STUDI SISTEM DISPERSI PADAT KARBAMAZEPIN MENGGUNAKAN CAMPURAN POLIMER PEG 6000 DAN HPMC DENGAN METODA PELARUTAN Rina Wahyuni 1, Auzal Halim 2, dan Siska Febronica 1 1 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi (STIFARM) Padang 2 Fakultas Farmasi, Universitas Andalas Padang email: rinawahyuni81@gmail.com ABSTRAK Telah dilakukan penelitian tentang studi sistem dispersi padat karbamazepin-peg 6000- HPMC terhadap profil disolusi. Sistem dispersi padat dipersiapkan melalui metode pelarutan dengan variasi jumlah mg karbamazepin, PEG 6000 dan HPMC yaitu 100:50:50 ; 100:75:25; 100:25:75. Sebagai pembanding dibuat campuran fisika dengan komposisi yang sama. Serbuk sistem dispersi padat dan campuran fisika dievaluasi sifat-sifat fisikokimia meliputi analisa difraksi sinar-x serbuk, Differential Thermal Gravimetric (DTG), analisa dengan SEM, spektroskopi FT-IR dan profil disolusi. Hasil analisa difraksi sinar-x serbuk menunjukkan bahwa serbuk hasil dispersi padat Karbamazepin-PEG 6000 HPMC mengalami penurunan derajat kristalinitas. Analisa DTG menunjukkan pergeseran puncak endotermik karbamazepin yang bermakna. Spektrum FT-IR menunjukkan tidak terjadi interaksi kimia antara karbamazepin-peg 6000-HPMC dalam serbuk dispersi padat. Hasil penelitian memperlihatkan bahwa sistem dispersi padat Karbamazepin-PEG 6000-HPMC dapat memperbaiki sifat fisikokimia dan dapat meningkatkan profil disolusi karbamazepin dibandingkan dengan serbuk campuran fisika dengan hasil disolusi tertinggi ditunjukan oleh dispersi padat formula 1 (94,756%). Kata Kunci : dispersi padat, karbamazepin, PEG 600, HPMC, disolusi, metoda pelarutan PENDAHULUAN Absorbsi obat merupakan faktor yang sangat penting dalam memilih cara pemberian obat yang tepat dan dalam merancang bentuk sediaan yang paling bagus, yang pada akhirnya menentukan keberhasilan terapi obat (Ansel, 1989). Proses absorbsi yang terjadi sangat ditentukan oleh sifat fisiko kimia dari satu molekul obat, seperti kelarutan obat. Obatobat yang memiliki kelarutan kecil di dalam air akan menyebabkan jumlah obat yang diabsorbsi menjadi kecil (Shargel & Andrew, 1999). Oleh karena itu, perlu adanya suatu metoda yang dapat meningkatkan kelarutan dan laju disolusi senyawa obat di dalam tubuh, salah satu diantaranya adalah dengan menggunakan teknologi sistem dispersi padat (Voight, 1994). Sistem dispersi padat adalah suatu sistem dispersi satu atau lebih zat aktif dalam pembawa inert atau matriks pada keadaan padat yang dibuat dengan metode pelarutan (solvent method), metode peleburan (melting method), dan metode campuran (meltingsolvent method). Teknologi sistem dispersi padat merupakan suatu metode sederhana yang dapat meningkatkan kecepatan melarut zat-zat yang sukar larut, sehingga dapat meningkatkan laju disolusi dan bioavailabilitasnya (Chiou & Riegelman, 1971; Kibria, et al., 2011). Karbamazepin merupakan derivat dibenzapin, yang digunakan untuk terapi epilepsy yang praktis tidak larut dalam air. Dalam sistem BCS (Biopharmaceutics Classification System), senyawa ini tergolong 233
