Indonesia dan dapat mengancam keselamatan ibu dan janin. Kondisi. tersebut jelas berperan dalam tingginya AKI dan AKB di Indonesia.

Transkripsi

1 2.1. Preeklampsia Preeklampsia dilaporkan masih menjadi masalah utama ibu hamil di Indonesia dan dapat mengancam keselamatan ibu dan janin. Kondisi tersebut jelas berperan dalam tingginya AKI dan AKB di Indonesia. 1 Insiden preeklampsia di Indonesia diperkirakan 3,4% 8,5%, 4 berdasarkan Girsang ES (2004) insiden preeklampsia berat sebesar 5,94%, eklampsia 1,07%, angka kematian ibu pada preeklampsia sebesar 2,72% dan pada eklampsia 9,09%, angka kematian perinatal 10,19% pada preeklampsia berat. 11 Meskipun kejadian cukup tinggi, etiologi yang mendasari preeklampsia masih belum pasti,ada banyak teori tentang etiologi dan patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi dan angiogenesis. 2 Preeklampsia adalah salah satu kondisi patologis spesifik kehamilan yang ditandai dengan hipertensi dan proteinuria pada umur kehamilan 20 minggu atau lebih. Sebagai batasan yang disebut hipertensi dalam kehamilan menurut The Working Group Report and High Blood Pressure in Pregnancy (2000) adalah kenaikan tekanan darah diastolik 90 mmhg dan tekanan sistolik 140 mmhg pada dua kali pemeriksaan yang berjarak 4 jam atau lebih dan proteinuria, jika dijumpai protein dalam urin melebihi 0,3 gram/24 jam atau dengan pemeriksaan kualitatif minimal positif satu (+). 11 Kriteria diagnosis untuk preeklampsia berat menurut Working Group (2000) adalah apabila terdapat peningkatan tekanan darah 160/110 mmhg pada 2 kali pengukuran dengan jarak minimal 6 jam dan diukur saat pasien bed rest dengan proteinuria 5 gr dalam 24 jam pada urin tampung atau positif 3 dengan dipstik pada 2 contoh urin yang diambil secara acak, berjarak minimal 4 jam disertai dengan satu atau lebih gejala seperti oliguria

2 (urin output <500 ml/24 jam), gangguan visual, edema pulmo, nyeri epigastrium, gangguan fungsi hepar, trombositopenia, dan janin tumbuh lambat. 11 Beberapa faktor risiko yang meningkatkan kejadian preeklamspsia antara lain: penyakit vaskuler maternal, penyakit autoimun, diabetes mellitus, primigravida, dan kehamilan ganda. Meskipun etiologi pasti masih harus diteliti, semuanya berhubungan dengan adanya disfungsi endotel. Oleh karenanya diduga respon inflamasi yang berlebihan dari maternal menyebabkan gangguan invasi trophoblas dengan remodeling arteri spiralis yang tidak sempurna dan berakibat kenaikan resistensi pembuluh darah dan penurunan perfusi plasenta. Akibatnya terjadi hipoksia plasenta dan infark serta keluarnya sitokin pro inflamasi dan fragmen-fragmen plasenta ke dalam sirkulasi maternal yang akibatnya terjadi kerusakan endotel vaskuler dan timbul manifestasi klinis preeklampsia Etiologi dan Patogenesis Preeklampsia Etiopatologi dari preeklamsi masih dalam dalam penelitian yang lebih lanjut.sampai saat ini teori paling banyak di anut adalah adanya defek dalam proses tranplantasi. 7 Patogenesis terjadinya preeklampsia merupkan proses yang komplek yang melibatkan faktor genetik, imunologis, dan faktor lingkungan yang saling berinterkasi. Patogenesis preeklampsia dikenal terjadi dalam dua tahap. Tahap pertama merupakan tahap yang asimptomatis yang diperankan oleh perkembangan plasenta yang abnormal pada trimester pertama kehamilan sehingga menyebabkan insufisiensi plasenta dan dilepaskannya material plasenta dalam jumlah yang besar

3 pada sirkulasi maternal. Proses ini berlanjut pada tahap kedua dimana timbul manifestasi klinis hipertensi, gangguan fungsi ginjal, dan proteinuria dan berisiko terjadinya HELLP sindrom, eklampsia, dan kerusakan organ lainya. 13 Tahapan terjadinya gambaran klinis preeklampsia yaitu: Gambar 1. Skema teori sindrom preeklampsia terdiri dari 2 tahap. 14 TAHAP I ( proses pembentukan plasenta yang terjadi abnormal ) Proses pembentukan plasenta yang abnormal terjadi karena kegagalan trophoblas melakukan remodeling arteri spiralis sehingga dilepaskan faktor- faktor yang dihasilkan plasenta memasuki sirkulasi

