PEMBENTUKAN RADIKAL BEBAS AKIBAT GANGGUAN RITME SIRKADIAN DAN PAPARAN DEBU BATUBARA

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs PEMBENTUKAN RADIKAL BEBAS AKIBAT GANGGUAN RITME SIRKADIAN DAN PAPARAN DEBU BATUBARA Free Rdicl Formtion Interference from Circdin Rhythm Disorder nd Col Dust Exposure Qomriytus Sholihh 1), M. Aris Widodo 2) 1) Progrm Studi Kesehtn Msyrkt Fkults Kedoktern Universits Lmbung Mngkurt Bnjrbru (qoqom_kuncoro@yhoo.co.nz) 2) Fkults Kedoktern Universits Brwijy Mlng Abstrct: Circdin rhythm is bologicl clock tht regulte physiologicl function nd humn behviour. Meltonin is n gent which is effected nd regulted by circdin rhythm through photoreceptor ctivity. Meltonin roles pssively in immune system by mediting ntioxidnt nd metbolites mtters ctivtion which re scvenging ROS. Meltonin roles ctively s immunomodultor tht stimulte the production of progenitor grnulocyte-mcrophge cells, NK cells, CD4+ cells, cytokines of NK nd lymphocyte T-helper cells, but inhibits production nd relese of CD8+ cells. On the other sides, cols crushing process into prticles produce rdicl hydroxil t new col surfce. PM 2,5-10 col prticles ctegory cuse inflmmtion in broncho-trchel re, wheres PM 2,5 ctegory cuse inflmmtion in lveolr re. These inflmmtion ctivte lveolr mcrophge in order to relese cytokines like IL-1, IL-6, IL-8 nd TNF. Keywords : circdin rhythm disorder, meltonin, col, prticles, ROS PENDAHULUAN Ritme sirkdin merupkn osilsi dri perilku dn reksi biokimi orgnisme yng terjdi dengn periodisits sekitr du puluh empt jm (bhs Ltin circ berrti sekitr dn dies berrti hri). Ritme biologis ini terdpt pd berbgi orgnisme nmun tidk bersift universl (Kvkh, 2002). Ritme sirkdin secr umum disumsikn bersift menguntungkn, nmun dikethui jug siftny yng membhykn pd kesehtn mnusi yng menglmi kerj shift, mislny pd kejdin nocturnl sleep relted brething disorders yng menckup sleep pne syndrome (Stephenson et.l, 2000). Beberp kelinn tidur disebbkn oleh fktor endogen yng melibtkn disfungsi jm sirkdin dn disebbkn oleh gnggun hipotlmus dn tu btng otk. Meskipun penderit kelinn tidur tersebut mmpu berdptsi dlm kehidupn sosil, kn tetpi 89

90 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 timbul permslhn berup bsensi, pembolosn, dn penrikn diri. Gejl klinis yng tidk jels jug sering dikeluhkn, mislny skit kepl, bert di kepl, tidk semngt, mul, skit perut, dn kelelhn (Tkimoto et.l, 2005). Sejuh ini, meknisme biologis yng dikethui mendsri bgimn kerj shift dpt memicu kelinn dn meningktkn keruskn seluler dlh stres oksidtif. Ad korelsi signifikn ntr umur dn bert dengn totl ntioksidn plsm. Umur dn bert berbnding terblik dengn totl nti oksidn plsm. Penun dn kegemukn pd pekerj shift jug meningktkn sensitifits terhdp efek berbhy. Kesimpulnny, kerj shift berpern sebgi stresor oksidtif dn mungkin menginduksi kelinn medis (Shrifin et.l, 2005). Sementr itu dikethui bhw pembkrn btubr menghsilkn beberp bhn yng berbhy untuk pernfsn kren mengndung sulfur dioksid, krbon