MAKALAH SEROLOGI IMUNOLOGI

Transkripsi

1 MAKALAH SEROLOGI IMUNOLOGI RESPON SISTEM IMUN TERHADAP TUMOR ATAU KANKER DISUSUN OLEH : KELOMPOK 8 B - FARMASI SORE 1. INGGAR DEO ( ) 2. NABILA FAUZIAH ( ) 3. DWI ANTARINI ( ) FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945

2 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Sejak lahir setiap individu sudah dilengkapi dengan sistem pertahanan, sehingga tubuh dapat mempertahankan keutuhannya dari berbagai gangguan yang datang dari luar maupun dari dalam tubuh. Sistem imun dirancang untuk melindungi inang (host) dari patogen-patogen penginvasi dan untuk menghilangkan penyakit. Sistem imun diklasifikasikan sebagai sistem imun bawaan (innate immunity system) atau sering juga disebut respon/sistem nonspesifik serta sistem imun adaptif (adaptive immunity system) atau respon/sistem spesifik, bergantung pada derajat selektivitas mekanisme pertahanan. Sistem imun terbagi menjadi dua cabang: imunitas humoral, yang merupakan fungsi protektif imunisasi dapat ditemukan pada humor dan imunitas selular, yang fungsi protektifnya berkaitan dengan sel. Imunologi adalah cabang ilmu biomedis yang berkaitan dengan respons organisme terhadap penolakan antigenic, pengenalan diri sendiri dan bukan dirinya, serta semua efek biologis, serologis dan kimia fisika fenomena imun.

3 Dalam menghadapi serangan benda asing yang dapat menimbulkan infeksi atau kerusakan jaringan, tubuh manusia dibekali sistem pertahanan untuk melindungi dirinya. Sistem pertahanan tubuh yang dikenal sebagai mekanisme imunitas alamiah ini, merupakan tipe pertahanan yang mempunyai spektrum luas, yang artinya tidak hanya ditujukan kepada antigen yang spesifik. Selain itu, di dalam tubuh manusia juga ditemukan mekanisme imunitas yang didapat yang hanya diekspresikan dan dibangkitkan karena paparan antigen yang spesifik. Tipe yang terakhir ini, dapat dikelompokkan manjadi imunitas yang didapat secara aktif dan didapat secara pasif. 1.2 Tujuan 1. Mengetahui dan mengidentifikasi definisi imunologi 2. Dapat menjelaskan mekanisme sistem pertahanan tubuh 3. Mampu menyebutkan organ penyusun sistem imun 4. Mengetahui tentang antigen dan antibodi 5. Mampu menjelaskan respon kekebalan tubuh BAB II

4 PEMBAHASAN II.1 Pengertian Imunologi Kanker Imunologi adalah ilmu yang mencakup kajian mengenai semua aspek sistem imun (kekebalan) pada semua organisme. Imunologi kanker adalah studi tentang interaksi antara sistem kekebalan tubuh dengan sel-sel kanker (juga disebut tumor atau keganasan). Ini juga merupakan bidang penelitian yang bertujuan untuk menemukan immunoterapi inovatif guna mengobati kanker dan menghambat perkembangan penyakit ini. Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali (Rosai J, 2004). Transformasi sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang terdiri dari (Kartawiguna E, 2001) : a) Fase inisiasi Yaitu fase dimana berubahnya sel normal tubuh menjadi sel yang peka. Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen. b) Fase promosi.