senyawa kelas II, yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi (low solubility and high intestinal permeability drugs). Kelarutan karbamazepin yang rendah dapat diperbaiki dengan metode dispersi padat sehingga kelarutan karbamazepin akan meningkat (Kibria, et al., 2011; Prajapati, et al., 2007). PEG 6000 merupakan polimer dari etilen oksida dan air. PEG memiliki gugus molekul H(O-CH2-CH2)nOH dengan jumlah rata-rata gugus oksietilen (n) adalah 158 dan 204 dan mempunyai bobot molekul antara 7000-9000. Dengan meningkatnya berat molekul dari PEG ini dapat meningkatkan tingkat kelarutannya dalam air. Dimana daya hambat terhadap pembentukan kristal stabil lebih tinggi, higroskopisnya yang lebih baik, suhu beku, berat jenis, suhu nyala, kekentalan dan tekanan uap juga lebih baik. PEG 6000 berupa serbuk licin putih atau serpihan putih kuning gading, praktis tidak berbau dan tidak berasa. PEG 6000 mudah larut dalam air, dalam etanol, dalam kloroform dan praktis tidak larut dalam eter. Jarak leburnya 53-61 C (Wade & Waller, 1994; Departemen Kesehatan RI, 1979). Hidroksipropil metilselulosa (HPMC) merupakan serbuk putih atau putih kekuningan, tidak berbau atau tidak berasa, larut dalam air dingin, dan polietilenglikol, membentuk cairan kental, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter, namun larut dalam campuran metanol dan diklorometana, campuran air dengan alkohol dan pelarut organik lain (Wade & Weller, 1994). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh campuran polimer PEG 6000 dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC) terhadap sifat fisikokimia dan laju disolusi karbamazepin pada sistem dispersi padat. Serbuk dispersi padat yang terbentuk dikarakterisasi dengan menggunakan Scanning Electron Microscopy (SEM), difraksi sinar-x, FT-IR, DTG dan penentuan profil disolusi. Diharapkan dengan adanya sistem dispersi padat Karbamazepin-PEG 6000-HPMC menggunakan metode pelarutan dapat memperbaiki sifat fisikokimia obat dan dapat meningkatkan laju disolusi dari obat yang praktis tidak larut dalam air terutama Karbamazepin. METODE PENELITIAN a. Alat dan bahan Peralatan gelas standar laboratorium, Timbangan digital analitik (Ohaus Carat series), Difraktometer sinar-x (Philips X Pert Powder), Differential Thermal Analysis atau DTA (Shimadzu TG 60, Simultaneous DTA-TG Aparatus), alat uji disolusi (Dissolution tester DST - 2P), Spektrofotometer UV VIS (Shimadzu ), Scanning Electron Microscopy atau SEM (Phenom world), Oven vakum (Cole parmer), Melting Point SMP 1 (Stuart scientific), Spektrofotometer Infra Red (Thermo Scientific), Mikroskop-Optilab, Desikator, ayakan, dan alat-alat yang menunjang penelitian. Bahan baku Karbamazepin (PT.Indofarma), Polietilenglikol 6000 (PT.Brataco), Hidroksipropil Metilselulosa (HPMC) (PT.Brataco), Etanol 96%, Natrium lauril sulfat 1% dan Aquadest. 234
b. Pembuatan serbuk dispersi padat dan campuran fisika Karbamazepin PEG 6000 - HPMC No Bahan F0 F1 F2 F3 (mg) (mg) (mg) (mg) 1 Karbamazepin 100 100 100 100 2 PEG 6000-50 75 25 3 HPMC - 50 25 75 Total 100 200 200 200 Pembuatan serbuk campuran fisika Masing-masing formula ditimbang sesuai dengan komposisi. Karbamazepin, PEG 6000 dan HPMC dicampur dan dihomogenkan kemudian diayak dengan ayakan mesh 70, disimpan di dalam desikator. Pembuatan serbuk dispersi padat Masing-masing formula ditimbang sesuai dengan komposisi. Sistem dispersi padat karbamazepin PEG 6000 HPMC dibuat dengan metode pelarutan berdasarkan perbandingan komposisi formula di atas. Serbuk Karbamazepin dimasukkan ke dalam beaker glass dan dilarutkan