Basic Science of Oncology Carsinogenesis

Transkripsi

1 Basic Science of Oncology Carsinogenesis DR. Dr. Wiratno, Sp.THT- KL (K)

2 Kanker Kanker merupakan penyakit karena terjadi gangguan pengendalian (mutasi): Mutasi Proto-onkogen yang mengatur proloferasi sel sehingga proliferasi tidak teratur Mutasi Gen Tumor Suppressor menyebabkan deregulasi pengendalian siklus sel. Mutasi gen-gen mengendalikan enzim yang berperan untuk perbaikan DNA menyebabkan instabilitas genetik

3 Tumor suppressor genes Dalam tubuh normal terdapat Genes Suppressor bekerja berlawanan dengan aktivitas onkogen Ada belasan suppressor genes, salah satu diantaranya ialah p53 tempatnya di kromosom 17p31 p53 menghasilkan protein (Signal Transduction Protein) kerjanya menghambat pertumbuhan sel Bila produk hilang atau tidak berfungsi bisa tumbuh tumor

4 Aktivitas gen supresor dalam mengendalikan pertumbuhan sel Sel mamalia menunjukan respons kompleks terhadap berbagai proses yang merusak Respons memungkinkan karena sel memiliki gengen yang fungsinya protektif ; DNA-damage inducible genes (DDI), DNA- repair. Gambar 1. Halaman 61. Interaksi gen Rb dengan faktor transkripsi E2F. (Basic science of oncology)

5 Proses metastasis Kaskade metastasis Intravasasi sel tumor Sel tumor bersirkulasi di aliran darah dan limfe Sel tumor terperangkap di organ Ekstravasasi Pertumbuhan focus metastase

6 Karsinogenesis secara umum Dibuktikan bahwa mutasi satu gen atau lebih menyebabkan penyimpangan pertumbuhan sel, berakibat transformasi sel kearah ganas. Mutasi merupakan proses kompleks (multistep/mutistage process). Beberapa jenis faktor eksogen tersebut, jenis virus onkogenik, misalnya virus hepatitis B, Epstein Barr, HTLV-1, berbagai bahan kimia dan radiasi eksogen khususnya radiasi pengion. Faktor yang menyebabkan kelainan gen sebagian besar berasal dari luar (eksogen).

7 Sasaran genetika karsinogenesis Sasaran utama lesi genetic adalah DNA yang mengandung berbagai gen Jenis gen onkogen dan tumor suppressor gene yang berperan sebagai regulator siklus sel atau pertumbuhan dan diferensiasi sel pada umumnya. Salah satu jenis gen yang sering mengalami lesi/mutasi adalah gen supresor tumor p53. Ada tiga jenis mutasi utama pada p53, yang ada korelasi dengan jenis kanker yang ditimbulkan.

8 Karsinogenesis oleh virus Beberapa jenis virus ada hubungannya dengan pertumbuhan kanker Infeksi virus menimbulkan 2 jenis kelainan, Sebagian besar hanya menimbulkan kelainan jinak, Kelainan ganas biasanya disebabkan kelainan kronik bertahun-tahun Disamping infeksi kronik virus ada fator lain yang juga berperan 2 kelompok virus yang dihubungkan dengan kanker virus yang mengandung DNA,contoh adalah SV40, adenovirus, HPV (human papilloma virus ), EBV (Epstein Barr virus ), HBV (hepatitis B virus).

9 Karsinogenesis oleh virus Gambar 2. Onkoprotein yang disandi oleh 3 jenis virus yang berbeda mengikat sasaran yang sama. Pengikatan onmkoprotein HPV-E6 pada p53 diperantarai oleh protein E6-AP. (Hal. 243)

10 Karsinogenesis oleh bahan kimia Bahan kimia bentuk aktif merupakan mutagen yang poten Berada dilingkungan sekitar kita, baik yang sintetik maupun yang alami Masuk kedalam tubuh dalam bentuk prokarsinogen/pro-mutagen dan menjadi reaktif setelah mengalami metabolisme dalam tubuh Beberapa contoh; hidrazin, trazin, khlorokarbon, dan berbagai jenis alkylating agents, Yang alami banyak yang berasal dari mikroba maupun tumbuhan yang mempunyai struktur kompleks.