5 Sel terinisiasi dapat tetap tenang bila tidak dihidupkan oleh zat yang disebut promotor. Promotor sendiri tidak dapat menginduksi perubahan kearah neoplasma sebelum bekerja pada sel terinisiasi, hal ini telah dibuktikan pada percobaan binatang. Bila promotor ditambahkan pada sel terinisiasi dalam kultur jaringan, sel ini akan berproliferasi. Jadi promotor adalah zat proliferatif. Promosi adalah proses yang menyebabkan sel terinisiasi berkembang menjadi sel preneoplasma oleh stimulus zat lain (promotor). c)fase progresi. Fase ini berlangsung berbulan-bulan. Pada awal fase ini, sel preneoplasma dalam stadium metaplasia berkembang progresif menjadi stadium displasia sebelum menjadi neoplasma. Terjadi ekspansi populasi sel-sel ini secara spontan dan ireversibel. Sel-sel menjadi kurang responsif terhadap sistem imunitas tubuh dan regulasi sel. II.2 Immunosurveilan Immunosurveilan kanker adalah teori yang dirumuskan pada tahun 1957 oleh Burnet dan Thomas, yang menyatakan bahwa limfosit bertindak (secara terus menerus) sebagai penjaga yang bisa mengenali dan menghilangkan sel-sel yang berubah. Immunosurveilan kanker tampaknya menjadi tuan rumah perlindungan dalam proses penting yang menghambat

6 karsinogenesis dan mempertahankan homeostasis seluler. Teori ini juga telah menyatakan bahwa immunosurveilan terutama berfungsi sebagai komponen dari proses yang lebih umum pada immunoediting kanker. II.3 Immunoediting Immunoediting adalah suatu proses saat seseorang dilindungi dari pertumbuhan kanker dan pengembangan imunogenisitas tumor oleh sistem kekebalan tubuh mereka. Hal ini memiliki tiga tahap utama: eliminasi, keseimbangan dan melarikan diri. Tahap eliminasi terdiri dari empat tahap, yaitu sebagai berikut: a. Eliminasi Tahap 1 Tahap pertama penghapusan melibatkan inisiasi respon imun antitumor. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh bawaan mengenali adanya pertumbuhan tumor yang telah mengalami renovasi stroma, menyebabkan kerusakan jaringan lokal. Ini diikuti dengan induksi sinyal-sinyal inflamasi yang penting untuk merekrut sel-sel dari sistem kekebalan tubuh bawaan (misalnya sel pembunuh alami, sel-sel pembunuh alami T, makrofag dan sel dendritik) ke situs tumor. Selama fase ini, infiltrasi limfosit seperti selsel pembunuh alami dan sel T pembunuh alami dirangsang untuk memproduksi IFN-gamma.

7 b. Eliminasi Tahap 2 Pada fase kedua eliminasi, IFN-gamma yang baru disintesis menyebabkan kematian tumor (dalam jumlah terbatas) serta mempromosikan produksi CXCL10 kemokin, CXCL9 dan CXCL11. Kemokin ini memainkan peran penting dalam mempromosikan kematian tumor dengan menghalangi pembentukan pembuluh darah baru. Serpihan sel tumor yang merupakan hasil dari kematian tumor kemudian dicerna oleh sel dendritik, diikuti dengan migrasi sel-sel dendritik ke kelenjar getah bening. Rekrutmen sel kekebalan yang lebih banyak juga terjadi dan dipicu oleh kemokin (yang dihasilkan selama proses inflamasi). c. Eliminasi Tahap 3 Pada tahap ketiga, sel-sel pembunuh alami dan makrofag bertransactivate satu sama lain melalui produksi timbal balik IFN-gamma dan IL-12. Ini lagi-lagi mempromosikan lebih banyak pembunuh tumor oleh sel-sel melalui apoptosis dan produksi intermediasi oksigen reaktif dan nitrogen. Dalam pengeringan kelenjar getah bening, sel dendritik tumortertentu memicu timbunlnya diferensiasi sel Th1 yang pada gilirannya memfasilitasi pengembangan sel T CD8 +.