4 maternal yang pada akhirnya menimbulkan tanda dan gejala preeklampsia. Beberapa produk toksin yang dilepaskan plasenta meliputi sitokin, faktorfaktor antiangiogenik, syncytiotrophoblas microparticles (STBM), dan produk bentukan darah yang diaktifkan di ruang intervillus. 15 Pada pemeriksaan patologi anatomi pada plasenta dari kehamilan dengan preeklampsia menunjukan infark dan proses penyempitan serta sklerosis dari arteri dan arteriol dengan karakteristik berkurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling arteri spiralis yang tidak sempurna. 15 TAHAP II (sindrom klinis maternal) Pembentukan plasenta yang abnormal sebagai hasil kegagalan trophoblas mengadakan remodeling pada arteri spiralis menyebabkan dilepaskannya faktor-faktor pada plasenta ke sirkulasi maternal sehingga timbul tanda dan gejala klinis preeklampsia. Semua gejala klinis preeklampsia akibat glomerular endotheliosis, peningkatan permeabilitas vaskuler dan respon inflamasi sistemik yang berakibat pada kegagalan organ target dan hipoperfusi. Gejala klinis ini muncul pada usia kehamilan diatas 20 minggu. 15 Perkembangan Trophoblas

5 Awal perkembangan pada manusia, trophoblas merupakan sel pertama yang berdiferensiasi pada stadium blastosit yaitu 6 hari setelah konsepsi. Trophoblas mengadakan diferensiasi menjadi dua bentuk yang berbeda yaitu vilus dan ektravilus. Vilus trophoblas merupakan bagian dari mononuklear sitotrophoblas yang berproliferasi dan menyatu membentuk sinsitiotrophoblas yang merupakan lapisan kedua dari trophoblas dan berhubungan langsung dengan sirkulasi maternal. Sinsitiotrophoblas tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi sehingga tergantung pada pada villus trophoblas untuk tumbuh dan berkembang. Ekstravilustrophoblas merupakan populasi khusus dari trophoblas yang memiliki kemampuan menginvasi desidua dan remodeling pembuluh darah uterus untuk mempertahankan aliran darah yang adekuat untuk fetus. Ekstravilus trophoblas dapat dibedakan menjadi dua yaitu interstitial dan endovaskular. Interstitial trophoblas menginvasi interstisium atau dinding uterus, endovaskuler trophoblas menginfiltrasi dan mengadakan transformasi arteri spiralis sehingga meningkatkan aliran darah ke plasenta. 16 Ketika permukaan sitotrophoblas berhubungan dengan arteri spiralis, sel trophoblas masuk ke dalam lumen dimana mereka membentuk hubungan intraluminer. Endovaskuler trophoblas menggantikan endotel arteri spiralis dan menginvasi tunika media yang menyebabkan destruksi pada lapisan elastika, muskularis, dan jaringan neural. Trophoblas sel menjadi berhubungan dengan dinding pembuluh darah dan pada akhirnya lapisan endotel direkonstruksi. Endovaskuler sitotophoblast secara normal merubah bentuk fenotip reseptor adhesinya sedemikian rupa menyerupai sel endotel yang mereka gantikan posisinya. Perubahan fisiologis ini

6 mengurangi resistensi pembuluh darah arteri dan hilangnya kontrol vasomotor pembuluh darah maternal yang membuat peningkatan suplai darah untuk perkembangan fetus. 16 Pada preeklampsia terjadi kegagalan sitotrophoblas merubah fenotip vaskuler adhesinya sehingga gagal mengadakan remodeling arteri spiralis sehingga terjadi gangguan sirkulasi uteroplasenter yang menyebabkan berkurangnya aliran darah plasenta yang menyebabkan iskemia pada plasenta. Adanya iskemia ini selanjutnya menyebabkan terjadinya kerusakan endotel vaskuler secara sistemik sehingga menimbukan klinis preeklampsia Plasenta sebagai Sumber Terjadinya Preeklampsia Plasenta merupakan regulator yang penting pada perkembangan embrio dan fetus. Perkembangan plasenta yang normal tergantung dari diferensiasi dan invasi dari trophoblas yang merupakan komponen sel utama dari plasenta yang berasal dari trofoektoderm blastosit pada awal kehamilan. 12 Hipotesis yang menerangkan plasenta sebagai sumber dan timbulnya gejala klinis preeklampsia didapatkan dari temuan bahwa pada preeklampsia terjadi gangguan pada trophoblas ekstravillus dimana trophoblas ektravillus gagal secara adekuat mengadakan remodeling arteri spiralis, adanya penurunan aliran darah meternal pada ruang intervilli, adanya hipoksia pada plasenta yang merusak villus trophoblas dan dikeluarkanya syncytiotrophoblast membrane fragment (STMB) ke dalam aliran darah