11 Karsinogenesis oleh bahan kimia Beberapa jenis karsinogen anorganik, misalnya cobalt, beryllium, cadmium, chromium dan nikel. Sasaran utama karsinogen adalah DNA menimbulkan mutasi DNA. Asap rokok merupakan penyebab utama kanker paru. Asap rokok mengandung sekitar 400 jenis senyawa, sebagian di antaranya adalah nitrosamine, partikel polycyclic aromatic hydrocarbon Potensi karsinogenik bahan kimia dipengaruhi oleh berbagai faktor, misalnya spesies, organ, usia dan masih banyak lagi.

12 Karsinogenesis oleh bahan kimia Periode antara kontak dengan karsinogen dan timbulnya kanker dalam beberapa tahap, Fase inisiasi, fase ini ireversibel, biasanya berlangsung cepat dan karsinogen menghasilkan lesi DNA permanen. Namun beberapa bentuk lesi DNA dapat diperbaiki melalui berbagai jenis enzim seluler dengan bantuan DNA repair gene Pada fase 2, fase promosi terjadi berbebagai perubahan pada sel misalnya perubahan sintesis DNA dan RNA. Fase 3 ini umumnya reversible adalah fase progressive dimana terjadi evolusi sel pre-neoplastik

13 Karsinogenesis akibat radiasi Radiasi peng-ion dan radiasi UV sebenarnya merupakan komponen normal di lingkungan kita Radiasi UV gelombang panjang dari matahari

14 Kanker dan upaya pencegahan Di negara maju kanker penyebab utama kematian di usia tua Di negara berkembang merupakan penyebab ketiga pada orang dewasa Berbagai factor resiko kanker yang juga tinggi, antara lain penyakit infeksi jumlah perokok, obesitas, pola makan yang kurang sehat dan kurang aktivitas.

15 Cancer immunology DR. Dr. Wiratno, Sp.THT- KL (K)

16 Dugaan sel menjadi malignant karena keseimbangan mekanisme imunologik yang semakin menurun dengan bertambahnya umur. Didukung fakta : Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan Dari pemeriksaan otopsi ditemukan insidens keganasan tertentu 40 kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian di klinik Pada penderita dengan defesiensi imum atau mendapat pengobatan imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkiran

17 Antigen Transformasi maligna sel disertai: 1. perubahan fenotipik sel normal 2. hilangnya komponen antigen permukaan 3. timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal 4. perubahan lain pada membrane sel. Perubahan-perubahan tersebut menimbulkan antigen yang dapat menimulkan respons system imun.

18 Ada tumor yang tidak banyak menimbulkan perubahan pada antigen sel, sehingga penjamu tidak memberikan respons imun yang diharapkan. Disamping itu ada pula tumor yag tidak menimbulkan respons imun sama sekali, yang disebut immunological escaspe. Antigen spesifik tumor kadang-kadang sulit di temukan pada sel asalnya, tetapi dibentuk sel yang lain.

19 Respons imun terhadap tumor Mekanisme humoral Lisis oleh antibody dan komplemen Opsonisasi melalui antibody dan komplemen Hilangnya adhesi oleh antibody Mekanisme seluler Destruksi oleh sel Tc Antigen Dependent Cellular Citotoxicity (ADDC) Destruksi oleh makrofag yang diaktifkan Destruksi oleh sel NK

20 Respons imun terhadap tumor

21 Thymus Thymus merupakan master organ dari system imun mengalami atropi dengan bertambahnya umur. Thymus mencapai ukuran terbesar disekitar umur 15 tahun. besar Thymus mulai menurun sampai kira-kira umur 50 tahun, selanjutnya ukurannya stabil sampai meninggal

22 Spleen dan Lymph Nodes The lymph nodes dan Spleen beratnya menurun hanya sedikit setelah dewasa. Proses penurunan di germinal senter dan jaringan reticulumnya meningkat.

23 Lymphocytes Jumlah limfosit di sirkulasi darah menurun progressive selama dan setelah dewasa. Penurunan sampai 30%, karena jumlah sel T menurun absolute. Yang masih tetap jumlahnya adalah sel T supresor, bahkan tampak kesan prosentase supresor sel T meningkat dengan bertambahnya usia.

24 Immunoglobulin levels B lymphocytes dan immunoglobulin levels tidak menurun dengan bertambahnya usia. IgA dan IgG benar-benar meningkat dengan bertabahnya usia. Antibodies (IgA, IgG) ditujukan untuk melawan jaringan normal (autoantibodies), Meningkatnya levels autoantibodies dan immune complexes akibat dari kegagalan regulasi dari system imun humoral dan bertambah beratnya bermacammacam penyakit. Misalnya pada penderita biliary cirrhosis, cystic fibrosis,dan glomerulonephritis.

25 TERIMA KASIH