8 d. Eliminasi: Tahap 4 Pada tahap akhir eliminasi, sel-sel spesialisasi tumor : CD4 + dan CD8 + sel T datang ke situs tumor dan sitolitik T limfosit kemudian menghancurkan sel tumor yang tetap di situs ini. 2. Keseimbangan dan Escape (pelarian) Varian-varian sel tumor yang selamat dari fase eliminasi memasuki fase keseimbangan. Pada tahap ini, limfosit dan IFN-gamma mengerahkan tekanan seleksi pada sel tumor yang secara genetik tidak stabil dan cepat bermutasi. varian sel tumor yang telah memperoleh resistensi untuk eliminasi kemudian memasuki fase melarikan diri. Pada tahap ini, sel tumor terus tumbuh dan berkembang secara tidak terkontrol dan akhirnya dapat menyebabkan keganasan. Antigen tumor, dapat merupakan protein hasil mutasi gen dari proses keganasan. Antigen ini kadangkala merupakan protein yang normal terdapat dalam tubuh namun diekspresikan berlebihan. Antigen ini dapat

9 pula berupa protein yang hanya dilepaskan pada keadaan atau stadium tertentu pada pertumbuhan tumor sehingga baru menimbulkan respon imun pada waktu tertentu. Antigen tumor dapat pula sebagai hasil dari infeksi virus apabila tumor tersebut merupakan akibat dari infeksi virus onkogenik, misalnya pada kanker leher rahim yang disebabkan oleh virus papilloma manusia (Human Papilloma Virus, HPV). II.3 Patogenesis Terjadinya Penyakit Kanker Semua kanker bermula dari sel, yang merupakan unit dasar kehidupan tubuh. Untuk memahami kanker, sangat penting untuk mengetahui apa yang terjadi ketika sel-sel normal menjadi sel kanker. Tubuh terdiri dari banyak jenis sel. Sel-sel tumbuh dan membelah secara terkontrol untuk menghasilkan lebih banyak sel seperti yang dibutuhkan untuk menjaga tubuh sehat. Ketika sel menjadi tua atau rusak, mereka mati dan diganti dengan sel-sel baru. Kematian sel terprogram ini disebut apoptosis, dan ketika proses ini rusak, kanker mulai terbentuk. Sel dapat mengalami pertumbuhan yang tidak terkendali jika ada kerusakan atau mutasi pada DNA. Empat jenis gen yang bertanggung jawab untuk proses pembelahan sel yaitu onkogen yang mangatur proses pembahagian sel, gen penekan

10 tumor yang menghalang dari pembahagian sel, suicide gene yang kontrol apoptosis dan gen DNA-perbaikan menginstruksikan sel untuk memperbaiki DNA yang rusak. Maka, kanker merupakan hasil dari mutasi DNA onkogen dan gen penekan tumor sehingga menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali (National Cancer Institute, 2009). Sel-sel tambahan ini dapat membentuk massa jaringan yang disebut tumor. Namun, tidak semua jenis tumor itu kanker. Tumor dapat dibagikan sebagai tumor jinak dan ganas di mana yang jinak dapat dihapus dan tidak menyebar ke bagian tubuh lain manakala tumor ganas merupakan kanker yang dapat menyerang jaringan sekitar dan menyebar ke bagian tubuh lain. Beberapa kanker tidak membentuk tumor misalnya leukemia (National Cancer Institute, 2009). II.5 Respon Imun Terhadap Kanker Respons imun terhadap sel tumor utamanya diperantarai oleh sel T sitotoksik (T CD8+) yang spesifik terhadap antigen tumor. Aktivasi sel T CD8+ ini tidak hanya membutuhkan perantara kompleks histokompatibilitas mayor (Major Histocompatibility Complex, MHC) kelas I saja namun juga membutuhkan kostimulasi dari MHC kelas II (sel T

