SISTEMATIKA STUDI FARMAKOKINETIK Y E N I F A R I D A S. F A R M., M. S C., A P T

SISTEMATIKA STUDI FARMAKOKINETIK Y E N I F A R I D A S. F A R M., M. S C., A P T

Studi farmakokinetik Profil ADME obat baru Bentuk sediaan, besar dosis, interval pemberian dan rute pemberian

HEWAN UJI Kelinci, tikus, mencit, kera Studi pada hewan uji sebagai pendekatan studi pada manusia Lazimnya digunakan hewan jantan, kec tujuan penggunaan obat tidak ada variabilitas estrogenik Hewan sengaja dibuat sakit (patogenik) jika obat ditujukan untuk orang sakit Memperhatikan volume maksimal pemberian (30-50%) tidak mengganggu homeostasis atau volume organ yang menampung

KONVERSI DOSIS Bertujuan untuk melihat disposisi obat pada hewan jika diberikan dosis setara dengan manusia Bersifat pendekatan menganggap kesamaan faktor biokimiawi dan faal manusia dan hewan Penting untuk memprediksi nilai farmakokinetik atau efek farmakologi

SAMPEL HAYATI 1. Darah (plasma atau serum) Sampel darah lebih mudah diakses berkali-kali Ada asumsi keseimbangan dinamis antara darah dan cairan jaringan kadar obat dalam darah mewakili kadar obat di jaringan atau reseptor (proporsional) 2. Urin Obat pada akhirnya dikeluarkan oleh ginjal dalam bentuk urin kadar obat dalam urin representasi kadar obat dalam darah 3. Sampel lain cairan cerebrospinal, empedu, saliva Tergantung tujuan penggunaan obat Notes : cara pengambilan sampel tidak menyakiti hewan kondisi stres mempengaruhi faal subyek dan disposisi obat

METODE ANALISIS KADAR OBAT Ada 4 parameter validitas metode analisis 1. Selektivitas mampu mengukur senyawa yang akan diukur (obat utuh) 2. Sensitivitas / peka mampu mengukur kadar obat utuh yang ada dalam sampel hayati Terutama pada obat yang diberikan dengan dosis rendah,ex. Fase absorbsi awal dan fase eliminasi 3. Akurasi mampu mengukur kadar obat yang sebenarnya. Sistematic error 90% Akurasi harus tinggi agar benar-benar menerangkan kadar obat secara invivo 4. Presisi ketelitian yang tinggi, pengukuran berulang untuk kdar yang sama variasinya relatif rendah.

KURVA BAKU Acuan penetapan kadar obat dalam sampel Kesalahan pembuatan kurva baku kesalahan sistematik Kurva baku sebaiknya dibuat dengan rentang kadar lebar Menggunakan 6-8 kadar yang berbeda koefisien korelasi (r) mendekati 1 Tidak terwakilinya 1 fase akibat tidak terambilnya sampel model farmakokinetik

PEMODELAN FARMAKOKINETIK

PEMODELAN Penyederhanaan struktur tubuh hewan atau manusia yang kompleks model matematik sederhana Mempermudah menerangkan nasib obat (ADME) dalam tubuh

MANFAAT MODEL FARMAKOKINETIK memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai pengaturan dosis, menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individu, memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolit-metabolit, menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologik, menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati antar formulasi, menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, menjelaskan interaksi obat.

1. Model Mammilary tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lainnya kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi secara merata,tercampur secara cepat dan homogen

MODEL MAMMILARY

Model mammilary merupakan model yang lazim digunakan Diasumsikan eliminasi obat terutama di dan dari kompartemen sentral (hati dan ginjal) Tidak menggambarkan pembagian tubuh secara anatomis tetapi berdasarkan kecepatan perfusi darah dan afinitas obat Perfusi darah di kompartemen sentral lebih cepat dibandingkan kompartemen jaringan transfer obat antar kompartemen Perpindahan obat dapat terjadi melalui reaksi orde nol maupun orde kesatu/pertama

2. Model Caternary Terdiri atas kompartemen2 yang bergabung menjadi 1 deret kompartemen Tidak sering digunakan karena tidak dapat dipakai pada sebagian besar organ fungsional dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan plasma ka k 12 k 23 1 2 3 k 12 k 32

3. Model fisiologik model Aliran merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik yang diketahui konsentrasi obat di jaringan diperkirakan melalui : ukuran jaringan organ, aliran darah, melalui pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan, percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara jaringan dan darah.

Keterangan : Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan, V = volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan

Masing-masing model memiliki kelebihan dan kekurangan Penggunaan model tergantung tujuan studi farmakokinetik dan informasi yang hendak diperoleh Dalam perkembangan, tidak hanya model mammilary yang digunakan tetapi juga - mengaitkan antara dosis, kadar obat dan efek model FK-FD - Mengaitkan antara dosis, kadar obat dan disposisinya dalam jaringan model faal

KOMPARTEMEN 1-TERBUKA

KOMPARTEMEN 2-TERBUKA

PENETAPAN MODEL KOMPARTEMEN Ketepatan model dapat diperiksa dengan : - Metode grafik - Metode regresi non-linear Kebenaran data pengamatan dan ketepatan model tergantung pada : 1. Jalur pemberian obat intra dan extravaskuler 2. Kecepatan absorbsi obat 3. Ketepatan dan kerapatan titik data 4. Sensitivitas metode analisis 5. Profil eliminasi lebih akurat jika sampling diakhiri 5-7x waktu paro eliminasi

METODE GRAFIK Metode sederhana Jika sebaran titik cenderung membentuk kurva monofase model 1 kompartemen terbuka Jika sebaran titik cenderung membentuk kurva bifase model 2 kompartemen terbuka Selama fase eliminasi terjadi fluktuasi kadar obat sebaran titik data sulit disimpulkan Notari (1986) menawarkan satu kriteria untuk membedakan model 1 atau multi kompartemen Jika k 12 +k 21 20k Maka dapat diterangkan dengan model 1kompartemen Hal ini didasarkan asumsi distribusi obat sangat cepat seolah-olah 1 ruangan

METODE REGRESI NONLINEAR Membutuhkan perangkat komputer Praktek yang dilakukan, data dihitung dulu dengan kalkulator nilai parameter dimasukan ke dalam perangkat lunak regresi non linear input parameter Komputer akan menghitung secara iteratif sampai paramater dari model menghasilkan kurva yang benar-benar pas dengan data yang diterangkan. Jika kurva kadar obat berimpit (goodness of fit)dengan data pengamatan maka model dianggap sesuai untuk menerangkan data pengamatan