FORMULASI ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK LANGSUNG SKRIPSI OLEH: SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080 FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011
FORMULASI ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK LANGSUNG SKRIPSI Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi OLEH: SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080 FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2011
LEMBAR PENGESAHAN FORMULASI ORALLY DISINTEGRATING TABLET (ODT) METOKLOPRAMIDA HCl MENGGUNAKAN KOMBINASI KROSPOVIDON DAN Ac-Di-Sol DENGAN METODE CETAK LANGSUNG OLEH: SARIATY FARAH DIBA NIM 071501080 Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Pada Tanggal: Desember 2011 Pembimbing I, Panitia Penguji: Prof. Dr. Karsono, Apt. Prof. Dr. M. T. Simanjuntak, M.Sc., Apt. NIP 195409091982011001 NIP 195212041980021001 Pembimbing II, Prof. Dr. Karsono, Apt. NIP195409091982011001 Dra. Juanita Tanuwijaya, M.Si., Apt. Drs. Agusmal Dalimunthe, MS., Apt NIP195111021977102001 NIP 195406081983031005 Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt NIP 195212041980021001 Medan, Desember 2011 Fakultas Farmasi Dekan, Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195311281983031002
Formulation of Orally Disintegrating Tablet (ODTs) Metochlopramide HCL use Physical mixture of Crospovidone and Ac-Di-Sol with Direct Compression Method. Abstract Orally Disintegration Tablets are solid dosage forms containing medicinal substances which disintegrate rapidly without need a water and usually less than 3 minute, when placed on the tongue. ODTs give an advantages for the pediatric and geriatric who have difficulties for swallow conventional tablets. ODTs offer convenience for active patients who are busy, travelling, on vacation and may not have acess to water. The aim of this research was to make a formulation of Orally Disintegrating Tablets Metochlopramide HCl which fulfilled the requirement of Pharmacopoeia. ODTs was formulated by using physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol in the different ratio (1:1; 1:2; 2:1; 1:3; 3:1) then tablets were prepared by direct compression method. The resulting tablets were evaluated for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release studies and disintegration time in mouth. The result show that ODT Metochlopramide HCl which is prepared by direct compression method use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol fulfilled the requirement for hardness, friability, disintegration time, content uniformity, wetting time, water absorption ratio, in vitro drug release, and disintegration time in mouth. Disintegration time from formula tablets which are formulated without superdiisntegrant need longer time (60.28 second) than tablets which are formulated with a crospovidone (34.33 second) or formulated with Ac-Di-Sol (27.5 second). Whereas the formulation of ODTs which are use physical mixture of superdisintegrant consisting crospovidone and Ac-Di-Sol have disintegration time very fast ( 8-13 second) and better than ODTs which are formulated only use crospovidone or only use Ac-Di- Sol. In vitro drug release of all formulation ODTs shows high drug release in the first minute where the ODT1 release 60.23% metochlopramide HCl, ODT2 release 54.53%, ODT3 release 69.25%, ODT4 release 64.63%, and ODT5 release 72.83%. It so different with generic tablet (Kimia Farma) and Primperan tablet which is only release 18.49% metochlopramide for generic tablet and 14.78% for Primperan tablets. To determinate the presence or absence of significant differences dissolution profiles between all formula ODTs with generic tablets and Primperan tablet performed statistical tests for ANOVA using SPSS program 18.0 (p < 0,05) Key words : Orally Disintegrating tablet, Metochlopramide HCl, Crospovidone, Ac-Di-Sol.