11 CD4+). Adanya aktivasi kedua kelas MHC ini merupakan salah satu dasar tujuan keberhasilan vaksinasi terhadap penderita kanker leher rahim yang positif terinfeksi HPV tipe 16 (HPV16). Dalam penelitian ini, vaksin yang diberikan terbukti sangat imunogenik sehingga mampu meningkatkan proliferasi baik sel T CD8+ maupun sel T CD4+, sebagai sel-sel efektor antitumor leher rahim. Dengan meningkatkan proliferasi dan responsivitas sel T, maka diharapkan respon imun terhadap sel-sel tumor dapat ditingkatkan. Meskipun demikian, respon imun seringkali gagal mengenali sel-sel tumor sebagai sel yang harus dieradikasi. Hal ini disebabkan sel-sel tumor tersebut memiliki mekanisme untuk menurunkan efektivitas pertahanan selsel kekebalan tubuh. Terdapat 4 mekanisme campur tangan sel tumor dalam menurunkan efektivitas pertahanan tubuh ini. Pertama, sel-sel tumor ini bersifat imunogen yang lemah, sehingga tidak cukup memicu respons imun tubuh untuk menghancurkannya. Beberapa tumor dapat juga membuat variasi antigen untuk diekspresikan apabila terdapat suatu antigen tumor yang berhasil memicu respons imun. Hal ini disebut sebagai antigen loss variants. Pada mekanisme ketiga, sel-sel tumor tidak mengekspresikan molekul MHC kelas I sehingga tidak mampu mempresentasikan antigen sel tumor kepada sel T CD8+. Dengan demikian, maka sel T CD8+ tidak

12 mampu melakukan tugasnya untuk mengeradikasi sel-sel tumor. Selain itu, terdapat mekanisme inhibisi terhadap kerja sel T yang diperantarai oleh CTLA-4 dan PD-1 seperti yang terjadi pada mekanisme toleransi imun. Peran penting imunitas lainnya adalah untuk menemukan dan menghancurkan tumor. Sel tumor menunjukan antigen yang tidak ditemukan pada sel normal. Untuk sistem imun, antigen tersebut muncul sebagai antigen asing dan kehadiran mereka menyebabkan sel imun menyerang sel tumor. Antigen yang ditunjukan oleh tumor memiliki beberapa sumber; beberapa berasal dari virus onkogenik seperti papillomavirus, yang menyebabkan kanker leher rahim, sementara lainnya adalah protein organisme sendiri yang muncul pada tingkat rendah pada sel normal tetapi mencapai tingkat tinggi pada sel tumor. Salah satu contoh adalah enzim yang disebut tirosinase yang ketika ditunjukan pada tingkat tinggi, merubah beberapa sel kulit (seperti melanosit) menjadi tumor yang disebut melanoma. Kemungkinan sumber ketiga antigen tumor adalah protein yang secara normal penting untuk mengatur pertumbuhan dan proses bertahan hidup sel, yang umumnya bermutasi menjadi kanker membujuk molekul sehingga sel termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor.sel yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor disebut onkogen.

13 II.6 Antigen Kanker yang menginduksi respons imun Sebelumnya muncul asumsi bahwa sel tumor mengekspresikan antigen tumor, namun tidak dapat membangkitkan sistem imun karena tidak menginduksi inflamasi (asumsi karena tumor bukanlah suatu patogen). Namun, asumsi ini tidak tervalidasi karena fakta sekarang adalah produk onkogen yang menjadi aktif, pada perkembangannya dapat menginisiasi respon inflamasi yang kuat. Beberapa contoh adalah: 1. Studi in vivo pada model tikus tumor paru-paru, yang mengalami mutasi onkogen K-Ras, memproduksi kemokin yang membangkitkan sistem imun dan menyediakan lingkungan mikro yang cocok untuk tumorigenesis. 2. Protein RET-PTC, produk fusi onkogen yang mampu mengaktifkan faktor transkripsi NF-κB yang mengatur imunoregulator sitokin pada perkembangan kanker tiroid. Protein RET-PTC meningkatkan produksi granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), selanjutnya membuat lingkungan mikro pro-inflamasi. 3. Produk dari kematian sel seperti heat-shock protein dan monosodium urat adalah substansi inflamasi pada lingkungan mikro tumor yang bisa memberikan sinyal berbahaya pada sistem imun.

