BAB 2 OSTEOPETROSIS 2.1 Definisi Osteopetrosis adalah suatu penyakit herediter yang terjadi karena mineralisasi tulang yang berlebihan sehingga tulang menjadi lebih tebal daripada normal. Resorbsi tulang yang abnormal ini disebabkan karena kegagalan osteoklas untuk meresorbsi tulang yang belum matang sehingga menyebabkan pembentukkan tulang menjadi lemah. Hal ini mengakibatkan perubahan postur, fraktur berulang, kehilangan fungsi hematopoesis pada sumsum tulang dan cenderung menuju osteomielitis yang ganas pada tulang. 1,7,29 Osteopetrosis juga dikenal sebagai marble bone disease yang termasuk dalam kelompok penyakit pada anak-anak dimana terdapat peningkatan ketebalan tulang skeletal dan lebih rapuh dibandingkan tulang yang normal. 7, 10 Gambar 1. Perubahan postur tulang pada penderita osteopetrosis
2.2 Klasifikasi Osteopetrosis merupakan suatu penyakit tulang yang langka dimana terdapat kalsifikasi kartilago abnormal dan terus-menerus pada orang yang normal, keadaan ini menyebabkan kehilangan pertumbuhan tulang. Secara garis besar osteopetrosis dibedakan atas 2 bentuk yaitu : 1. Osteopetrosis Maligna 1,2,3,7,8,13 Osteopetrosis maligna atau dikenal sebagai osteopetrosis kongenital merupakan bentuk resesif yang terdapat pada masa infantil atau pada masa anak-anak. 2. Osteopetrosis Benigna Osteopetrosis benigna atau dikenal sebagai osteopetrosis tarda merupakan bentuk dominan yang terlihat pada masa remaja. 2.2.1 Autosomal Resesif Osteopetrosis Autosomal resesif osteopetrosis merupakan kelainan tulang dimana terjadi sklerosis yang disebabkan oleh mutasi gen TC1RG1 dan mutasi heterozigot gen chloride channel 7 (ClCN7) dimana gen ini berlokasi 16p13 dan 11q13,4- q13,5. 1,14 Pada autosomal resesif osteopetrosis terdapat dua orang yang masingmasing membawa satu kopi dari mutasi gen (karier). Pada setiap kehamilan orang tersebut memiliki 50% kesempatan untuk memiliki anak yang gennya karier, 25% normal, dan 25% yang menderita osteopetrosis. 28
Gambar 2. Pemetaan keturunan autosomal resesif osteopetrosis. 28 2.2.2 Autosomal Dominan Osteopetrosis Autosomal dominan osteopetrosis merupakan kelainan tulang dimana terjadi sklerosis yang disebabkan oleh mutasi heterozigot gen chloride channel 7 (ClCN7) dimana gen ini berlokasi di 1p21. 1 Pada penderita autosomal dominan osteopetrosis, salah satu dari orangtua memiliki gen yang karier sehingga terdapat 50 % kesempatan anak menderita osteopetrosis dan 50 % kesempatan anak normal. 28
Gambar 3. Pemetaan keturunan autosomal dominan 28 osteopetrosis. 2.3. Etiologi Osteopetrosis disebabkan oleh kegagalan diferensiasi atau kegagalan fungsi dari osteoklas dan penyebab pada manusia diidentifikasikan terdapat paling tidak sepuluh mutasi gen. 3 Kegagalan dari fungsi ini disebabkan oleh mutasi gen TC1RG1 yang ditemukan pada penderita autosomal resesif osteopetrosis dan mutasi gen ClCN7 yang ditemukan pada penderita autosomal dominan osteopetrosis. 9 Tetapi baru-baru ini mutasi ClCN7 telah ditemukan sebagai penyebab osteopetrosis resesif pada bayi. 11 Mutasi gen TC1RG1 dan ClCN7 ini merusak keasaman resorbsi lakuna osteoklas yang menurunkan komponen mineral tulang yang dibutuhkan untuk menjalankan fungsi osteoklas. 9,14,26 Patogenesis osteopetrosis dapat dipahami dengan membandingkannya dengan perkembangan dan fungsi osteoklas yang normal. 3
Patofisiologi Mekanisme utama yang berkaitan dengan semua bentuk osteopetrosis adalah kegagalan dari fungsi normal osteoklas dalam meresorbsi tulang yang mengakibatkan penebalan tulang. Osteopetrosis kongenital muncul saat dalam bayi dan dapat mengakibatkan kegagalan sumsum tulang yang disebabkan penggantian ruang sumsum tulang dengan osteoklas. 13 Osteoklas merupakan sel yang sangat khusus, dapat mendegradasi mineral tulang dan zat organik pada matriks tulang. Proses-proses ini sangat penting untuk remodeling tulang dan menjaga kestabilan biomekanika tulang dan homeostasis mineral. Telah diperkirakan bahwa tulang orang dewasa mengalami regenerasi setiap sepuluh tahun. Osteoklas berasal dari prekursor mononuklear pada garis turunan myeloid yaitu suatu sel hematopoetik yang juga meningkatkan jumlah makrofag. 3 Defisiensi proton pump pada osteoklas dan kerusakan gen ClCN7 juga merupakan penyebab penyakit ini. 16 Gen ClCN7 ini dapat merusak fungsi dari osteoklas dalam berdiferensiasi sehingga tidak ada osteoklas matang ditemukan. 3 Osteoklas yang berdiferensiasi berguna untuk melarutkan mineral tulang dan medegradasi matriks tulang menggunakan enzim-enzim khusus. Yang sangat penting pada fungsi ini adalah polarisasi sel dan khususnya pembentukan kerutankerutan pada pinggir dan daerah pembatas pada sel. Hal ini membentuk daerah resorbsi lakuna, dan asam hidroklorida disekresi secara aktif dan menghasilkan pelarutan mineral tulang hidroksiapatit. 3 Osteopetrosis yang jarang ditemukan adalah gen yang diwariskan secara autosomal resesif yang biasanya terdapat pada masa anak-anak. Sindrom ini
akibat dari kekurangan carbonic anhydrase isoenzim II dimana enzim ini penting untuk resorbsi tulang yang normal oleh osteoklas. 13 Manifestasi dari kekurangan carbonic anhydrase isoenzim II adalah asidosis renal tubular, fraktur, pertumbuhan yang pendek, dan penekanan nervus kranial akibat kalsifikasi cerebral. 16