dalam etanol 96%, sampai terbentuk larutan jernih. PEG 6000 juga dilarutkan dalam etanol 96%. HPMC dilarutkan dengan air dingin. Ke dalam larutan karbamazepin ditambahkan larutan PEG 6000 dan larutan HPMC secara perlahan-lahan sambil di aduk. Kemudian campuran larutan yang dihasilkan diuapkan dan dikeringkan dalam oven vakum pada suhu 40-50 C sampai kering. Padatan yang dihasilkan dikerok dan digerus dalam mortir, kemudian dilewatkan pada ayakan mesh 70 dan disimpan di dalam desikator. c. Evaluasi serbuk dispersi padat dan campuran fisika Karbamazepin PEG 6000 HPMC Analisis Distribusi Ukuran Partikel Mikroskop sebelum digunakan dikalibrasi terlebih dahulu dengan menggunakan mikrometer pentas. Lalu sejumlah serbuk didispersikan dalam parrafin cair dan diteteskan pada gelas objek, kemudian diletakkan di bawah mikroskop, amati ukuran partikel serbuk dan hitung jumlah partikelnya sebanyak 1000 partikel (Swarbrick & Boylan, 1991). Difraksi Sinar-X Pola-pola XRD bubuk diselusuri menggunakan difraksi sinar-x untuk sampelsampel, menggunakan radiasi Ni-disaring Cu-K, voltase 40kV, arus 30mA radiasi disebar dalam wilayah kristal sampel, yang diukur dengan goniometer vertikal. Pola-pola diperoleh dengan menggunakan lebar tahapan 0,04 dengan resolusi detektor pada 2α (sudut difraksi) antara 10 dan 80 pada temperatur ruangan (Chiou & Riegelman, 1971). Analisa spektroskopi FT-IR Uji dilakukan terhadap sampel yang telah disiapkan dengan metode cakram KBr, dan telah dianalisa pada panjang gelombang antara 3500 400 cm -1 dengan spektrofotometer FTIR (Kibria, et al., 2011). Sampel digerus sampai menjadi serbuk dengan KBr, lalu dipindahkan kecetakan die dan sampel tersebut kemudian dikempa kedalam suatu cakram pada kondisi hampa udara (Watson,2009). Analisa Scanning Electron Microscopy (SEM) Analisa SEM dilakukan terhadap senyawa karbamazepin murni dan sediaan dispersi padat karbamazepin. Sampel dilapisi dengan lapisan tipis dari palladium-emas sebelum dianalisis. SEM bekerja menggunakan kecepatan sinar 5kV (Hardikar, et al., 2013). 235
Differential Thermal Analysis (DTA) Differential Thermal Analysis (DTA) merupakan salah satu jenis metode analisa termal material yang berbasis pada pengukuran perbedaan suhu antara referensi inert dengan sampel ketika suhu lingkungan berubah dengan laju pemanasan konstan. Ketika struktur kristal atau ikatan kimia dari suatu material berubah, perubahan tersebut akan berimbas kepada perubahan penyerapan atau pelepasan panas yang mengakibatkan perubahan suhu material yang tidak linier atau tidak sebanding dengan referensi inert. Dengan menganalisis data rekam perubahan tersebut, dapat diketahui suhu dimana suatu struktur kristal atau ikatan kimia berubah, perhitungan kinetik energi, enthalpi energi dan lain lain (Wismogroho dan Widayanto, 2012). d. Penetapan kadar Karbamazepin Penentuan panjang gelombang serapan maksimum karbamazepin dalam etanol 95% untuk penetapan kadar. Sebanyak 100 mg karbamazepin ditimbang, dilarutkan dengan etanol 95% dalam labu ukur 100 ml, kemudian dicukupkan volume sampai tanda batas dengan etanol 95% (konsentrasi 1000 ppm). Dipipet 10 ml larutan tersebut, dimasukkan kedalam labu ukur 100 ml, cukupkan volume sampai tanda batas dengan etanol 95% (konsentrasi 100 ppm). Kemudian dipipet lagi 4,2 ml dimasukkan kedalam labu ukur 25 