7 maternal dan menimbulkan respon inflamasi maternal shingga menimbulkan gejala klinis preeklampsia. 12 Konsep tentang plasenta sebagai sumber terjadinya preeklampsia dimulai dengan kegagalan trophoblas mengadakan transformasi arteri spiralis diikuti dengan perubahan pada villous trophoblas dan pengeluaran meterialnya ke dalam sirkulasi maternal. Kegagalan transformasi arteri spiralis menyebabkan berkurangnya diameter pembuluh darah dan mempengaruhi volume darah yang menuju ruang intervilli. Menurunnya perfusi plasenta disebabkan kegagalan arteri spiralis maternal mensuplai ruang intervillus untuk menjalankan remodeling vaskuler sebagai karakteristik kehamilan dengan preeklampsia. Pada kehamilan normal, pembuluh darah mengalami modifikasi dengan kehilangan otot polos dan lamina interna. Hal ini mengakibatkan terbentuknya rangkaian sirkuit dengan resistensi rendah ke ujung intervillus. Selanjutnya dinding pembuluh darah yang kehilangan komponenya akan menyebabkan pembuluh darah tidak berespon terhadap stimulus vasoaktif. Hal ini tidak terjadi pada preeklampsia atau bila terjadi hanya terbatas pada permukaan desidua sedangkan pada kehamilan normal mencapai ketiga lapisan miometrium. Tampaknya remodeling pembuluh darah merupakan hasil invasi trophoblas, terutama invasi endovaskuler. Kontrol seluler dari invasi trophoblas tergantung interaksi antara desidua maternal dan trophoblas fetal. Mekanisme utama tersebut melalui proses apoptosis. Plasenta sebagai sumber tejadinya preeklampsia disimpulkan bahwa kejadian preeklampsia merupkan akibat kegagalan diferensiasi villus trophoblas yang kemudian melepaskan material

8 abnormal dari trophoblas ke dalam sirkulasi maternal sehingga respon maternal terhadap material tersebut menimbulkan klinis preeklampsia Patofisiologi Apoptosis Apoptosis atau kematian sel yang terprogram merupakan proses yang aktif dimana sel yang tidak berfungsi dengan baik disingkirkan untuk mempertahankan fungi normal dari jaringan. Sebagai respon terhadap rangsangan yang berbeda apoptosis dapat diperantarai oleh dua jalur yaitu jalur instrinsik (mitochondrial pathway) dan jalur ekstrinsik (death receptormediated pathway).5 Proses apoptosis terintegrasi antara faktor eksternal maupun internal sel yang melibatkan sejumlah protein reseptor-ligan (FasL/C95L dengan Fas/CD95), protein regulator sitosolik (Bcl2, Bclxl, Bax, Apaf-1, PUMA, Noxa, Smac-Diablo,dll) dan sejumlah ensim caspase (ensim hidrolase atau proteolilik) yang berperan sebagai pelaku utama dalam proses apoptosis. Proses apoptosis di dalam sel dibedakan menjadi 3 seri utama yaitu seri atau Fase: 1.inisiasi, 2.efek dan 3.eksekusi. Masing-masing fase merupakan rangkaian proses reaksi biokimiawi yang diperankan sejumlah protein. 17,29,41

9 Gambar 2. Skema representasi dari beberapa jalur apoptosis. 17 Fase inisiasi terjadi ikatan sinyal kematian dari luar sel oleh reseptornya yang berada pada membran sel (ikatan antara ligan dan reseptor seperti halnya ikatan yang terjadi antara death ligan dan death receptor yaitu antara FasL dan Fas). Ikatan antara ligan dan reseptor ini diikuti dengan terbentuknya komplek protein death domain, recruitment protein adaptor seperti FADD (Fas Associated Death Domain) dan procaspase-8 (inaktif). Komplek protein ini merupakan cell death signal yang akan mengaktifkan caspase 8. Caspase-8 (aktif) akan mengaktifkan protein Bid (Death promoting protein). Protein Bid ini akan memacu pelepasan sitokrom-c dari mitokondria. 5,34,36,38,42 Jalur intrinsik diperankan mitokondria yang akan melepaskan sitokrom-c, setelah menerima sinyal dari luar sel (sinyal bisa berupa stress