Formulasi Oraly Disintegrating Tablet (ODT) Metoklopramida HCl menggunakan Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan metode cetak langsung Abstrak Orally Disintegrating Tablet adalah bentuk sediaan padat yang mengandung bahan aktif obat yang hancur atau melarut dengan cepat tanpa memerlukan air dalam waktu kurang dari 3 menit ketika diletakkan di atas lidah. Orally Disintegrating Tablet (ODT) memberikan keuntungan untuk kelompok pediatri dan geriatri yang mengalami kesulitan dalam menelan tablet konvensional. ODT menawarkan kemudahan bagi pasien yang sedang sibuk, berlibur dan menempuh perjalanan jauh yang kemungkinan besar air minum sulit diperoleh, Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membuat formulasi Orally Disintegrating Tablet (ODT) metoklopramida HCL yang memenuhi persyratan Farmakope. Orally Disintegrating Tablet Metoklopramida HCl dibuat menggunakan campuran superdisintegran Krospovidon dan Ac-Di-Sol dengan perbandingan 1:1 ; 1:2 ; 2:1 ; 1:3 ; 3:1 dengan metode cetak langsung. Tablet yang dihasilkan dievaluasi dengan menggunakan parameter antara lain: kekerasan, friabilitas, waktu hancur, waktu pembasahan (wetting time), rasio absorbsi air, waktu hancur di rongga mulut, penetapan kadar, keseragaman sediaan dan disolusi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Orally Disintegrating Tablet Metoklopramida HCl yang dibuat dengan metode cetak langsung menggunakan campuran AcDiSol dan Krospovidon sebagai superdesintegran memenuhi persyaratan penetapan kadar zat berkhasiat, keseragaman kandungan, kekerasan, friabilitas, waktu hancur, uji disolusi, waktu pembasahan ( wetting time), rasio absorbsi air, dan waktu hancur di rongga mulut. Waktu hancur dari formula tablet yang tidak menggunakan superdisintegran lebih lama (60,28 detik) dibandingkan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal (34,33 detik untuk krospovidon dan 27,5 detik untuk Ac-Di-Sol). Sedangkan Formula ODT yang menggunakan campuran superdisintegran memiliki waktu hancur yang sangat cepat (8 detik untuk ODT1, 13 detik untuk ODT2, 13,6 detik untuk ODT3, 13,8 detik untuk ODT4, dan 13 detik untuk ODT5) dan lebih baik dibandingkan dengan ODT yang menggunakan superdisintegran tunggal. Uji pelepasan obat secara in vitro pada semua formula ODT pada menit ke-1 sudah memiliki % kumulatif yang tinggi dimana pada formula ODT1 60,23%; ODT2 54,35%; ODT3 69,25%; ODT4 64,63%; ODT5 72,83%, berbeda jauh dengan tablet generik dan paten yang pada menit ke-1 hanya melepaskan 18,49% untuk generik dan 14,78% pada tablet Primperan (paten). Untuk mengetahui ada atau tidaknya perbedaan bermakna / signifikan profil disolusi dari semua formula ODT dengan tablet Metoklopramida generik dan Primperan maka dilakukan uji ANOVA dengan program SPSS 18.0 (p < 0,05) Kata kunci : Orally Disintegrating Tablet, Metoklopramida, Krospovidon, Ac-Di- Sol
DAFTAR ISI Halaman JUDUL... i HALAMAN PENGESAHAN... iii ABSTRAK... iv ABSTRACT... v DAFTAR ISI... vi DAFTAR TABEL... xi DAFTAR GAMBAR... xii DAFTAR LAMPIRAN... xiii BAB I PENDAHULUAN... 15 1.1 Latar Belakang... 15 1.2 Perumusan Masalah... 17 1.3 Hipotesis... 17 1.4 Tujuan Penelitian... 18 1.5 Manfaat Penelitian... 18 BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 19 2.1 Orally Disintegrating Tablet... 19 2.1.1 Pengertian... 19 2.1.2 Karakteristik ideal ODT... 20 2.1.3 Kelebihan dan kekurangan Formulasi ODT... 22 2.2 Komposisi tablet... 23 2.3 Uji Preformulasi... 24 2.4 Evaluasi Tablet... 25