ml, cukupkan volume sampai tanda batas. Selanjutnya diukur panjang gelombang maksimumnya dengan spektrofotometer UV- VIS. Pembuatan kurva kalibrasi karbamazepin dalam etanol 95% Timbang 100 mg karbamazepin dimasukkan dalam labu ukur 100 ml, kemudian larutkan dengan larutan etanol 95% sampai tanda batas (konsentrasi 1000 ppm), kocok hingga homogen. Pipet larutan 10 ml masukkan dalam labu ukur 100 ml, cukupkan volume sampai tanda batas dengan etanol 95% (konsentrasi 100 ppm). Dari larutan ini dibuat suatu seri konsentrasi 8; 10; 12; 14; 16 μg/ml. Masing-masing larutan tersebut diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum karbamazepin. Penetapan kadar karbamazepin dalam dispersi padat dan campuran fisik Masing-masing formula ditimbang setara dengan 100 mg karbamazepin, kemudian dilarutkan dengan etanol 95% dalam labu 100 ml, cukupkan volume sampai tanda batas dengan etanol 95% (konsentrasi 1000 ppm). Pipet 10 ml larutan tersebut, masukkan kedalam labu ukur 100 ml, cukupkan volume dengan etanol 95% sampai tanda batas (konsentrasi larutan 100 ppm). Ukur serapan pada panjang gelombang serapan maksimum. Pengukuran dilakukan sebanyak tiga kali pengulangan. Konsentrasi karbamazepin dalam serbuk ditentukan menggunakan kurva kalibrasi. e. Penentuan profil disolusi Karbamazepin Penentuan panjang gelombang serapan maksimum karbamazepin dalam medium disolusi Sebanyak 100 mg karbamazepin ditimbang, dilarutkan dengan aquadest yang mengandung Natrium lauril sulfat 1% dalam labu ukur 100 ml, kemudian dicukupkan volume sampai tanda batas (konsentrasi 1000 ppm). Dipipet 10 ml larutan tersebut, dimasukkan kedalam labu ukur 100 ml, cukupkan volume sampai tanda batas (konsentrasi 100 ppm). Di pipet lagi 10 ml dari konsentrasi 100 ppm ke dalam labu ukur 100 ml, dicukupkan volumenya sampai tanda batas (konsentrasi 10 ppm). Selanjutnya diukur serapan larutan karbamazepin tersebut pada panjang gelombang 200-400 nm dengan spektrofotometer UV-VIS, kemudian dibuat kurva serapan terhadap panjang gelombang. Pembuatan kurva kalibrasi karbamazepin dalam medium disolusi Sebanyak 100 mg karbamazepin ditimbang, dilarutkan dengan aquadest yang mengandung Natrium Lauril Sulfat 1% di dalam labu ukur 100 ml, kemudian di 236
cukupkan volumenya sampai tanda batas (konsentrasi 1000 ppm). Lalu pipet 10 ml dari larutan induk masukkan kedalam labu ukur 100 ml dan di cukupkan lagi volumenya sampai tanda batas (konsentrasi 100 ppm). Lakukan pengenceran dengan konsentrasi 8; 10 ; 12 ; 14 ; 16 μg/ml (masing-masing di dalam labu ukur 25 ml). Kemudian ukur serapannya pada panjang gelombang maksimum. Uji disolusi Penentuan profil disolusi karbamazepin dilakuka berdasarkan USP XXX menggunakan metode keranjang (basket), dengan kecepatan 75 rpm pada suhu 37 0 C. Labu disolusi diisi dengan 900 ml aquadest yang mengandung Natrium Lauril Sulfat 1%, kemudian serbuk dispersi padat setara dengan 100 mg dimasukkan ke dalam wadah keranjang dan diputar. Larutan disolusi di pipet 5 ml pada menit ke 5, 10, 15, 30, 45, dan 60. Pada setiap pemipetan diganti dengan medium disolusi (volume dan suhu yang sama pada saat pemipetan). Serapan larutan yang telah dipipet dari medium disolusi diukur pada panjang gelombang maksimum. Kadar karbamazepin yang terdisolusi pada setiap waktu dapat dihitung dengan menggunakan kurva kalibrasi. Hasil Scanning Electron Microscopy (SEM) HASIL DAN DISKUSI (a) Karbamazepin (b) PEG 6000 (c) HPMC (d) Campuran fisika (e) dispersi padat F1 (f) dispersi padat F2 Difraksi sinar X (a) Karbamazepin (b) PEG 6000 (c) HPMC (d) dispersi padat 237