14 4. Antigen tumor MUC1, CEA dan NY-ESO juga telah diketahui mampu membangkitkan respon inflamasi dan memberikan sinyal berbahaya. Gambar 1. Tiga cara self-antigen bisa menjadi tumor antigen. Peptida dari protein self normal (kuning, biru, hijau) dipresentasikan pada permukaan sel normal sebagai peptida self (kuning, biru, hijau) pada molekul MHC. Pada suatu kasus mutasi (panel A), kegagalan sel tumor untuk repair DNA damage dapat menghasilkan mutasi (merah) pada protein normal, selanjutnya presentasi peptida mutant (merah) pada permukaan sel tumor. Karena mutasi atau faktor yang meregulasi ekspresinya, suatu protein normal (hijau) dapat mengalami over-ekspresi pada sel tumor dan peptidanya dipresentasikan pada permukaan sel pada level yang tinggi (panel B). Pada kasus modifikasi post-translasi (panel C), protein normal bisa menjadi abnormal ketika proses splicing, glikosilasi, fosforilasi atau

15 pemberian lipid (strip hijau), menghasilkan peptida abnormal pada permukann sel tumor. II.7 Mekanisme efektor untuk melawan tumor Respon utama sistem imun terhadap tumor adalah untuk menghancurkan sel abnormal menggunakan sel T pembunuh, terkadang dengan bantuan sel T pembantu. Antigen tumor ada pada molekul MHC kelas I pada cara yang mirip dengan antigen virus. Hal ini menyebabkan sel T pembunuh mengenali sel tumor sebagai sel abnormal. Sel NK juga membunuh sel tumor dengan cara yang mirip, terutama jika sel tumor memiliki molekul MHC kelas I lebih sedikit pada permukaan mereka daripada keadaan normal; hal ini merupakan fenomena umum dengan tumor.terkadang antibodi dihasilkan melawan sel tumor yang menyebabkan kehancuran mereka oleh sistem komplemen 1. Limfosit T Peptida dari produk gen yang termutasi atau terekspresi abnormal akan dihancurkan oleh proteasom menjadi potongan peptida, dan dengan molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I, potongan protein disajikan untuk sel limfosit T CD8+ (CTL) (Gambar. CTL merespon tumor dengan induksi cross-priming. Sel tumor atau antigen

16 tumor diolah dan dipresentasikan kepada sel T oleh profesional APC (misal sel dendritik) (Gambar). Gambar 2. Induksi respon sel T terhadap tumor. Sel limfosit T CD8+ (CTL) merespon tumor dengan induksi crosspriming. Sel tumor atau antigen tumor diolah dan dipresentasikan kepada sel T oleh profesional APC (misal sel dendritik). Pada beberapa kasus, kostimulator B7 diekspresikan oleh APC sehingga menyediakan sinyal kedua untuk diferensiasi sel T CD8+. APC juga menstimulasi sel T helper CD4+ yang memberikan sinyal kedua untuk perkembangan sel T. CTL yang telah berdiferensiasi akan membunuh sel tumor tidak memerlukan lagi kostimulator atau sel Th.

17 2. Sel dendritik Sel dendritik adalah sel dengan spesialisasi menangkap antigen tumor, memproses, dan mempresentasikannya kepada sel T untuk menghasilkan respons imun anti-tumor. Sel DC memegang pearanan penting pada immune surveilance karena bisa mengaktifkan respons antitumor. Namun, ternyata sel DC pada penderita kanker secara fungsional mengalami kerusakan. Gambar 3. Cara kerja dendritic cells (DC) dalam merespon antigen tumor. DC akan menyajikan peptida dengan MHC I dan II dan menginduksi aktivasi CTL dan Th. 3. Sel NK Sitotoksisitas alami yang diperankan oleh sel NK merupakan mekanisme efektor yang sangat penting dalam melawan tumor. Sel NK adalah sel efektor dengan sitotoksisitas spontan terhadap berbagai jenis sel