2.5 Metoklopramida Hidrokloridum... 26 2.5.1 Tinjauan umum... 26 2.5.2 Farmakologi... 27 2.5.3 Efek samping dan Interaksi Obat... 27 2.6 Uraian tentang Ac-Di-Sol... 27 2.7 Uraian tentang Krospovidon... 28 2.8 Spektrofotometri Ultraviolet... 30 BAB III METODE PENELITIAN... 30 3.1 Alat... 30 3.2 Bahan... 30 3.3 Prosedur Kerja... 31 3.3.1 Pembuatan ODT Metoklopramida HCl... 31 3.3.2 Uji Preformulasi... 33 3.3.2.1 Sudut Diam... 33 3.3.2.2 Waktu Alir... 33 3.3.2.3 Indeks Tap... 34 3.3.3 Pembuatan Pereaksi... 34 3.3.3.1 Pembuatan HCl 0,1 N... 34 3.3.4 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva kalibrasi metoklopramida HCl dalam larutan HCl 0,1 N... 34 3.3.4.1 Pembuatan Larutan induk baku I... 34 3.3.4.2 Pembuatan Larutan induk baku II... 35 3.3.4.3 Penentuan kurva serapan Metoklopramida HCl... 35 3.3.4.4 Penentuan linearitas kurva kalibrasi... 35
3.3.5 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam air suling... 35 3.3.5.1 Pembuatan larutan induk baku I... 36 3.3.5.2 Pembuatan larutan induk baku II... 36 3.3.5.3 Pembuatan kurva serapan Metoklopramida HCl... 36 3.3.5.4 Penentuan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam air suling... 37 3.4 Evaluasi Tablet... 37 3.4.1 Penetapan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet... 37 3.4.2 Uji kekerasan tablet... 37 3.4.3 Uji Friabilitas Tablet... 37 3.4.4 Uji Waktu hancur... 38 3.4.5 Uji Keseragaman sediaan... 38 3.4.6 Uji Penetapan kadar Metoklopramida HCl dalam ODT... 39 3.4.7 Uji Disolusi tablet... 40 3.4.8 Uji Waktu pembasahan... 41 3.4.9 Uji Rasio absorbsi air... 42 3.4.10 Uji waktu hancur di mulut... 42 3.5 Analisa Data secara Statistik... 43 3.5.1 Uji statistik terhadap evaluasi waktu hancur... 43 3.5.2 Uji statistik terhadap profil pelepasan obat... 43 BAB IV HASIL DAN PEMBASAHAN... 44 4.1 Uji preformulasi granul Metoklopramida HCl... 44 4.1.1 Uji Waktu alir... 44 4.1.2 Uji Sudut diam... 45
4.1.3 Uji Indeks tap... 47 4.2 Hasil evaluasi ODT Metoklopramida HCl... 47 4.2.1 Kekerasan... 47 4.2.2 Friabilitas... 47 4.2.3 Waktu hancur... 48 4.2.4 Penentuan kurva serapan dan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl dalam larutan HCl 0,1 N... 50 4.2.4.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum... 50 4.2.4.2 Hasil penentuan linearitas kurva kalibrasi dalam HCl 0,1 N... 51 4.2.5 Penentuan kadar Metoklopramida HCl dalam tablet... 52 4.2.6 Keseragaman Kandungan... 53 4.2.7 Hasil kurva dan data serapan Metoklopramida HCl baku pembanding Metoklopramida HCl dalam air suling.. 53 4.2.8 Hasil penentuan linearitas kurva kalibrasi Metoklopramida HCl baku pembanding dalam air suling.. 54 4.2.9 Disolusi... 55 4.2.9.1 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-1... 57 4.2.9.2 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-6... 59 4.2.9.3 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-12.... 60 4.2.9.4 Hasil uji anova dan duncan disolusi menit ke-15... 61 4.2.10 Waktu pembasahan... 63 4.2.11 Rasio absorpsi air... 64 4.2.12 Waktu hancur di mulut... 64 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 66 5.1 Kesimpulan... 66
5.2 Saran... 66 DAFTAR PUSTAKA... 67 LAMPIRAN... 68
