Mechanisms of drug resistance: antineoplastic

Transkripsi

1 Mechanisms of drug resistance: antineoplastic Dept. of Pharmacology and Therapeutic, School of Medicine, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia 2009, FK USU, Medan

2 Resistensi Obat Resistensi obat merupakan konsekuensi pengobatan Masalah utama dalam pembahasan Farmakologi adalah resistensi obat : o Tingginya jumlah sel o Tingkat pertubuhannya cepat o Tingkat perubahannya tinggi

3 Konsep Dasar Kanker Kanker adalah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan gg atau kegagalan g mekanisme pengatur perkembangan dan fungsi homeostatis lainnya pada organisme multi seluler.

4 Gerakan Sel Tubuh mengandung 5x10 13 sel Tumor terlihat secara klinis bila mempunyai masa 10 9 sel ( 1 gram ) Sifat umum dari kanker : a. Pertumbuhan berlebihan bih umumnya berbentukb tumor b. Gangguan differensiasi dari sel dan jaringan c. Bersifat invasif (mampu tumbuh dijaringan dekatnya) d. Bersifat metastik, (dapat menyebar ke tempat lain dan menyebabkan pertumbuhan baru). e. Turunan dari sel kanker juga dapat menimbulkan kankerk

5 Sel tumor ttd 3 jenis sel 1. Yang sedang membelah (siklus proliferatif) 2. Dalam keadaan istirahat, sedang tidak membelah (G 0) 3. Yang tidak membelah secara permanent Jadi yang menambah jenis sel kanker adalah jenis 1 dan 2. Sel tumor yang sedang membelah terdapat dalam beberapa fase : 1. Fase Mitosis (M) 2. Pasca Mitosis (G 1) 3. Fase sintesis DNA (Fase S) 4. Fase Pramitosis (G 2) atau dalam keadaan Istirahat (G 0)

6 THE CELL CYCLE DEATH G 0 DIFFERENTIATION Mitosis M DNA content = 4n G 2 G 1 DNA content = 2n S DNA synthesis

7 THE MITOSIS STAGES Interphase Daughter cells Prophase Telophase Metaphase Anaphase

8 CANCER CELLS AND NORMAL CELLS Frequent mitoses CANCER CELLS NORMAL CELLS Normal cell Blood vessel Nucleus Few mitoses Abnormal heterogeneous cells Hilangnya sifat pengendalian Meningkatnya pengeluaran faktor pertumbuhan Meningkatnya sifat keganasan Hilangnya gen penindas tumor Sifat keganasan tidak ada Faktor pertumbuhan dapat dikoordinasi Adanya gen penindas tumor

9 ONCOGENESIS NORMAL GROWTH AND DEVELOPMENT NORMAL EXPRESSION CELLULAR ONCOGENE MUTAGENIC OR CARCINOGENIC AGENTS VIRAL ONCOGENE INCREASED OR ABNORMAL EXPRESSION CANCER GROWTH

10 Obat Kanker yang Rasional Hanya membunuh atau menghambat pertumbuhan sel kanker dan tidak mengganggu sel normal (Selektif). Zat kemoterapi yang paling baik merusak DNA atau menghalangi g sintesa DNA, dengan demikian akan menghalangi pembelahan sel, tetapi zat kemoterapi yang ada saat ini merusak DNA dari sel kanker maupun sel yang sehat.

11 CLASSIFICATION OF CYTOTOXIC AGENTS ALKYLATING ANTI- MITOTIC AGENTS METABOLITES INHIBITORS ANTIBIOTICS OTHERS BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C IFOSFAMIDE METHOTREXATE TAXOIDS MITOXANTRONE MELPHALAN PLICAMYCIN

12 SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS Cell cycle level Antibiotics Antimetabolites S (2-6h) G2 (2-32h) Vinca alkaloids M (0.5-2h) Mitotic inhibitors Taxoids Alkylating agents G1 (2- h) G0

13 SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS Cellular level DNA synthesis Antimetabolites DNA Alkylating agents DNA transcription DNA duplication Intercalating agents Mitosis Spindle poisons