18 target. Sel-sel efektor ini tidak memiliki sifat-sifat klasik dari makrofag, granulosit maupun CTL, dan sifat sitotoksisitasnya tidak bergantung pada MHC. Sel NK dapat berperan baik dalam sistem imun nonspesifik maupun spesifik terhadap tumor, dapat diaktivasi langsung melalui pengenalan antigen tumor atau sebagai akibat aktivitas sitokin yang diproduksi oleh limfosit T spesifik tumor. Mekanisme lisis yang sama dengan mekanisme yang digunakan sel sel T CD8+ untuk membunuh sel, tetapi sel NK tidak mengekspresikan TCR dan mempunyai rentang spesifitas yang lebar. Sel NK dapat membunuh sel terinfeksi virus dan sel-sel tumor tertentu, khususnya tumor hemopoetik in vitro. Sel NK tidak dapat melisiskan sel yang mengekspresikan MHC, tetapi sebaliknya sel tumor yang tidak mengekspresikan MHC yang biasanya lolos dari CTL, menjadi sasaran empuk sel NK. Sel NK dapat diarahkan untuk melisiskan sel yang dilapisi imunoglobulin karena sel NK mempunyai reseptor Fc (FcgIII atau CD16) untuk molekul IgG. Di antara reseptor penting yang dimiliki oleh sel NK adalah reseptor NKG2D yang merupakan glikoprotein transmembran. Ligan NKG2D sering diekspresikan pada permukaan sel tumor yang menyebabkan sel tumor sensiitif untuk pembunuhan oleh sel NK. Hal ini membuktikan

19 bahwa pengenalan sel tumor oleh sel-sel imun tidak selalu harus melibatkan MHC. Gambar 4. Peranan NK dalam merespon antigen kanker Kemampuan membunuh sel tumor ditingkatkan oleh sitokin termasuk IFN, TNF, IL-2 dan IL-12. Karena itu peran NK dalam aktivitas anti-tumor juga bergantung pada rangsangan yang terjadi secara bersamaan pada sel T dan makrofag yang memproduksi sitokin tersebut. 4. Sel inkt Sel inkt adalah subset limfosit T yang menjembatani imunitas bawaan dan imunitas adaptif. Sel inkt dapat memproduksi berbagai sitokin Th1 dan Th2, dan sitokin ini dapat mengaktivasi sel efektor baik sistem imun bawaan maupun adaptif. Interaksi antara sel inkt dengan sel DC immature mengakibatkan sel DC mampu mempresentasikan antigen,

20 yang memfasilitasi respons sel CD4+, CD8+, dan sel B. Selain itu produksi sitokin oleh inkt dapat dirangsang tanpa bergantung pada pengikatan TCR. Karena sifat-sifat di atas, inkt dianggap merupakan sel poten dalam respons imun terhadap kanker dan immune surveilance. Suatu penelitian pada mencit membuktikan bahwa sel inkt dapat mengendalikan pertumbuhan tumor dengan cara membatasi atau menghambat fungsi tumor associated macrophage (TAM) yang berperan dalam menunjang neo-angiogenesis dan pertumbuhan tumor. 5. Makrofag Makrofag merupakan mediator seluler yang potensial dalam imunitas antitumor. Beberapa bukti yang mendukung hipotesis itu adalah: a) Makrofag dapat berakumulasi dalam jumlah besar dalam jaringan tumor b) Makrofag mempunyai kemampuan alami atau apabila diaktifkan untuk melisiskan sel target c) Penekanan fungsi makrofag dengan berbagai cara misalnya dengan memberikan silika, diasosikan dengan pengingkatan insiden tumor dan metastasis d) Transfer adoptif makrofag yang diaktifkan in vitro maupun in vivo menghambat penyebaran tumor e) Beberapa jenis karsinogen dapat menekan fungsi retikuloendotel