10 oxidatif, kerusakan DNA, kemoterapi atau sinar ultra violet). Lepasnya sitokrom-c akan ditangkap oleh procaspase-9 (inaktif) dan membentuk protein komplek bersama dengan protein Apaf-1. Ikatan protein ini akan mengaktifkan caspase-9. Aktifnya caspase-9 akan mengaktifkan procaspase-3 menjadi caspase-3 (aktif). Eksekusi sel dilaksanakan oleh caspase-3 dengan ditandai adanya cleavage atau pemotongan PARP (poly- ADP Ribosa Polimerase) yang merupakan substrat spesifik caspase-3, atau secara mikroskopis tampak terbentuknya apoptotic bodies, yaitu fragmenfragmen DNA (inti sel) dan komponen sitosol yang terbentuk dengan selubung membran sel dengan ukuran lebih kecil dari sel atau inti sel. 5,25,30,31,36,39 Caspase merupakan famili dari cysteine protease yang dapat dikelompokan dalam dua group yaitu inisiator caspase yang menginisiasi apoptosis dengan mengaktifkan caspase eksekutor untuk melakukan apoptosis. Group caspase kedua yaitu kelompok caspase eksekutor yang melakukan kerja mematikan sel. Caspase 8 atau caspase 10 merupakan kelompok caspase inisiator sedangkan caspase 3, 6, dan 7 adalah kelompok caspase eksekutor. 15,23,24,27,33, APOPTOSIS TROPHOBLAS Selama kehamilan, apoptosis berperan penting pada proses diferensiasi trophoblas, maternal immune tolerance, invasi endovaskuler dan interstitial oleh extravillous trophoblas. Apoptosis terjadi pada villous trophoblas dari normal plasenta dengan kekerapan yang lebih tinggi pada usia kehamilan mendekati aterm dibandingkan pada awal trimester. 7,22,32,34

11 Pada kehamilan dengan preeklampsia atau IUGR insidensi apoptosis pada villus dan ekstravillus trophoblas meningkat menunjukan bahwa proses apoptosis yang tidak terkontrol dapat menyebabkan terjadinya kondisi yang patologis. Peningkatan kematian sel ini dapat menjelaskan terjadinya invasi trophoblas yang tidak sempurna pada kehamilan yang abnormal. Jika apoptosis trophoblas terjadi berlebihan pada awal kehamilan maka akan terjadi kematian sel trophoblas yang berlebihan sehingga terjadi invasi yang dangkal oleh interstitial dan endovaskuler extravillous trophoblas sehingga proses remodeling arteri spiralis tidak sempurna yang selanjutnya menganggu aliran uteroplasenter yang menimbulkan hipoksia pada plasenta. Sel trophoblas yang mengalami apoptosis secara morfologis akan mengalami perubahan dimana ukuran sel menjadi kecil dan menunjukan perubahan bentuk, kehilangan hubungan dengan sel di sekitarnya. Kromatin sel menebal dan bermigrasi pada membaran inti, membran plasma mengalami blebbing atau b udding dan akhirnya pecah serta mengalami fragmentasi menjadi struktur padat yang dilingkupi membran yang dinamakan badan apoptotik yang mengandung sitosol, kromatin yang mengalami kondensasi dan organel sel. Badan apoptotik dilingkupi oleh makrofag dan kemudian dihilangkan dari jaringan tanpa menyebabkan respon inflamasi. Perubahan morfologi sel pada proses apoptosis diaktifkan oleh enzym proteolitik yang menyebabkan pemecahan DNA menjadi fragmen oligonukleosomal sebagaimana proses pemecahan substrat protein spesifik yang biasanya mencerminkan kesatuan dan bentuk dari sitoplasma atau organel sel.. 21,24,30

12 Peningkatan apoptosis trophoblas yang didapatkan pada preeklampsia terjadi karena oxidative stress pada plasenta yang dicetuskan oleh keadaan hipoksia. Hipoksia menimbulkan apoptosis melalui jalur mitokondria (jalur intrinsik) dengan menghilangkan ekspresi dari Bcl-2 dan meningkatkan ekspresi p53 dan Bax sehingga mengaktifkan caspase 9 dan caspase 3. 1

13 2.1.5.Kerangka Teori. Gejala Klinis Preeklamsi Obat Sitotoksik, Radiasi, Steroid, Hoipoksia, Radikal Bebas, Kurangnya Growth Factor Peningkatan Apoptosis Endothelial Sistem Apoptosis Kerusakan DNA Aktivasi Protein P53 Peningkatan Permeabilitas Membran Mitokondria Terhadap Sitokrom C Fragmentasi DNA

14 Kerangka Konsep Variable independen variable dependen Ekspresi protein p53 Kehamilan dengan preeklamsi berat/eklamsi Dengan Kehamilan yang normotensi