14 SITES OF ACTION OF CYTOTOXIC AGENTS PURINE SYNTHESIS PYRIMIDINE SYNTHESIS 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE RIBONUCLEOTIDES METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA DEOXYRIBONUCLEOTIDES CYTARABINE ALKYLATING AGENTS DNA ANTIBIOTICS ETOPOSIDE RNA PROTEINS L-ASPARAGINASE ENZYMES MICROTUBULES VINCA ALKALOIDS TAXOIDS

15 Mekanisme Resistensi Obat Resistensi obat oleh karena faktor keturunan atau bawaan o Pengurangan konsentrasi obat dalam sel o Pengubahan tempat kerja o Ketidak pekaan untuk mematikan / membunuh Resitensi obat bukan keturunan / perolehan

16 Mekanisme Resistensi Obat bawaan Mechanism Mengurangi konsentrasi obat dalam sel Antineoplastic Obat tidak aktif Mencegah pengambilan obat Menambah keluarnya obat Pengubahan tempat kerja Ketidakpekaan untuk mematikan sel Membuat tidak aktif metabolit oleh deaminase Mengurangi masuknya methotrexate oleh pengurangan pengangkut folate Keluarnya campuran obat oleh p170 (pompa permukaan sel) melalui dinding sel DHFR tidak lagi mengikat methotrexate DHFR (Dihydrofolate reduktase, atau DHFR, merupakan enzim diperlukan untuk sintesis asam2 amino Hilangnya keaktifan p53. untuk,mendeteksi kerusakan DNA sehingga tidak diketahui adanya apoptosis p atau kematian sel.

17 DRUG RESISTANCE EXTRACELLULAR INTRACELLULAR PGP 170 ATP Drug ATP Drug Plasma Membrane

18 Kegagalan Perawatan Perawatan kanker dapat gagal disebabkan banyak alasan: 1. Resistensi obat 2. Pasien tidak mampu membeli obat 3. Ketidak patuhan pasien dalam terapi pengobatan

19 PRINSIP KEMOTERAPI KANKER Suatu tumor ganas harus seluruhnya dibasmi, dengan prinsip prinsip : 1. Setiap dosis obat yang diberikan hanya membasmi suatu fraksi tertentu dari sel. 2. Berkurangnya sel kankerk berbandingb lurus dengan dosis 3. Diberikan dosis besar yang intermitten guna mengurangi efek samping thd sel normal 4. Diperlukan pengobatan jangka panjang agar semua sel dapat dimusnahkan 5. Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin krn sel kanker masih sedikit 6. Kemoterapi sebaiknya bersifat selektif walaupun sampai saat ini belum ada obat kanker yang selektif. 7. Terapi kombinasi

20 Prinsip Pengobatan Dasar pemikiran untuk mengkombinasi pengobatan: Dasar pemberian 2 atau lebih obat antikanker adalah untuk mendapatkan efek sinergisme tanpa menambah toksisitas. Dapat mencegah atau menunda terjadinya resistensi Syarat-syarat terapi kombinasi : 1. Masing masing obat harus memiliki aktifitas neoplastik 2. Masing masing obat harus memiliki mekanisme kerja yang berbeda 3. Efek toksik masing masing obat harus berbeda, sehingga dapat digunakan dengan dosis maksimum yang masih dapat diterima penderita 4 Masing masing obat har s diberikan pada masa sikl s sel 4. Masing masing obat harus diberikan pada masa siklus sel, diaman obatnya paling efektif.

21 Sites of Anti Cancer Drugs Precursors Methotrexate Precursors 6-Mercaptopurine Purine Biosynthesis Pyrimidine Biosynthesis Methotrexate t t Ribonucleotides Alkylating agents Antibiotics Cisplatin Etoposide Sex steroid + cytosolic receptor Topoisomerase I inhibitors Nitrosureas Taxanes Vinca alkaloids Deoxyribonucleotides id DNA mrna Proteins Hydroxyurea 6-Mercaptopurine Amino Acid

22 Cell Cycle and Drugs Intervention G 0 G Alkylating agent Cisplatin Nitrosurea Mitomycin 1 M S Antimetabolit Base Analog Methotrexate Vincristine Taxane G 2 Bleomycin Etoposide Taxane