21 f) Stimulasi makrofag dengan berbagai imunomodulator diasosiasikan dengan berkurangnya pertumbuhan tumor atau insidensi tumor Mekanisme makrofag dalam membunuh tumor: a) Makrofag dapat melisiskan sel tumor, tidak pada sel normal (in vitro) b) Makrofag mengekspresikan reseptor Fc-gamma dan aktivitasnya dapat diarahkan kepada tumor yang dilapisi antibodi (ADCC, prosesnya mirip pada sel NK) c) Mekanisme pembunuhan bisa diasosikan pada pembunuhan mikroba yaitu melepas enzim lisosom, ROI, dan RNI. d) Makrofag teraktivasi, juga memproduksi TNF. TNF merusak sel tumor dengan efek toksik langsung atau secara tidak langsung dengan merusak pembuluh darah tumor (nekrosis). Sedangkan efek toksik langsung terjadi melalui pengikatan TNF pada reseptornya pada permukaan sel tumor dan menginduksi apoptosis. Namun demikian, akhir-akhir in terbukti bahwa dalam interaksinya dengan sel-sel tuor, makrofag bermuka dua. Makrofag dapat menunjukkan fenotip yang bersifat anti-tumor yang diperankan oleh fenotip M1. Makrofag tipe M1 mampu menghasilkan sitokin pro-inflamasi (TNF-a, IL- 1, IL-6, IL-12 atau IL-23 dalam jumlah banyak), mengekspresikan molekul MHC dalam kadar tinggi, memproduksi inos dan terlibat dalam pembunuhan sel tumor.

22 Tetapi fenotip lain yaitu M2, menekan respon inflamasi dengan memproduksi sitokin IL-4, IL-10, dan IL-13, menekan ekspresi MHC II, dan mempromosikan proliferasi sel tumor dengan memproduksi faktor pertumbuhan dan meningkatkan angiogenesis. Sebagain besar tumor asociated macrophage(tam) merupkan fenotip M2. 6. Antibodi Penderita kanker dapat memproduksi antibodi terhadap berbagai antigen tumor, misal antibodi terhadap EBV tumor yang disebabkan oleh EBV. Mekanisme kerja antibodi dalam eliminasi tumor melalui proses ADCC, di mana makrofag dan sel NK yang mengekspresikan reseptor Fcgamma memperantarai pembunuhan atau melalui aktivasi komplemen. Gambar 5. Perananan Antigen dalam merespon kanker

23 II.7 Sel Tumor Menghindar Dari Respon Imun Beberapa tumor menghindari sistem imun dan terus berkembang sampai menjadi kanker.sel tumor sering memiliki jumlah molekul MHC kelas I yang berkurang pada permukaan mereka, sehingga dapat menghindari deteksi oleh sel T pembunuh. Beberapa sel tumor juga mengeluarkan produk yang mencegah respon imun; contohnya dengan mengsekresikan sitokin TGF-β, yang menekan aktivitas makrofaga dan limfosit. Toleransi imunologikal dapat berkembang terhadap antigen tumor, sehingga sistem imun tidak lagi menyerang sel tumor. Makrofaga dapat meningkatkan perkembangan tumor ketika sel tumor mengirim sitokin yang menarik makrofaga yang menyebabkan dihasilkannya sitokin dan faktor pertumbuhan yang memelihara perkembangan tumor. Kombinasi hipoksia pada tumor dan sitokin diproduksi oleh makrofaga menyebabkan sel tumor mengurangi produksi protein yang menghalangi metastasis dan selanjutnya membantu penyebaran sel kanker. Ketika melampaui batas menyatukan dengan sel kanker, makrofaga (sel putih yang lebih kecil) akan menyuntikkan toksin yang akan membunuh sel tumor. Imunoterapi untuk perawatan kanker merupakan salah satu hal yang diteliti oleh penelitian medis. Walaupun diyakini bahwa sistem imun dapat memberikan respons terhadap pertumbuhan tumor ganas, pada kenyataannya banyak tumor