dioksid, prtikel hlus dn nitrogen oksid. Bhn tersebut membentuk lpisn ozon yng korosif di permukn tnh. Sulfur dioksid dpt menyebbkn keruskn slurn pernfsn kren mengiritsi dinding slurn dn menyebbkn slurn yng hlus pd pru-pru tertutup (Miller, 1990). Keruskn pru-pru tersebut umumny disebbkn oleh prtikel debu btubr yng msuk dlm ktegori PM 2.5 yitu prtikel yng berukurn 2,5 mikron (sebgi bndingn, dimeter rmbut berukurn 80 mikron). Ukurn prtikel yng sngt kecil tersebut menyebbkn debu btubr dpt terhisp hingg juh ke dlm pru-pru (lveoli). Debu btubr jug ditengri sebgi fktor penyebb pneumokoniosis. Mikronodul pneumokoniosis dideteksi dengn CT dn dikitkn dengn bnyk sedikitny deposit debu tu derjt reksi fibrosis pd tingkt bronkhiolus respirtorius, tempt dimn deposisi prtikel mksiml (Gevenois, 1998). Pneumokoniosis dpt menghsilkn fibrosis msif meskipun telh dilkukn penghentin pprn debu btubr. Beberp fkt membuktikn bhw pneumokoniosis merupkn slh stu ptologi pru terkit stres oksidtif dn inflmsi kronik. Pd derh pertmbngn btubr, perbedn insidensi pneumokoniosis pd pekerj tmbng btubr disebbkn oleh perbedn pelepsn biovilbilits besi dlm sel. Hsil ini meykinkn bhw biovilbilits besi mungkin berpern penting pd pneumokoniosis pd pekerj tmbng btubr yng terppr debu mellui oxidtive stress pthwy (Hung, 2002). Urin di ts memberikn rh pd perluny eksplorsi terhdp pengethun tentng jlur stress oksidtif dlm kitnny dengn resiko pneumokoniosis kibt pprn debu btubr pd pekerj tmbng shift mlm.

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs 91 Istilh rdikl bebs secr sederhn sering disebut sebgi produk oksigen yng tereduksi secr prsil (Pryor, 1986). Produk tersebut memiliki potensi untuk menghsilkn reksi rdikl dlm sistem biologis meskipun prosesny tidk sellu mellui jlur rdikl. Beberp spesies yng sering terlibt dlm proses seluler dpt diliht pd Tbel 1. Singlet oxygen Ozon Nitrogen dioksid Hidrogen peroksid Hidroksil Superoksid Hidroperoksil Alkoksil Peroksil Asiloksil Asilperoksil Tbel 1. Spesies Oxi-rdikl Nm Simbol Keterngn 1 O 2 b b b,c,d Ariloksil Arilperoksil Asm hipoklorus Semiquinone rdicl Semiquinone rdicl nion O 3 NO 2 H 2 O 2 HO O 2 - HOO. RO. ROO. O II R-C-O. O II R-C-OO. ArO. ArOO. HOCl HQ. Q.- b,e,f Keterngn : Rdikl bebs (yitu molekul yng memiliki elektron gnjil), b Non rdikl, c Memiliki pk = 4.8, d Bentuk superoksid terprotonissi, e Sebgi contoh, rdikl benzene semiquinone dlh HO-C6H4-O, f Sebgi contoh, rdikl benzene semiquinone dlh -O-C6H4-O (Pryor, 1986). Rdikl bebs dpt terjdi mellui proses fisiologis norml dlm tubuh tu kren pengruh spesies eksogen. Spesies eksogen tersebut dpt berbentuk senyw yng muncul secr lmi dlm biosfer (mislny ozon, NO 2, ethnol tu tetrdecnoyl phorbol cette/tpa), senyw kimi industri (seperti krbon tetrklorid) tu xenobiotik yng muncul kren ktivits kehidupn (seperti benzo[]pyrene). Rdikl yng sering muncul dlm proses biologis dlh superoksid (O 2-1 ) yng selnjutny menglmi dismutsi menjdi hidrogen peroksid (H 2 O 2 ) tu menglmi protonsi menjdi rdikl hidroperoksil (HOO - ). Keberdn superoksid dismutse yng merupkn enzym ktlis proses