Analisis Differential Thermal Analisis (DTA) Spektrum FT-IR Termogram DTA (a) Karbamazepin (b) PEG 6000 (c) HPMC (d) campuran fisika (e) dispersi padat Profil disolusi campuran fisik dan dispersi padat karbamazepin Diskusi Hasil analisa morfologi permukaan serbuk dispersi padat karbamazepin dengan menggunakan SEM memperlihatkan suatu 238 bentuk partikel tidak beraturan yang terdispersi secara molekuler sehingga tidak dapat dibedakan lagi dengan bentuk partikel partikel penyusunnya. Hal ini menunjukkan
bahwa serbuk karbamazepin sudah terdispersi dengan polimer polimer pembawa membentuk suatu sistem dispersi padat. Analisa distribusi ukuran partikel menggunakan mikroskop yang dilengkapi perangkat digital optilab memperlihatkan bahwa serbuk dispersi padat memiliki ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan dengan campuran fisika. Hal ini disebabkan karena Karbamazepin, PEG 6000 dan HPMC dalam pembuatan serbuk dispersi padat terhomogen secara sempurna sehingga mengalami penggabungan dan membentuk ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan dengan pembuatan campuran fisika. Evaluasi derajat kristalinitas serbuk dispersi padat karbamazepin dengan menggunakan metoda analisa difraksi sinar X menunjukkan terjadinya penurunan intensitas puncak interferansi fase kristalin. Penurunan derajat kristal dari serbuk akan meningkatkan kelarutannya. Perbedaan jumlah HPMC dan PEG 6000 dalam suatu formula menghasilkan penurunan derajat kristalinitas yang berbeda pula. DTG (Differential Thermogravic) digunakan untuk mengevaluasi perubahan sifat termodinamik yang terjadi pada saat sampel diberi energi panas, yang ditunjukan oleh puncak endotermik atau eksotermik. Perubahan termal yang begitu signifikan terlihat pada garis kurva warna biru tua yaitu serbuk dispersi padat 1 dengan puncak endoterm yang terbentuk lebih lebar, ini menunjukkan perubahan kristal karbamazepin menjadi lebih amorf. Kemampuan kelarutan serbuk yang berbentuk amorf lebih tinggi dibandingkan bentuk Kristal. Analisa spektrum FT-IR pada serbuk dispersi padat dan campuran fisik karbamazepin terlihat adanya gugus fungsi N H pada bilangan gelombang antara 3465,67 cm -1-3484,75 cm -1, yang menunjukkan adanya senyawa karbamazepin. Dari analisa FT-IR ini terlihat bahwa tidak terjadi interaksi kimia antara karbamazepin, PEG 6000 dan HPMC setelah pembentukan campuran fisika dan pembentukan dispersi padat karena adanya kemiripan pada daerah gugus fungsi pada bilangan gelombang 4000 400 cm -1. Penetapan kadar karbamazepin dilakukan dengan menggunakan persamaan regresi y = 0,0068 + 0,04685x dengan nilai r = 0,9999. Hasil perhitungan penetapan kadar untuk campuran fisik CF1, CF2, CF3 berturut turut adalah 98,772%, 99,305%, 99,037%, dan dalam dispersi padat DP1, DP2, DP3 berturut turut adalah 100,104%, 100,282%, 100,014%. Dari hasil kadar yang diperoleh dapat ditarik kesimpulan bahwa kadar karbamazepin dalam serbuk campuran fisika dan dalam bentuk dispersi padat telah memenuhi persyaratan dalam Farmakope Indonesia edisi III (97% - 103%). Penentuan profil disolusi