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 3.1 Komposisi superdisintegran ODT metoklopramida HCl... 31 Tabel 3.2 Komposisi ODT Metoklopramida HCl... 32 Tabel 3.3 Kriteria penerimaan zat aktif yang larut dengan disolusi... 41 Tabel 4.1 Hasil Uji Preformulasi Granul Metoklopramida HCl... 44 Tabel 4.2 Hasil Evaluasi ODT Metoklopramida Simulasi... 46 Tabel 4.3 Hasil uji anova waktu hancur formula ODT... 49 Tabel 4.4 Hasil uji duncan waktu hancur formula ODT... 49 Tabel 4.5 Hasil persen kumulatif kuulatif rata-rata uji disolusi ODT Mrtoklopramida HCl... 55 Tabel 4.6 Hasil uji anova disolusi menit ke-1... 57 Tabel 4.7 Hasil uji duncan disolusi menit ke-1... 58 Tabel 4.8 Hasil uji anova disolusi menit ke-6... 59 Tabel 4.9 Hasil uji duncan disolusi menit ke-6... 59 Tabel 4.10 Hasil uji anova disolusi menit ke-12... 60 Tabel 4.11 Hasil uji duncan disolusi menit ke-12... 60 Tabel 4.12 Hasil uji anova disolusi menit ke-15... 61 Tabel 4.13 Hasil uji duncan disolusi menit ke-15... 62 Tabel 4.14 Hasil uji waktu pembasahan... 63 Tabel 4.15 Hasil uji Rasio absorpsi air... 64 Tabel 4.16 Hasil uji Waktu hancur di mulut... 65
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 4.1 Diagram waktu hancur... 47 Gambar 4.2 Kurva dan Data Serapan Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) Konsentrasi 13 µg/ml dalam Pelarut HCl 0,1 N... 51 Gambar 4.3 Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dalam pelarut HCl 0,1 N pada Panjang Gelombang 273 nm... 52 Gambar 4.4 Kurva dan Data Serapan Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) Konsentrasi 8 µg/ml dalam air suling... 53 Gambar 4.5 Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) dalam air suling pada Panjang Gelombang 272 nm... 54 Gambar 4.6. Grafik Hasil Persen Kumulatif Rata-Rata Disolusi ODT Metoklopramida HCl dengan Berbagai perbandingan Krospovidon dan Ac-Di-Sol... 56 Gambar 4.7 Uji waktu pembasahan... 58
DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1. Perhitungan Pembuatan ODT Metoklopramida HCl... 69 Lampiran 2. Hasil Penentuan Persamaan Regresi dari Kurva Kalibrasi Metoklopramida (Hexpharm Jaya Laboratories) pada Panjang Gelombang 273 nm dalam pelarut HCl 0,1 N... 70 Lampiran 3. Perhitungan Kadar ODT Metoklopramida HCl... 72 Lampiran 4. Analisis data statistik untu mencari kadar sebenarnya dari Metoklopramida HCl dalam formula ODT... 76 Lampiran 5. Data simpangan baku kadar Metoklopramida HCl... 78 Lampiran 6. Perhitungan Keseragaman Kandungan ODT Metoklopramida HCL... 79 Lampiran 7 Data Hasil Keseragaman kandungan ODT Metoklopramida HCl... 81 Lampiran 8. Contoh Perhitungan Friabilitas ODT metoklopramida HCl... 83 Lampiran 9. Contoh Perhitungan Rasio absorbsi air ODT metoklopramida HCl.... 84 Lampiran 10. Hasil Penentuan Persamaan Regresi dari Kurva Kalibrasi Metoklopramida HCl Baku Pembanding (Hexpharm Jaya Laboratories) pada Panjang Gelombang 272 nm dalam air suling... 85 Lampiran 11. Contoh Perhitungan Disolusi ODT Metoklopramida HCl... 87 Lampiran 12. Data disolusi semua formula ODT, Generik, paten... 88 Lampiran 13. Data % kumulatif disolusi ODT1, ODT2, ODT3, ODT4 ODT5, generik, paten... 109 Lampiran 14. Uji anova dan duncan disolusi ODT menit ke 1, 6, 12, 15... 113 Lampiran 15. Uji anova waktu hancur semua formula ODT... 117 Lampiran 16. Foto uji waktu hancur di mulut.... 118
Lampiran 17. Sertifikat analisis Metoklopramida HCl (Hexpharm Jaya Laboratories)... 119 Lampiran 18. Daftar Distribusi Nilai t... 120 Lmpiran 19. Gambar Orally Disintegrating Tablet Metokloprmida HCl... 121