92 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 pembentukn hidrogen peroksid, menjdi srn untuk mendeteksi dny proses yng melibtkn superoksid di dlm tubuh. Nmun demikin, superoksid dpt ditemukn di semu sel yng menglmi metbolisme erobik. Dlm hl ini rdikl tersebut dpt menjdi sebb terjdiny ko-oksidsi xenobiotik tu memuli proses perubhn ptologis. Sebgi tmbhn, mkrofg dn sel fgositik linny memproduksi superoksid dlm ktivsiny. Dengn memperhtikn pengruh reksi-reksi yng dimedisi rdikl bebs pd beberp penykit spesifik, terdpt bukti yng kut bhw rdikl bebs memiliki pern penting pd peningktn perkembngn kejdin kronis dn penykit periode pendek yng mempengruhi mnusi (Pryor, 1986). Dlm teori penun kibt rdikl bebs disebutkn bhw rdikl bebs menyebbkn keruskn umum non-spesifik yng mengkibtkn keusn dn luruhny molekul biopolimer. Secr in vivo telh terbukti bhw rdikl bebs menyerng PUFA (poly unsturted ftty cid), protein dn sm nuklet. Dlm hl ini didug proteinlh trget utm serngn rdikl bebs sehingg kehilngn fungsiny dn beberp jenis enzim kehilngn dy ktifitsny. Proses hilngny kemmpun enzim tersebut mengrh pd ketidkkurtn produksi DNA sehingg enzim yng terbentuk berikutny jug tidk kurt. Kejdin ini terus berulng dn disebut sebgi teori kekcun klsik (clssic error ctsthrophy) yng dinili msih terbukti benr. ROS Akibt Gnggun Ritme Sirkdin Ritme biologis terjdi pd berbgi orgnisme nmun tidk bersift universl (Kvkh, 2002). Pd mnusi, siklus tidur bngun, sekresi hormon (kortisol, meltonin) dn siklus otonomik (mislny, suhu tubuh, teknn drh, rus punck) ditur oleh jm sirkdin, yng kn disesuikn dengn wktu lingkungn selm 24 jm (Tkimoto, 2005). Dlm hl ini tmpk bhw meltonin memiliki keterkitn dengn dinmissi ritme sirkdin. Dlm hl ini kdr meltonin di dlm tubuh terpengruh oleh perubhn ritme tersebut. Proses bioproduksi meltonin melibtkn jlur yng pnjng dn rumit, sebgin besr terjdi di kelenjr pinel dn sisny terjdi pd retin (Grivs dn Svvidou, 2007). Proses produksi meltonin dipicu oleh sinyl gelp kren meltonin merupkn ekspresi kimi dri kegelpn yng dihmbt oleh chy terng. Informsi chy dri retin ditrnsmisikn ke kelenjr pinel mellui syrf suprkismtik pd hipotlmus dn sistem syrf simptik. Selm sing hri, sel fotoreseptor retin menglmi hiperpolrissi dn menghmbt pelepsn norepinefrin. Pd hri gelp, norepinefrin dilepskn untuk mengktifkn sistem sehingg jumlh reseptor drenergik 1 dn b1 meningkt. Aktifits ryllkylmine N- cetyltrnsferse, enzim yng mengtur sintes meltonin meningkt,

