BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Hipertensi dalam kehamilan merupakan penyebab 3 besar kematian ibu, disamping perdarahan dan infeksi. Dari kelompok hipertensi dalam kehamilan, syndrom preeklampsia, baik berdiri sendiri maupun superimposedpada hipertensi kronik, adalah yang paling berbahaya. Preeklamsia merupakan penyebab utama mortalitasdan morbiditas pada perinatal dan maternalseperti stroke dan ruptur hepar, juga dalam menghasilkan luaran perinatal yang buruk, seperti IUGR (Intra Uterine Growth Retardation) dan prematuritas. 1,2,3,4,5,6 Preeklampsia terjadi pada 2-10% kehamilan diseluruh dunia. 3,4,5 Di negara-negara berkembang, 16% kematian maternal maternal disebabkan oleh preeklampsia. 7,8,9 Di Afrika dan Asia 9% dari seluruh kematian disebabkan hipertensi. 1,2 Menurut data DEPKES RI (2007) hipertensi dalam kehamilan menyebabkan 24% kematian ibu. 10 Di RS H. Adam Malik Medan tahun 2008-2010 terdapat sekitar 59,25% kematian maternal yang berkaitan dengan preeklampsia/eklampsia. 11 Sampai saat ini preeklampsia/eklampsiamasih merupakan disease of theory, dimana penyebab pastinya belum dapat menerangkan dengan jelas. Karenanya sampai saat ini belum ada pengobatan definitif untuk kelainan ini. Banyak teori tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan namun tidak satu pun yang dianggap benar. 8 1
Preeklampsia lebih sering ditemukan pada kehamilan dengan ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan kembar dan mola. Hal ini terjadi karena proliferasi sitotrofoblas yang berlebihan.pada kehamilan mola dimana plasenta berkembang tanpa adanya fetus yang menunjukkan bahwa plasenta merupakan fokus sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis terjadinya preeklampsia. 12 Sampai saat ini penyebab terjadinya disfungsi plasenta yang menyebabkan preeklampsia belum jelas. Diduga penyebab awalnya adalah kurangnya invasi endovaskuler sititrofoblas dan insufisiensi remodeling arteri spiralis yang tidak sempurna oleh trofoblas yang menyebabkan gangguan vaskularisasi pada plasenta. Selanjutnya terjadi peningkatan proses apoptosis, kematian sel yang terprogram, pada plasenta pasien penderita preeklampsia. 12,13 Proses apoptosis yang berlebihan pada perkembangan dan diferensiasi trofoblasmemperlihatkan adanya infark dan sklerotik pada pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pasien preeklampsia.apoptosis juga didapatkan pada plasenta kehamilan normal baik pada sisi maternal maupun sisi fetal. Proses apoptosis berperan pada terjadinya attachment dan invasi trofoblas, proses transformasi arteri spiralis, diferensiasi trofoblas, dan proses toleransi imun pada antigen paternal yang diekspresikan oleh sel trofoblas. 12 Plasenta mengalami remodeling jaringan secara konstan ditandai dengan proses apoptosis sel-sel trofoblas fungsional. Perkembangan plasenta secara normal tergantung pada diferensiasi dan invasi trofoblas, 2
sebagai komponenseluler utama pada plasenta. Proliferasi sel-sel sitotrofoblas berlangsung cepat pada pada trimester pertama dan mulai berkurang seiring dengan usia kehamilan. Setelah proliferasi dan differensiasi menjadi subtipe sel yang spesifik, tropoblas tua akan digantikan secara selektif dan diganti dengan populasi sel trofoblas yang baru. 12,13 Kematian sel terprogram atau apoptosis, merupakan proses aktif dimana sel-sel yang telah kehilangan fungsinya dieliminasi, dimana proses ini berguna untuk mempertahankan fungsi normal jaringan. Apoptosis berperan penting dalam homeostasis sel dan remodeling jaringan, terutama pertumbuhan plasenta. Hal ini tergantung pada stimulus, baik stimulus intrinsik melalui mitokondria dan jalur ekstrinsik melalui death receptor (reseptor kematian) atau stimulus eksogen seperti sitokin. 12,13 Mekanisme apoptosis terdiri atas fase inisiasi (pengaktifan kaspase) dan fase eksekusi. Inisiasi terjadi melalui dua jalur berbeda yaitu intrinsik dan ekstrinsik. Komponen fungsional jalur apoptosis intrinsik dan ekstrinsik terdeteksi di trofoblas, dan ekspresinya berubah selama kehamilan seiring dengan perubahan pada pertumbuhan sel-sel villous. Pada jalur ekstrinsik, apoptosis diperantarai oleh anggota Tumor Necrosis Factor death receptor family yang merupakan bagian dari TNF-Receptor (TNF-R) superfamily dan mempunyai bagian terminal C yang terdiri dari 80 asam amino yang diketahui berperan dalam proses kematian. 12 Tidak seperti jalur ekstrinsik dimana tergantung dari sinyal death receptor, pada 3