24 ganas tetap bisa tumbuh pada individu imunokompeten karena immune surveilance terhadap tumor ganas ini relatif tidak efektif. Penjelasan sederhana adalah mungkin kecepatan pertumbuhan dan penyebaran tumor ganas melebihi kemampuan sel efektor respons imun untuk mencegah pertumbuhan itu. Jadi kegagalan immune surveilance merupakan kegagalan mekanisme efektor sistem imun host. Respon imun sering gagal dalam mendeteksi adanya sel tumor. Kegagalan ini bisa karena sistem imun yang inaktif atau sel tumor berkembang untuk menghindari respon imun. Sel tumor menghindari diri dari respon imun dengan beberapa cara, di antaranya adalah: 1. Tumor dapat memiliki imunogenitas yang rendah, beberapa tumor tidak memiliki peptida atau protein lain yang dapat ditampilkan oleh molekul MHC. Oleh karena itu sistem imun tidak melihat ada sesuatu yang abnormal. 2. Sel tumor lain tidak memiliki molekul MHC dan kebanyakan tidak mengekspresikan protein ko-stimulator (molekul B7 atau CD80 dan CD86) yang dibutuhkan untuk dapat mengaktivasi sel T. 3. Sel tumor dan stroma sekitar dapat memproduksi sitokin imunosupresive yang kuat dan faktor pertumbuhan (growth factor). Di antara sitokin tersebut yang sudah dikarakterisasi dengan baik adalah transforming growth factor-β (TGF-β) yang dapat menghambat aktivasi sel T,

25 diferensiasi, dan proliferasi. TGF-β mendorong tumor untuk menghindar dari sistem imun, dan tingginya level plasma TGF-β menunjukkan prognosis yang buruk. 4. Tumor mengekspresikan FasL yang menginduksi apoptosis limfosit yang menginfiltrasi jaringan.

26 Gambar 6. Mekanisme yang membuat sel tumor menghindar dari pertahanan tubuh. Imunuitas antitumor berkembang ketika sel T mengenali antigen tumor dan mereka lalu diaktifkan. Sel tumor mampu menghindar dari respon imun dengan menghilangkan ekspresi atau molekul MHC atau dengan memproduksi sitokin imunosupresif. Tumor bisa menekan kekebalan baik secara sistemik dan dalam lingkungan mikro tumor. Selain memproduksi imunosupresif molekul seperti mengubah TGF-β dan ligan FasL, banyak tumor menghasilkan imunosupresif enzim indolamine-2,3-dioksigenase (IDO). Enzim ini dikenal karena perannya dalam toleransi maternal terhadap antigen dari fetus dan sebagai regulator dari autoimunitas yang memperantarai penghambatan aktivasi sel T. Stereoisomer dari 1-metil-triptofan menghambat IDO, dan jika diberikan pada tikus yang ditranspant tumor, mereka mengembalikan imunitas dan dengan demikian memungkinkan imunitas anti-tumor. Stereoisomer tersebut bisa memiliki peran dalam pengobatan kanker.

27 BAB III KESIMPULAN 1. Imunologi adalah ilmu yang mencakup kajian mengenai semua aspek sistem imun (kekebalan) pada semua organisme. Imunologi kanker adalah studi tentang interaksi antara sistem kekebalan tubuh dengan sel-sel kanker (juga disebut tumor atau keganasan). 2. Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali (Rosai J, 2004). 3. Immunosurveilan kanker adalah teori yang dirumuskan pada tahun 1957 oleh Burnet dan Thomas, yang menyatakan bahwa limfosit bertindak (secara terus menerus) sebagai penjaga yang bisa mengenali dan menghilangkan sel-sel yang berubah. 4. Immunoediting adalah suatu proses saat seseorang dilindungi dari pertumbuhan kanker dan pengembangan imunogenisitas tumor oleh sistem kekebalan tubuh mereka.

28 5. Respon utama sistem imun terhadap tumor adalah untuk menghancurkan sel abnormal menggunakan sel T pembunuh, terkadang dengan bantuan sel T pembantu. DAFTAR PUSTAKA Abbas, Lichtman Basic Immunology (2Ed, Elsevier, 2004) Finn OJ, Cancer Immunology, N Engl J Med 2008; 358: June 19, 2008, DOI: /NEJMra [nejmra072739] Weiner LM, Cancer Immunotherapy The Endgame Begins [nejmp Kresno SB, 2011, Ilmu Onkologi Dasar, BP FKUI, Jakarta Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer Jan;4(1): Annonim, 2010