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs 93 memuli proses sintes dn pelepsn meltonin. Aktifits meltonin mentrnsmisikn sinyl pengturn ritme sirkdin tubuh khususny siklus tidur bngun (Rvindr et.l, 2006). Beberp bentuk dn tingktn pelepsn meltonin menunjukkn kesesuin dengn ketidkterturn ktivits tidur, jetlg, depresi, stress, ktivits reproduksi, beberp bentuk knker dn keggln fungsi imunologi. Sebgi gen imunomodultor dn onkosttik, meltonin memiliki krkteristik hipotermik, ntioksidn dn pengeliminsin rdikl bebs. Proses pembersihn rdikl bebs yng dilkukn oleh meltonin terjdi secr tidk lngsung, mellui pernnny dlm pengturn fungsi ntioksidn dn enzim prooksidn linny (Hrdelnd et.l, 2005). Keruskn kibt rdikl bebs dpt dikurngi dri ksi ntieksitsiny, kontribusiny terhdp pengturn fse sirkdin internl dn pernny dlm meningktkn metbolisme mitokondril. Dlm hl ini meltonin mencegh kebocorn elektron dn mengutkn ktivits kompleks I dn IV. Meltonin jug menunjukkn efek potensil terhdp ntioksidn linny seperti scorbte dn trolox. Oksidsi meltonin menunjukkn rti penting pd proses produksi metbolit biologis ktif linny seperti N1-cetyl-N2-formyl-5-methoxykynurmine (ANFK) dn N1- cetyl-5-methoxykynurmine (AMK) yng jug dikethui memiliki krkteristik proteksi. Dlm hl ini AMK bereksi dengn oksigen rektif dn spesies nitrogen, melindungi mitokondri, menghmbt sert menurunkn ktifits siklooksigense 2. Mk meltonin terbukti memiliki sift pro obt jug. ROS Akibt Pprn Debu Btubr Beberp penelitin menunjukkn bhw pechny kristl silik dpt menyebbkn munculny rdikl oksigen silikon yng jik bereksi dengn medium cir dpt berubh menjdi rdikl hidroksil (Dll et.l, 1988). Pechn kristl silik bru bersift sitotoksin dn dpt menginduksi mkrofg lveolr untuk melepskn enzim sitosolik dn memperkut pembentukn rdikl hidroksil selm proses fgositosis (Dll et.l, 1989). Hl ini tidk terjdi pd kristl yng telh lm berd di udr terbuk. Penelitin in vitro dilkukn untuk meliht meknisme pembentukn rdikl hidroksil dri debu minerl (Vllythn, 1994). Teknik spektroskopi lngsung digunkn sebgi perngkp dn pendeteksi rdikl hidroksil yng terbentuk dri hidrogen peroksid dlm cmpurn debu. Krkteristik fisik dn kimiwi dri debu yng dipergunkn ditunjukkn dlm Tbel 2. Hidrogen peroksid dicmpurkn dengn tip jenis debu pd Tbel 2. Keberdn 5,5- dimethyl-1-pyrroline-n-oxide (DMPO) dengn krkteristik sinyl kurtet sngt hlus 1:2:2:1 merupkn pennd pembentukn

94 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 hidroksil DMPO. Konsentrsi hidroksil DMPO inilh yng kn diukur mellui lt electronic spin resonnce (ESR) sehingg derjt rektifitsny dpt dikethui. Hsil pengukurn ESR pd Gmbr 1 menunjukkn bhw btubr menghsilkn rdikl hidroksil tertinggi jik dibndingkn dengn minerl linny. Tbel 2. Krkteristik fisik dn kimiwi prtikel Minerl (Btubr) MMAD µm Permukn/re m 2 /g < 1 µm % Si b % Permukn Fe mg/100mg Col Feldspr Kolin Bentonite Tlc Silic 1,78 2,21 0,75 0,85 1,67 3,5 7,4 2,2 12,5 9,8 9,3 4,7 18 7 29 18 19 11 2,3 15,2 0 0,8 3,7 99 0,119 0,097 0,029 0,062 0,314 0,028 Keterngn : MMAD, mss medin erodynmic dimeter. b Prosentse konsentrsi silik dlm ngk sebgimn ditentukn mellui nlisis spektrometrik X-ry untuk 1000 prtikel tu lebih (Vllythn, 1994). Gmbr 1. Hsil pengukurn ESR (Vllythn, 1994) Keterngn gmbr: Spektrum ESR yng diperoleh dri () 10 mg kristl silik; (b) 10 mg tlk; (c) 10 mg bentonite; (d) 10 mg debu btubr yng direksikn dengn 10 mm H 2O 2 pd konsentrsi DMPO 0,1 M.