jalur intrinsik sinyal apoptosis diperantarai langsung dari mitokondria sebagai respon terhadap stres seperti kerusakan DNA atau kehilangan faktor pertumbuhan. Jalur mitokondria dapat diaktifasi oleh p53, yaitu suatuprotein supresi tumor yang mengaktifkan kerja dari proapoptotik Bcl- 2 family. Kedua jalur ini pada dasarnya tidak berbeda dan bisa aktivasi silang selama pengiriman sinyal apoptosis, yang pada ujungnya akan mengaktivasi protease-protease sistein spesifik yang disebut caspase. Jalur intrinsik juga dapat memperkuat sinyal yang dihantarkan oleh jalur death receptor sehingga terdapat hubungan antara kedua jalur tersebut. 2,12,14 Pada preeklampsia, terjadi kegagalan invasi trofoblas, vaskulitis, trombosis dan iskemia dari plasenta. Menurut teori iskemia plasenta, disfungsi sel endotel terjadi akibat proses hipoksia. Trofoblas yang terpapar hipoksia secara invitro menyebabkan terjadinya proses apoptosis yang berlebihan, sehingga invasi sitotrofoblas ke dalam miometrium menjadi dangkal dan remodeling arteri spiralis pada uterus terjadi tidak lengkap, pada akhirnya akan menimbulkan iskemia uteroplasenter. Hipoksia pada plasenta ini juga menimbulkan apoptosis, terutama melalui jalur intrinsik. 3 Derajat apoptosis pada trofoblas lebih tinggi pada kehamilan dengan komplikasi seperti preeklampsia dan IUGR. Hal ini diduga karena trofoblas terekspos dengan faktor yang mempromosi apoptosis atau tropoblas itu sendiri yang rentan terhadap apoptosis. Bukti yang diduga mendukung peningkatan apoptosis adalah perubahan keseimbangan 4
antara protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis pada kehamilan dengan pre-eklampsia, dimana proses ini melibatkan Protein Bax. 13,14 Protein bax (Bcl-2 assosiated x protein), anggota Bcl-2 family, diperlukan untuk induksi mitokondria tergantung jalur apoptosis dalam berbagai tipe jaringan dan sel. Protein bax diperlukan untuk pelepasan sitokrom C dari mitokondria sebagai respon terhadap rangsangan apoptosis. 15,16 Aktivasi BAX dipercaya meningkatkan regulasi, proses yang bertahap melibatkan translokasi mitokondria dan oligomerisasi yang menimbulkan disfungsi mitokondria dan apoptosis. Perbedaan rangsangan yang berimplikasi pada inisiasi aktivasi BAX/BAK termasuk ikatan langsung domain BH3 dan protein BH3 saja. 16 Pada kondisi tertentu, sitokrom C lepas tidak tergantung aktivitas BAX dan BAK melewati pori permeabilitas mitokondria, pada bagian dalam membran mitokondria. Terbukanya saluran membran mitokondria pada keadaan berlebihnya kalsium, terutama ketika bersamaan dengan stress oksidatif, konsentrasi fosfat yang meningkat dan deplesi adenin nukleotida, memungkinkan aliran bebas molekul ke mitokondria dengan berat molekul <1,5 kda. 17 Adanya stress pada sel seperti hipoksia, kerusakan DNA dan kurangnya growth factor akan mengaktifkan protein p53, protein ini kemudian akan mentransaktivasi kelompok proapoptosis family Bcl-2, salah satunya adalah protein Bax. Protein Bax yang teraktivasi akan meningkatkan permeabilitas membran mitokondria terhadap sitokrom C 5
yang selanjutnya berikatan dengan apoptosis protease activating factor-1 (APAF-1) dan membentuk apoptosome yang akan mengaktifkan caspase 9. Caspase 9 selanjutnya akan mengaktifkan caspase 3, caspase 6 dan caspase 7 sehingga terjadilah proses kematian sel. 3,12 Penelitian mengenai preeklampsia dan apoptosis telah beberapa kali dilakukan untuk mengetahui patogenesis preeklampsia dari segi marker biokimia. Namun penelitian ini belum pernah dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, RSUP H. Adam Malik Medan. Oleh karena itu peneliti tertarik untuk membandingkan ekspresi protein Bax pada kehamilan dengan preeklampsia dan kehamilan normotensi. 1.2. Rumusan Masalah Apakah terdapat perbedaan ekspresi protein bax pada kehamilan preeklampsia/eklampsia dan kehamilan normotensi? 1.3.Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui ekspresi protein bax pada kehamilan preeklampsiaberat/eklampsia dan kehamilan normotensi. 1.3.2 Tujuan Khusus 1. Untuk mengetahui ekspresi protein bax pada kehamilan preeklampsiaberat/eklampsia. 2. Untuk mengetahui ekspresi protein bax pada kehamilan normotensi. 6
3. Untuk mengetahui karakteristik peserta penelitian. 1.4. Hipotesa Penelitian Hipotesa penelitian ini adalah ada perbedaan ekspresi protein bax jaringan plasenta pada kehamilan preklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normotensi. 1.5. Manfaat Penelitian 1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberi informasi ilmiah mengenai ekspresi protein bax pada kehamilan preeklampsia berat/eklampsia dan normotensi. 2. Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan untuk lebih memahami patofisiologi gejala-gejala preeklampsia. 3. Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai data dasar penelitian selanjutnya. 7