ABSTRAK DASAR MEKANISME APOPTOSIS Arief Ismail Khalik, 2004, Pembimbing : Hanna Ratnawati. dr., M.Kes. Apoptosis merupakan komponen penting dalam perkembangan dan homeostasis dari organisme eukariotik multiseluler. Ia bertanggungjawab dalam beberapa proses fisiologis, adaptif, dan patologis. Kematian sel karena apoptosis dapat dibedakan dengan kematian sel akibat nekrosis berdasarkan beberapa kriteria, termasuk morfologi yang karakteristik dan tidak terjadinya reaksi inflamasi. Sebuah sel yang mengalami apoptosis menunjukkan perubahan morfologi yang karakteristik. Dalam beberapa jam, sel akan mengecil; nukleus dan sitoplasmanya mengkerut; mikrovili akan menghilang; sitoplasma membentuk fragmen yang terbungkus oleh membran sitoplasma (blebbing); kromatin nukleus memadat dan endonuklease seluler memecah kromosom DNA menjadi segmen-segmen. Apoptosis terdiri dari fase inisiasi, fase efektor, dan fase eksekusi atau degradasi dan fagositosis dari sel yang mengalami apoptosis tersebut. Keluarga protein Bcl-2 dan ICE-related protease memiliki peranan penting dalam mengendalikan apoptosis. Regulasi apoptosis bergantung pada keseimbangan antar anggota keluarga protein Bcl-2. Reseptor permukaan sel, termasuk keluarga tumor necrosis factor receptor (TNFR), mampu memodifikasi sensitifitas sel terhadap proses apoptosis. Anggota keluarga TNFR lainnya dapat mempromosikan atau menginhibisi apoptosis. Onkogen seluler dan viral yang menstimulasi proliferasi merupakan penginduksi yang kuat dari apoptosis. Induksi tersebut kemungkinan bergantung pada checkpoints dari siklus sel (produk dari tumor supressor gene) yang mendeteksi sel-sel yang bereplikasi abnormal dan memicu apoptosis. Inhibisi dari apoptosis merupakan salah satu tahap penting dari onkogenesis. Dengan mengetabui dasar mekanisme apoptosis, diharapkan dapat diterapkan sebagai salah satu terapi kanker dan menekan angka kematian penderita kanker. IV
ABSTRACT THE BASIC MECHANISM OF APOPTOSIS Arief1smail Khalik. 2004, Tutor: Hanna Ratnawati, dr., M.Kes. Apoptosis is a critical component of development and homeostasis in multicellular eukaryotic organisms. It is responsible for numerous physiologic, adaptive, and pathologic events. Apoptotic cell death can be distinguished from necrotic cell death by several criteria, including the characteristics morphology and the absence of resulting inflammatory reaction. A cell undergoing apoptosis shows characteristic morphologic changes. Over the course of several hours, it shrinks overall as its nucleus and cytoplasm contract; surface features such as microvili disappear; fragments of cytoplasm pinch of! from the surface (blebbing); the nuclear chromatin condenses and cellular endonuclease." cleave the chromosomal DNA into segments..lhere are the initiaton phase, the effector phase, and the execution phase or degradation phase, also the phagocytosis of the apoptotic cells. The Bcl-2 family of proteins and the ICE-related proteases plays a central role in apoptosis control. Apoptotic regulation is dependent on the relative balance of opposing Bcl-2 family members. Many cell surface receptors, including the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family, have been shown to mod~fy the apoptotic sensitivity of cells. D~frerent memhers of the INFRfamily can promote or inhibit apoptosis. Cellular and viral oncogenes that stimulate proliferation are strong inducers of apoptosis. This induction prohably is dependent on cell cycle checkpoints (tumor supressor gene products) that detect ahnormally replicating cells and trigger apoptosis. Inhihition of apoptosis therefore is frequently an essential step in the process o{oncogenesis. By knowing the mechanism ofapoptosis, this knowledge can be used as a cancer therapy and supress the death numbers for the cancer patients. v
DAFTAR ISI Halaman JUDUL..................i LEMBAR PERSETUJUAN........................ ii SURAT PERNY ATAAN.,.... iii ABSTRAK..................... iv ABSll?AC:T...... v KA T A PENGANT AR..........................,..........................'............vi DAFTAR ISI......................................................................,. vii DAFTAR GAMBAR.............,....... ix DAFT AR T ABEL........................................................................... x BABI PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang.......................1 1.2.ldentifikasi masalah....................2 1.3. Maksud dan Tujuan...............................................2 '.' '" 1.4. Metodo1ogi penelitian............................................2 1.5. Lokasi dan waktu...........2 BAB II TINJAUAN PUST AKA 2. I. Pengertian Apoptosis...................................................3 2.2. lnsidensi Apoptosis............3 2.3. Morfologi dan Gambaran Histologik... 5 2.3.1. Se1 Nekrosis......................................................5 2.3.2. Sel Apoptosis................................5 2.4. Mekanisme Apoptosis...............................................6 2.4.1. Penyampaian Sinyal-sinyal yang Menginisiasi Apoptosis..7 2.4. \.] Sinyal Proapoptosis.................................9 VB
2.4.1.2 Sinyal Antiapoptosis....................................11. 2.4.2. Tahap Kontrol dan Integrasi (Fase Efektor)..........12 2.4.2.1 Gen p53 dan Retinoblastoma (Rb).....13 2.4.2.2. Keluarga Bcl- 2...................................... 15 2.4.2.3 Gen myc...................................................18 2.4.3. Fase Degradasi atau Fase Eksekusi...........................19 2.5. Disregulasi Apoptosis pada Kanker.................................22 2.6.Suicide Gene Iherapy sebagai Salah Satu Cara Pengobatan Kanker.............................. '"................24 BABIII PEMBAHASAN...25 BABIV KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. Kesimpulan........................................30 5.2. Saran............................30 DAFT AR PUST AKA.........................................................................31 RIW A Y A T HIDUP.....................................................................33 V111
DAFTARGAMBAR Halaman Gambar 2.1 Proses Perubahan Sel Dalam Proses Apoptosis Gambar 2.2 Proses cleavage DNA dan Perubahan Inti Gambar 2.3 Beberapa Stimuli yang Memicu Apoptosis Gambar 2.4 Aktifasi Apoptosis oleh CD95/Fas Gambar 2.5 Pensinyalan reseptor TNF Gambar 2.6 Peranan Mitokondria dalam Proses Apoptosis Gambar 2.7 Peranan Gen p53 Gambar 2.8 Peranan Bcl-2 Gambar 2.9 Peranan Gen c-myc Gambar 2.10 Formasi caspases 4 6 8 10 II 12 14 15 18 22 IX
DAFTAR TABEL Tabel2.1 Keluarga Caspase Halaman 20 x