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs 95 Penelitin tentng pengruh musim, di Chpel Hill North Crolin USA, terhdp proses pembentukn ROS kibt pprn debu, mengjukn hipotesis bhw elemen-elemen minerl yng terkndung pd debu berbed-bed di tip musimny (Becker et.l, 2005). Elemen-elemen tersebut menimbulkn reksi yng berbedbed di mkrofg lveolr dn sel epitel bronchil norml. Pembentukn ROS dideteksi dengn 3 cr yitu dengn menggunkn 5 µm Dihydrorhodmine 123 (DHR), 20 µm 2,7 dichlorofluorescein dicette (DCF) dn chemiluminescene menggunkn luminometer. DCF mengukur pembentukn hydrogen peroksid dn oksid nitrt. DHR dpt bereksi dengn hidrogen peroksid jik diktlisis dengn peroksidse, sitokrom c, Fe +2 tu peroksinitrit. Luminol dpt mendeteksi dny peroksidse tu bhn oksidtif yng dimedisi logm. Debu dpt menstimulsi pembentukn ROS mksimum pd mkrofg lveolr dengn pendeteksi DHR. Elemen-elemen debu yng berkitn dlh Cr, Al, Si, Ti, Fe, Cu. Proses pembentukn rdikl bebs kibt reksi ptologis pprn debu btubr msih menjdi pertnyn. Hl ini diteliti dengn cr menginjeksikn chrysotile yng dpt seger menetrlkn oksigen reksi pd mkrofg. Di sisi lin dikethui bhw keruskn yng dikibtkn crocidolite dpt dicegh mellui scvengers nion superoksid dn hidrogen peroksid meskipun ntioksidn ggl dlm mengtsi keruskn yng dikibtkn induksi silik tu kritoblit (Shtos, 1987). Mkrofg lveolr penderit pneumokoniosis melepskn nion superoksid dn hydrogen peroksid secr spontn. Rdikl tersebut dpt menyebbkn keruskn prenkim (Rom et.l, 1987). Pd percobn in vitro, inhlsi crocidolite menyebbkn kompenssi peningktn superoksid dismutse (Mossmn et.l, 1989). Pd kondisi in vivo, pengruh superoksid ini tidk tmpk nyt. Oksigen rektif tidk menjdi fktor utm toksisits leukosit broncholveolr yng terppr meskipun memfsilitsi ktivsi sel tipe II (Donldson et.l,1988). Meskipun demikin, msih diperlukn penjelsn yng pnjng untuk mendptkn pemhmn tentng bgimn keseimbngn ntr rdikl bebs dn ntioksidn yng muncul pd pekerj tmbng btubr penderit pneumokoniosis dpt dicpi. Dlm hl ini jumlh sel drh merh dn enzim ntioksidn plsm dpt digunkn sebgi indiksi efek yng terjdi tetpi bukn mewkili krkteristikny (Borm et.l, 1990).

