penelitian... 4 2. Rumus Bangun Metoklopramid HCl...... 5 3. Instrumen Dasar KCKT...... 17 4. Kromatogram hasil penyuntikan larutan Metoklopramid BPFI dengan konsentrasi 100 mcg/ml dalam plasma, dengan fase gerak (a) Campuran 1% Asam asetat glasial dalam Air dan, (b) Campuran Asetonitril-methanol (3,7 : 1), dimana a : b = 60:40... 27 5. Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl dalam Plasma... 28 6. Nilai Kadar Rata-rata Terhadap Waktu Tablet Metoklopramid BTST (Bahan Tambahan Sari Tape) dan Primperan dalam Plasma Kelinci Jantan secara per Oral, masing masing n = 6 ekor... 31 7. Konsentrasi Maksimum (Cmaks) Tablet Metoklopramid BTST (Bahan Tambahan Sari Tape) dan Primperan dalam Plasma Kelinci... 32 8. Waktu Konsentrasi Mencapai Puncak (Tmaks) Tablet Metoklopramid BTST (Bahan Tambahan Sari Tape) dan Primperan dalam Plasma Kelinci... 33 9.Area Dibawah Kurva (AUC) Tablet Metoklopramid BTST (Bahan Tambahan Sari Tape) dan Primperan dalam Plasma Kelinci... 33
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran Halaman 1. Sertifikat Pengujian Metoklopramid HCl BP... 40 2. Hasil Orientasi Menentukan Perbandingan Fase Gerak dengan Menggunakan Alat KCKT... 41 3. Plasma yang Diperoleh Secara KCKT... 44 4. Perhitungan Persamaan Regresi dari Kurva Kalibrasi... 45 5. Pengambilan Plasma Untuk Kurva Kalibrasi Metoklopramid HCl... 47 6. Pembuatan Kurva Kalibrasi Metoklopramid HCl... 48 7. Perlakuan Pada Hewan Percobaan dengan Pemberian Tablet Metoklopramid HCl... 50 8. Kadar Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape (BTST) dalam Plasma Pada Kelinci Jantan Setiap Waktu Pengambilan... 51 9. Gambar Konsentrasi (c) vs Waktu (t) Metoklopramid BTST (Bahan Tambahan Sari Tape) Pada Plasma Kelinci, n=6... 52 10. Kadar Metoklopramid Merek Dagang (Primperan ) dalam Plasma Pada Kelinci Jantan Setiap Waktu Pengambilan... 53 11. Gambar Konsentrasi (c) vs Waktu (t) Metoklopramid Merek Dagang (Primperan ) Pada Plasma Kelinci, n=6... 54 12. Parameter Bioavailabilitas Tablet Metoklopramid (BTST) Bahan Tambahan Sari Tape pada 6 Kelinci Jantan dengan Dosis 10 mg... 55 13. Parameter Bioavailabilitas Tablet Metoklopramid Merek Dagang (Primperan ) pada 6 Kelinci Jantan dengan Dosis 10 mg... 56
14. Contoh Perhitungan Parameter Bioavailabilitas Secara Manual... 57 15. Contoh Perhitungan Pengujian Hipotesis... 59 16. Data Statistik Kadar Metoklopramid BTST dan Primperan dalam Plasma Tiap Waktu Pengambilan pada 6 ekor Kelinci Menggunakan Statistik Independent T-Test... 62 17. Data Statistik Parameter Bioavailabilitas Metoklopramid BTST dan Primperan Menggunakan Statistik Independent T-Test... 77 18. Formula Metoklopramid Bahan Tambahan Sari Tape... 82 19. Gambar Alat yang Digunakan Pada KCKT... 83 20. Gambar Alat Tambahan Untuk Penentuan Bioavailabilitas... 86 21. Gambar Hewan Percobaan dan Proses Pengambilan Darah... 88