serbuk dalam media aquadest yang mengandug natrium lauril sulfat 1% menunjukkan persentase karbamazepin yang terdisolusi dalam dispersi padat sangat tinggi dibandingkan karbamazepin dalam campuran fisik dalam rentang waktu 60 menit. Persen disolusi karbamazepin tertinggi dihasilkan oleh dispersi padat formula 1 (DP 1)yaitu 94,756% dengan perbandingan PEG 6000 dan HPMC yang sama banyak. Persentase karbamazepin yang terdisolusi pada serbuk dispersi padat formula 3 (DP 3), yang mengandung HPMC lebih banyak dibandingkan PEG 6000 hanya 79,868%, sedangkan pada formula 2 (DP 2)yang mengandung PEG 6000 lebih banyak daripada HPMC menghasilkan karbamazepin terdisolusi sebesar 86,071 %, Dari hasil ini diketahui bahwa PEG 6000 mempunyai kemampuan meningkatkan kemampuan disolusi yang lebih tinggi dibandingka HPMC. Dari hasil analisa kinetika pelepasan diketahui bahwa pelepasan serbuk campuran fisika dan dispersi padat formula DP 1, formula DP 2, dan formula DP 3 mengikuti persamaan kosmeyer peppas, Harga koefisien korelasi (r) dan persamaan garis yang diperoleh dari persamaan kosmeyer peppas. Analisis data menggunakan SPSS 17 dengan metoda ANOVA satu arah 239
menunjukkan bahwa terdapat perbedaan persen terdisolusi yang bermakna diantara ketiga formula (0,012) pada level 0,05, artinya persentase karbamazepin yang terdisolusi dipengaruhi oleh perbandingan PEG 6000 dan HPMC yang digunakan. Kemudian dilakukan uji lanjut duncan yang menunjukkan bahwa terdapat perbedaan persen terdisolusi yang bermakna antara formula DP 1 dan formula DP 2, formula DP 1 dan formula DP 3, sedangkan persen terdisolusi antara formula DP 2 dan formula DP 3 tidak bermakna. KESIMPULAN Sistem dispersi padat karbamazepin dengan menggunakan polimer PEG 6000 dan HPMC dapat meningkatkan laju disolusi dari karbamazepin. Persentase kadar karbamazepin yang terdisolusi pada menit ke-60 untuk DP 1, DP 2, DP 3, berturut turut adalah 94,756%, 86,071%, dan 79,868%. Formula terbaik ditunjukkan oleh dispersi padat formula 1 dengan persentase terdisolusi tertinggi 94,756%. DAFTAR PUSTAKA Ansel, H. C., (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi (Edisi IV). Penerjemah: Farida Ibrahim. Jakarta: Universitas Indonesia. Chiou W.L., & Riegelman, S. (1971). Pharmaceutical applications of Solid Dispersion System. J. Pharm. Sci, 60, (9), 1281-1302. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (1979). Farmakope Indonesia (Edisi III). Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan. Jakarta. Kibria, G., Roni, M, A., Dipu, M, H., Rahman, H., Rony, Md, R., & Jalil, R. (2011). Dissolution enhancement of poorly soluble carbamazepine by using polymeric solid dispersions. IJPSR, 2, 49-57. Prajapati, S.T., Gohel, M.C., Patel, L.D. (2007). Studies to enhance dissolution properties of carbamazepine. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 69, Issue 3, 427-430. Shargel, L & Andrew, B. (1999). Biofarmasetika dan farmakokinetika terapan (edisi II). Penerjemah: Dr. Fasich, Apt dan Dra. Siti Sjamsiah, Apt. Surabaya: Airlangga University press. Voight, R. (1994). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Edisi V, Penerjemah Soewandi Noerono, Yogyakarta: Gajah Mada University Press. Wade, A, & Weller, P. J. (1994). Hanbook of Pharmaceutical Excipient, 2 nd ed, The Pharmaceutical Press London. 240