96 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 Reksi Inflmsi yng Mengikuti Pprn prtikel debu musimn di Chpel Hill North Crolin USA secr in vitro pd mkrofg lveolr mnusi norml menunjukkn dny pelepsn sitokin yng berbed-bed sesui elemen debu yng bereksi (Becker et.l, 2005). Pelepsn IL-6 mksimum pd mkrofg lveolr terjdi kibt pprn debu yng berbed ukurn prtikelny. Pprn prtikel ksr menyebbkn inflmsi di derh bronchil nmun reksiny dpt menyebbkn ktivsi mkrofg lveolr. Prtikel debu hlus dpt mencpi derh lveolr dn menyebbkn inflmsi dn proses fibrogenesis. Elemen minerl debu yng mempengruhi pelepsn IL-6 dlh Fe dn Si, sedngkn Cr berhubungn dengn proses pelepsn IL-8. Pelepsn sitokin IL-6 dn IL-8 tersebut didug berkitn dengn pembentukn ROS nmun tidk terbukti secr signifikn dlm perhitungn sttistik. Inhlsi minerl norgnik dn debu btubr dpt menyebbkn pneumokoniosis, penykit pru-pru yng dicirikn oleh inisisi respon inflmsi pulmonr. Respon inflmsi ini dikitkn dengn peningktn sekresi sitokin, growth fctors, enzim lisosoml, hidrogen peroksid dn nion superoksid (Heppleston, 1986). Permslhnny dlh bgimn hl tersebut dpt terjdi kren beberp studi sitotoksisits menunjukkn dny beberp kelemhn. Slh stu kelemhn terbesr yng dikethui dlh bhw meskipun peroksidsi lipid dn ROS terbentuk, keruskn membrn disumsikn dpt dinggp mengindiksikn dny proses fibrogenesis meskipun tidk d cukup bukti yng menunjukkn kuslitsny. Pd penelitin in vitro dikethui bhw mkrofg lveolr melepskn IL-1 dn mitogen penginduksi prolifersi sel T setelh dilkukn pprn debu sbestos dn silik. IL-2 bekerj mellui TNF sebgi meditor pd interksi mkrofg lveolr dn sel limfosit dlm mennggpi proses inflmsi pd pneumokoniosis (Strieter et.l, 1989). Hl yng sm belum terbukti untuk kondisi in vivo. TNFα, IL-1β dn IL-6 didug berpern dlm mplifiksi respon inflmsi dn terjdiny efek sistemik pd penderit COPD/chronic obstructive pulmonry diseses (Brnes, 2004). TNF-α, yng merupkn neutrophil chemottrctnt, selin menrik netrofil ke tempt terjdiny pprn, jug kn mengktivsi gen pro-inflmsi mellui jlur ktivsi nucler fctor kpp B (NF-κB). Akibtny, proses trnskripsi dri sitokin pro-inflmsi kn meningkt dengn mnifestsi peningktn proses inflmsi netrofilik dn pelepsn enzim protese. Beberp meditor lin yng dilepskn oleh mkrofg terktivsi, seperti LTB4 (leukotrien B4), IL-8 dn GRO-α (growth relted oncogene-α), jug merupkn neutrophil chemottrctnt, sehingg kn menyebbkn terjdiny perekrutn netrofil ke

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs 97 slurn pernpsn (Wood et.l, 2006). Beberp sel epitel slurn pernpsn, selin terktivsi oleh sp rokok tu polutn, jug kn terktivsi mellui jlur NF-κB. Sel ini kn melepskn IL-8 dn TGF-β (trnsforming growth fctor-β). IL-8 kn menrik netrofil, sedngkn TGF-β kn mengktivsi fibrobls sehingg terjdi proses fibrosis (Gmbr 2). Gmbr 2. Meditor inflmsi pd COPD (Didopsi dri Wood et.l, 2006) KESIMPULAN Proses pembentukn ROS kibt gnggun ritme sirkdin tidk berjln secr lngsung tetpi diindiksikn oleh kdr meltonin dlm tubuh dn ktifitsny sebgi ntioksidn. Sebgi slh stu pennd ktifits ritme sirkdin, kdr meltonin terpengruh oleh perubhn ritme sirkdin. Pd gilirnny kdr dn ktifits meltonin sebgi ntioksidn kn mempengruhi kdr rdikl bebs dlm tubuh. Secr ktif, sift ntioksidn meltonin dpt diliht dri ksi ntieksitsiny terhdp rdikl bebs, kontribusiny terhdp pengturn fse sirkdin internl dn pernny dlm meningktkn metbolisme mitokondril. Secr psif, meltonin memiliki efek potensil terhdp ntioksidn linny dn berpern dlm produksi ANFK dn AMK yng berhubungn dengn ktivits oksigen rektif, spesies nitrogen dn siklooksigense 2. Sebgi imunomodultor, meltonin menstimulsi pembutn sel progenitor grnulosit mkrofg, sel NK dn sel CD4+ tetpi menghmbt produksi sel CD8+. Meltonin jug memperkut proses pembutn dn pelepsn berbgi sitokin dri sel NK dn sel limfosit T-helper. Fungsi imunits meltonin ini didug bekerj pd

98 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 jringn imun opioid, mempengruhi jlur sinyl protein-camp G dn mengtur tingkt gluttion intrselulr. Jdi meltonin memiliki nili potensi memperkut fungsi imunits yng tinggi. Proses pembentukn ROS kibt pprn debu btubr dpt terjdi secr psif meknik kibt proses produksi pemechn prtikel btubr mupun secr ktif mellui reksi inflmsi biologis. ROS yng terbentuk secr psif meknik umumny berbentuk hidroksil dn bersl dri prtikel yng bru menglmi proses pemechn. ROS yng bnyk terbentuk secr biologis dlm tubuh mnusi pd umumny terjdi kibt respon imunits humorl sebgi reksi munculny inflmsi yng dikibtkn induksi prtikel debu. Dlm hl ini spesies yng bnyk muncul dlh hidrogen peroksid. Prtikel yng menginduksi pembentukn ROS umumny yng berukurn 2,5-10 mikrometer (PM 2.5-10 ). Prtikel yng berukurn > 2,5 mikrometer umumny menyebbkn keruskn jringn bronchotrchel nmun dpt memicu ktifits mkrofg lveolr. Prtikel yng lebih hlus mmpu menginduksi inflmsi di derh lveoli. Reksi sistem imun tubuh terhdp inflmsi ROS umumny berbentuk pelepsn IL-1, IL-6, IL-8 dn TNF, tergntung pd unsur yng menginduksiny. DAFTAR PUSTAKA Brnes PJ. 2004. Meditors of chronic obstructive pulmonry disese. Phrmcol Rev 56:515-548. Becker S, Diley LA, Soukup JM, Grmbow SC, Devlin RB, Hung YT. 2005. Sesonl Vritions in Air Pollution Prticle Induced Inflmmtory Meditor Relese nd Oxidtive Stress. Environ Helth Perspect 113:1032 1038. Borm PJA, Meijers JMM, Swen GMH. 1990. Moleculr epidemiolgy of col worker's pneumoconiosis: ppliction to risk ssessment ofoxidnt nd monokine genertion by minerl dusts. Exp. Lung Res. 16: 57-71. Dll NS, Shi X, Vllythn V. 1988. Role of free rdicls in the mechnisms of hemolysis nd lipid peroxidtion by silic: comprtive ESR nd cytotoxicity studies. J Toxicol Environ Helth 29:307-316. Dll NS, Suryn MM, Vllythn V, Green FHY, Jfri B, Wheeler R. 1989. Detection of rective free rdicls in fresh col mine dust nd their impliction for pulmonry injury. Ann Occup Hyg 33:79-84.

Qomriytus S. dn M. Aris W., Pembentukn Rdikl Bebs 99 Donldson K, Slight J, Brown GM, Bolton RE. 1988. The bility of inflmmtory biuncholveolr leukocyte popu ons elicited with microbes or minerl dust to injure lveolr epithelil cells nd degrde extrcellulr mtrix in vitro. Br. J. Exp. Pthol. 69: 327-338. Gevenois PA, Sergent G, Merteler VD, Gout F, Yernult JC, Vuyst D. 1998. Micronodules nd emphysem in col mine dust or slic exposure: reltion with lung function. Eur Respir J 12: 1020 1024. Grivs TB, Svvidou OD. 2007. Meltonin the "light of night" in humn biology nd dolescent idiopthic scoliosis. Scoliosis 2 (6): 1-14. Hrdelnd R, Pndi Peruml SR. 2005. Meltonin, potent gent in ntioxidtive defense: Actions s nturl food constituent, gstrointestinl fctor, drug nd prodrug. Nutrition & Metbolism 2:22. Heppleston AG. 1986. Silicotic fibrogenesis: concept of pulmonry fibrosis. Ann Occup Hyg 26:449-462. Hung C, Li J, Zhng Q, Hung X. 2002. Role of biovilble iron in col dust-induced ctivtion of ctivtor protein-1 nd nucler fctor of ctivted T cells. Am J Respir Crit Cre Med 27:568-574. Kvkh IH, Sncr H. 2002. Circdin photoreception in humn nd mice. Moleculer Intervention 8(2):484-92. Miller GT. 1990. Living in the Environment: n introduction to environmentl science. Belmont: Wd sworth. Mossnn BT, Mrsh JP, Shtos MA. 1986. Altertion of superoxide dismutse ctivity in trchel epithelil cells by sbstos nd inhibition of cytotoxicity by ntioxidnts. Lb. Invest. 54: 204-212. Pryor WA. 1984. Free rdicls in utoxidtion nd in ging. Free Rdicls in Moleculr Biology, Aging, nd Disese, ed. D. Armstrong, RS Sohl, RG Cutler, TF Slter. New York: Rven. 416 pp. Pryor WA. 1986. Oxy-rdicls nd relted species: Their formtion, lifetimes nd rections. Ann. Rev. Physiol. 48:65747.

100 JURNAL KESEHATAN LINGKUNGAN, VOL.4, NO.2, JANUARI 2008 : 89-100 Rvindr T, Lkshmi NK, Ahuj YR. 2006. Meltonin in pthogenesis nd therpy of cncer. Indin J Med Sci 60 (12): 525-531. Rom WM, Bittermn PB, Rennrd SI, Cntin A, Crystl RG. 1987. Chrcteiztion of the lower trct inflmmtion of nonsmoking individuls with interstitil lung disese ssocited with chronic inhltion of inorgnic dusts. Am. Rev. Respir. Dis. 136: 1429-1434. Shrifin A, Frhni S, Pslr P, Ghrvi M, Aminin O. 2005. Shift work s n oxidtive stressor. Journl of Circdin Rhythms; 3:15. Shtos MA, Doherty IM, Mrsh JP, Mossmn BT. 1987. Prevention of sbestos-induced cell deth in rt lung fibroblsts nd lveolr mcrophgesby scvngers of ctive oxygen species. Environ. Res. 44: 103-116. Stephenson R, Mohn RM, Duffin J, Jrsky TM. 2000. Circdin rhythms in the chemoreflex control of brething. Am. J. Physiol. Regultory Integrtive Comp. Physiol. 278: 282 86. Strieter RM, Remick DG, Lynch JP, Spengler RN, Kunkel SL. 1989. Interleukin-2-induced tumor necrosis fctor-lph (TNF-) gene expression in humn lveolr mcrophges nd blood monocytes. Am. Rev. Respir. Dis. 139: 335-342. Tkimoto, Mieko, Hmd A, Tomod A, Ohdo S, Ohmur T, Skto H, Kwtni J, Jodoi T, Nkgw H, Terzono H, Koyngi S, Higuchi S, Kimur M, Tukikw H, Irie S, Sito H, Miike T. 2005. Dily expression of clock genes in whole blood cells in helthy subjects nd ptient with circdin rhythm sleep disorder. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289: 1273 1279. Vllythn V. 1994. Genertion of Oxygen Rdicls by Minerls nd Its Correltion to Cytotoxicity. Environmentl Helth Perspect 102(Suppl 10):111-115. Wood AM, Stockley RA. 2006. The genetics of chronic obstructive pulmonry disese. Respirtory Reserch 7:130.